Gli scienziati del Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute, dell’Università di Hong Kong, Scripps Research, UC San Diego School of Medicine, Icahn School of Medicine a Mount Sinai e UCLA hanno identificato 30 farmaci esistenti che bloccano la replicazione di SARS-CoV-2 , il virus che causa COVID-19.
Quasi tutti i farmaci sono completamente diversi da quelli attualmente in fase di sperimentazione in studi clinici e in precedenza non erano noti per essere promettenti per il trattamento COVID-19.
I nuovi candidati espandono il numero di “tiri in porta” per un potenziale trattamento COVID-19 e potrebbero raggiungere i pazienti più velocemente dei farmaci creati da zero.
Lo studio è stato inserito su bioRxiv , un servizio di distribuzione ad accesso aperto per le prestampe della ricerca nelle scienze della vita.
“Riteniamo che questo sia uno dei primi schermi di farmaci completi che utilizzano il virus SARS-CoV-2 vivo, e la nostra speranza è che uno o più di questi farmaci salveranno vite mentre aspettiamo un vaccino per COVID-19 “, afferma Sumit Chanda, Ph.D., direttore del programma di immunità e patogenesi a Sanford Burnham Prebys e autore senior dello studio.
“Molti farmaci identificati in questo studio – la maggior parte dei quali sono nuovi per la comunità di ricerca COVID-19 – possono iniziare studi clinici immediatamente o in pochi mesi dopo ulteriori test.”
Proiezione di una biblioteca di droghe conosciute
I farmaci sono stati identificati sottoponendo a screening oltre 12.000 farmaci dalla raccolta di reimpiego dei farmaci ReFRAME, una libreria di farmaci esistenti approvati dalla FDA per altre malattie o che sono stati ampiamente testati per la sicurezza umana.
ReFRAME è stato creato da Scripps Research con il sostegno della Bill & Melinda Gates Foundation per accelerare gli sforzi per combattere le malattie mortali.
Ogni composto è stato testato contro il virus SARS-CoV-2 vivo , isolato da pazienti nello stato di Washington e in Cina, e gli ultimi 30 farmaci sono stati selezionati in base alla loro capacità di fermare la crescita del virus.
“Per noi, il punto di partenza per trovare qualsiasi nuovo farmaco antivirale è misurare la sua capacità di bloccare la replicazione virale in laboratorio”, afferma Chanda.
“Poiché i farmaci che abbiamo identificato in questo studio sono già stati testati sull’uomo e si sono dimostrati sicuri, possiamo scavalcare gli oltre mezzo decennio di studi normalmente richiesti per ottenere l’approvazione per l’uso umano.”
Accesso anticipato al virus SARS-CoV-2 vivo
Il team di Chanda ha collaborato con lo scienziato che ha scoperto il primo virus SARS, Kwok-Yung Yuen, MD, presidente di Malattie infettive presso l’Università di Hong Kong; e Shuofeng Yuan, Ph.D., assistente professore di ricerca presso il Dipartimento di Microbiologia dell’Università di Hong Kong, che ha avuto accesso al virus SARS-CoV-2 vivo nel febbraio 2020.
Insieme, i laboratori hanno ricreato lo schermo automatizzato dei farmaci ad alta produttività di Chanda nel laboratorio di Yuen, dove è stato utilizzato per identificare 300 farmaci della libreria ReFRAME che potrebbero mantenere in vita le cellule nonostante l’infezione da SARS-CoV-2.
Questi 300 farmaci sono passati a una seconda serie di test nel laboratorio di Chanda a La Jolla, in California, dove i ricercatori hanno utilizzato strumenti molecolari come la reazione a catena della polimerasi (PCR) e la microscopia a immunofluorescenza per individuare 30 composti che erano i più efficaci nell’arrestare la replicazione virale
Nuovi farmaci emergono come candidati promettenti per il trattamento COVID-19
Seguono i punti salienti delle scoperte degli scienziati.
Ogni farmaco o composto sperimentale richiede un’ulteriore valutazione negli studi clinici per dimostrare la sua efficacia nel trattamento delle persone con COVID-19 prima di poter essere utilizzato in senso lato.
- 27 farmaci che non sono attualmente in fase di valutazione per COVID-19 sono stati efficaci nell’arrestare la replicazione virale. 17 di questi farmaci hanno una vasta documentazione di sicurezza umana da studi clinici su malattie non COVID-19, tra cui quattro – clofazimina, acitretina, tretinoina e astemizolo – che erano stati precedentemente approvati dalla FDA per altre indicazioni.
- Finora, sei dei 17 hanno dimostrato di essere efficaci a concentrazioni o dosi, probabilmente efficaci e tollerabili nell’uomo. Quattro di questi sei farmaci – apilimod, MLN-3897, VBY-825 e ONO 5334 – sono stati testati clinicamente per malattie tra cui l’artrite reumatoide, il morbo di Crohn, l’osteoporosi e il cancro.
- Oltre ai 27 candidati al farmaco, tre farmaci attualmente in sperimentazione clinica per COVID-19, tra cui remdesivir e derivati della clorochina, hanno dimostrato di essere efficaci nel fermare la crescita di SARS-CoV-2. Questi risultati riaffermano la loro promessa come potenziali trattamenti COVID-19 e supportano il proseguimento degli studi clinici in corso per dimostrare la loro efficacia nei pazienti.
- A seconda della guida normativa, i candidati al farmaco appena identificati possono procedere direttamente agli studi clinici COVID-19 o sottoporsi a ulteriori test di efficacia in modelli animali.
“Sulla base dei numerosi dati di questo studio, riteniamo che i quattro farmaci sopra descritti – apilimod, MLN-3897, VBY-825 e ONO 5334 – rappresentino i migliori nuovi approcci per un trattamento COVID-19 a breve termine”, afferma Chanda.
“Tuttavia, riteniamo che tutti e 30 i candidati al farmaco debbano essere esplorati a fondo, poiché erano chiaramente attivi ed efficaci nell’arrestare la replicazione virale nei nostri test”
Il team di Chanda è stato in grado di lavorare con il virus vivo perché il suo laboratorio è certificato come livello di biosicurezza 3 o BSL-3, il che significa che è dotato di protezioni per proteggere il personale di laboratorio – nonché l’ambiente circostante e la comunità – dagli agenti patogeni che possono causare malattia grave o potenzialmente letale.
La struttura è stata fondata nel 2016 per supportare la ricerca di Chanda sugli antivirali ad ampio spettro – farmaci che agiscono contro molti virus – per HIV, influenza, febbre dengue e virus del Nilo occidentale.
Supporto per la ricerca
“Siamo stati in grado di generare questi rapidi risultati solo grazie a molti anni di supporto da parte del National Institutes of Health (NIH) e del Dipartimento della Difesa (DoD), entrambi finanziati dai contribuenti e della generosità dei filantropi”, afferma Chanda, ”
Questo supporto ci ha permesso di costruire l’infrastruttura e i team che erano completamente addestrati e pronti a partire quando era il momento di fare questo importante lavoro.
Abbiamo scelto di rilasciare questi risultati alla comunità scientifica e medica per aiutare a far fronte all’attuale emergenza sanitaria globale ”, continua Chanda.
“I dati di questa schermata della droga sono un tesoro; e continueremo a estrarre i dati da questa analisi, con l’obiettivo di trovare ulteriori terapie candidate – e combinazioni di farmaci – man mano che vengono identificati. “
Il team di Chanda è grato al laboratorio di Adolfo Garcia-Sastre, Ph.D., professore presso il Dipartimento di Microbiologia e condirettore del Global Health & Emerging Pathogens Institute presso la Icahn School of Medicine di Mount Sinai, che ha fornito aiuto e reagenti per i test virali nello studio.
I primi autori dello studio sono Laura Riva, Ph.D., ricercatrice post-dottorato nel laboratorio di Chanda presso il Sanford Burnham Prebys, e Shuofeng Yuan presso l’Università di Hong Kong, che hanno contribuito ugualmente allo studio. Ulteriori autori dello studio includono Xin Yin, Laura Martin-Sancho, Naoko Matsunaga, Lars Pache, Paul De Jesus, Kristina Herbert, Peter Teriete, Yuan Pu, Courtney Nguyen e Andrey Rubanov di Sanford Burnham Prebys; Jasper Fuk-Woo Chan, Jianli Cao, Vincent Poon e Kwok-Yung Yuen dell’Università di Hong Kong; Sebastian Burgstaller, Peter G. Schultz, Andrew Su, Mitchell V. Hull, Tu-Trinh Nguyen e Arnab K. Chatterjee di Scripps Research; Max Chang e Christopher Benner della UC San Diego School of Medicine; Luis Martinez-Sobrido, Thomas M. Moran, Wen-Chun Liu, Lisa Miorin, Kris M. White, Jeffrey R. Johnson, Randy Albrecht e Adolfo Garcia-Sastre della Icahn School of Medicine sul Monte Sinai; e Ren Sun dell’UCLA.
AI Therapeutics
Candidato: LAM-002 (apilimod)
Tipo : Inibitore selettivo della chinasi PIKfyve orale di prima classe in fase di sviluppo sviluppato nel linfoma non Hodgkin a cellule B e nella sclerosi laterale amiotrofica / demenza frontotemporale
Stato: il co-fondatore di AI Therapeutics Jonathan Rothberg, PhD, ha dichiarato a GEN che la società sta preparando IND per la presentazione alla FDA, con l’obiettivo di lanciare studi clinici su LAM-002 in COVID-19 nel secondo trimestre.
Citando nuovi dati che ha affermato dimostrano che il farmaco era efficace nei test cellulari nell’inibire l’ingresso di SARS-CoV-2 attraverso il suo meccanismo molecolare di prima classe. SAM-002 può anche essere combinato con altri farmaci antivirali, che tipicamente colpiscono altri meccanismi molecolari, come la replicazione virale.
AI sta cercando di combinare SAM-002 con Remdesivir di Gilead Sciences, ha affermato Rothberg, vincitrice della National Medal of Technology and Innovation in Engineering 2013 per invenzioni pionieristiche e commercializzazione di tecnologie di sequenziamento del DNA di prossima generazione.
L’intelligenza artificiale sta collaborando con la Yale University Medical School (studi clinici) e la Zhejiang University (non clinica).
AI Therapeutics e collaboratori hanno dimostrato che nelle colture cellulari, LAM-002 era efficace da solo e ha ridotto ulteriormente il livello del virus SARS-CoV-2 quando combinato con Remdesivir di Gilead Sciences. “Abbiamo 50.000 pillole pronte per l’uso, abbiamo un farmaco che ha dimostrato di essere sicuro in 800 pazienti e abbiamo appena preso un impegno per 110.000 pillole e materiale in più per altri 5 milioni”, ha aggiunto Rothberg.
Informazioni scientifiche:
Apilimod (STA 5326) mesilato è un potente inibitore IL-12 / IL-23, la produzione di IL-12 in colture di PBMC umane stimolate da IFN-r / LPS è fortemente inibita da STA-5326 con un IC50 di 10 nM. Valore IC50: 10 nM (PBMC umani stimolati da IFN / LPS) [1] Target: IL-12 / IL-23 in vitro: STA-5326 non solo ha inibito IL-12, ma ha anche inibito l’IL-23 e il totale p40 prodotti in varie forme come monomeri, omodimeri ed eterodimerina PBMC umani stimolati con IFN / SAC [1].
STA-5326 ha inibito la produzione di IFN-r indotta da IFN- / SAC o SAC nei PBMC umani, con un IC50 di circa 20 nM, mentre il composto non ha avuto effetti significativi sulla produzione quando le cellule T sono state stimolate usando anti-CD3 e anti -CD28 anticorpi, suggerendo che la produzione di IFN dipendente dal recettore delle cellule T che si verifica indipendentemente dalla soppressione delle cellule Th1 attraverso l’inibizione dell’IL-12 non è direttamente inibita dal composto [1]. in vivo: i pazienti con CD hanno risposto entro 14 giorni dal trattamento con apilimod e, dopo 28 giorni, il farmaco ha ridotto significativamente l’indice di attività della malattia di Crohn (CDAI).
Apilimod è attualmente in fase di sperimentazione clinica di fase II per l’artrite reumatoide, l’immunodeficienza variabile comune e la CD. Dai dati disponibili fino ad oggi, l’apilimod sembra essere un trattamento promettente per la CD, e la formulazione orale di questo composto offre un vantaggio all’apilimod rispetto alle terapie iniettabili [2].
La somministrazione orale di 5 mg / kg o 20 mg / kg di STA-5326 ha ridotto la gravità della EAU nei giorni 14 e 18. Inoltre, i topi trattati con 20 mg / kg di STA-5326 hanno mostrato una riduzione significativa della gravità della EAU mediante analisi istopatologiche [ 3].
La raccolta ReFRAME di 12.000 composti è una libreria di riproposizione di farmaci di prima classe contenente quasi tutte le piccole molecole che hanno raggiunto lo sviluppo clinico o sono state sottoposte a profilatura preclinica significativa.
Lo scopo di una tale raccolta di screening è consentire test rapidi di composti con profili di sicurezza dimostrati in nuove indicazioni, come malattie trascurate o rare, dove c’è meno motivazione commerciale per costose ricerche e sviluppo.
Ad oggi, 12.000 composti (l’80% dei composti identificati dal data mining) sono stati acquistati o sintetizzati e successivamente placcati per lo screening. Inoltre, è stato sviluppato un portale dati ad accesso aperto ( https://reframedb.org ) per condividere le schermate di ReFRAME per incoraggiare un ulteriore follow-up e massimizzare l’impatto della raccolta di schermate ReFRAME.
Il sito Web può essere cercato per struttura o stringa di testo.
Ad esempio, la ricerca di Malaria evidenzia una serie di agenti terapeutici noti.
https://reframedb.org/#/search?query=malaria&type=string
