L’eritropoietina (Epo) è in realtà un farmaco per l’anemia.
Secondo i ricercatori del Max Planck Institute of Experimental Medicine di Gottinga, l’agente dopante Epo potrebbe anche essere efficace contro COVID-19.
Il fattore di crescita potrebbe mitigare la progressione della malattia grave e proteggere i pazienti da effetti neurologici a lungo termine quando il virus SARS-CoV-2 attacca il cervello .
I casi di studio iniziali indicano un effetto positivo di Epo. I ricercatori stanno ora pianificando uno studio clinico randomizzato per studiare sistematicamente gli effetti del trattamento con Epo nei pazienti con COVID-19.
Alla fine di marzo, un paziente con gravi sintomi COVID-19 è stato ricoverato in un ospedale iraniano. Poiché il paziente presentava anche bassi valori ematici, i medici hanno prescritto il fattore di crescita ematopoietico Epo. Sette giorni dopo l’inizio del trattamento, il paziente è stato in grado di lasciare l’ospedale.
Un’altra indicazione del ruolo protettivo di Epo nel caso di COVID-19 viene dal Sud America, dove le malattie gravi sono più rare nelle regioni più alte rispetto alle pianure. Ciò può essere dovuto al fatto che le persone che vivono ad altitudini più elevate formano più Epo e si adattano meglio alla carenza di ossigeno perché hanno più globuli rossi.
Epo potrebbe aver contribuito alla rapida guarigione del paziente iraniano e potrebbe anche spiegare la diversa frequenza della malattia in Sud America?
Progressione della malattia più lieve grazie a Epo?
Hannelore Ehrenreich pensa che ciò sia possibile. È scienziata presso il Max Planck Institute of Experimental Medicine e ha studiato l’effetto del fattore di crescita endogena per oltre 30 anni e sospetta una connessione tra la somministrazione di Epo e la progressione della malattia lieve.
“Ad esempio, abbiamo osservato che i pazienti in dialisi resistono notevolmente alla COVID-19 – ed è proprio questi pazienti che ricevono regolarmente eritropoietina”, afferma Ehrenreich.
L’EPO viene rilasciato come reazione naturale alla carenza di ossigeno. La molecola stimola la formazione dei globuli rossi e migliora quindi l’apporto di ossigeno al cervello e ai muscoli.
Questo effetto è anche sfruttato dagli atleti che assumono Epo sintetico come agente dopante. Epo stimola non solo le cellule del sangue ma anche molti altri tessuti.
Epo migliora la respirazione in caso di carenza di ossigeno
Ehrenreich e i suoi colleghi hanno ora riassunto i vari studi sugli effetti di Epo. Esperimenti su animali suggeriscono che Epo agisce su aree del tronco encefalico e del midollo spinale che controllano la respirazione.
Di conseguenza, la respirazione migliora in caso di carenza di ossigeno. Epo ha anche un effetto antinfiammatorio sulle cellule immunitarie e potrebbe quindi attenuare la risposta immunitaria frequentemente esagerata nei pazienti COVID-19.
Potrebbe anche proteggere dai sintomi neurologici e dagli effetti a lungo termine della malattia come mal di testa, vertigini, perdita dell’olfatto e del gusto e convulsioni.
Gli effetti protettivi di Epo sono stati evidenziati negli animali e in numerosi studi sull’uomo con vari disturbi cerebrali. Sfortunatamente, le aziende farmaceutiche hanno solo un interesse limitato a finanziare ulteriori studi su ingredienti attivi approvati come l’eritropoietina per la quale è scaduta la protezione brevettuale.
“ Poiché COVID-19 può avere conseguenze così gravi sulla salute, dobbiamo investigare qualsiasi prova di un effetto protettivo di Epo. Dopo tutto, attualmente non esiste né un vaccino né un farmaco per la malattia.
Stiamo quindi preparando uno “studio di prova del concetto” per studiare l’effetto di Epo su COVID-19 nell’uomo “, afferma Ehrenreich.
In questo studio clinico, anche i pazienti con COVID-19 gravemente malati riceveranno Epo. I ricercatori esamineranno quindi se il fattore di crescita può alleviare la progressione della malattia grave.
Gli ambienti ad alta quota di 2500 m sul livello del mare (m slm) sono caratterizzati da ipossia barometrica. L’esposizione cronica all’ipossia ipobarica in ambienti così estremi e avversi evoca adattamenti fisiologici a breve e lungo termine per mantenere i livelli di ossigeno nei tessuti ad alta quota negli animali e nell’uomo.
Recenti lavori suggeriscono che i deumidificatori di alta quota, in particolare nei paesi americani e in Tibet (Arias-Reyes et al., 2020; Ortiz-Prado et al., 2020), possono presentare tassi di infezione più bassi e / o sintomi meno gravi di COVID- 19 rispetto alle pianure (Arias-Reyes et al., 2020; Lei et al., 2020; Ortiz-Prado et al., 2020).
Questa scoperta epidemiologica solleva la questione se i meccanismi fisiologici alla base dell’acclimatazione ad alta quota o, a sua volta, lo sviluppo del mal di montagna acuto (AMS- che nei casi gravi possono progredire nell’edema polmonare e cerebrale ad alta quota), possano fornire potenziali strade per la comprensione la gravità dei sintomi e il trattamento dell’infezione da SARS-CoV-2.
Qui, forniamo un sondaggio di somiglianze di mal di montagna acuto con COVID-19 e suggeriamo che la risposta fisiologica ad alta quota, caratterizzata da un aumento dell’eritropoietina (EPO), possa fornire un quadro per sviluppare una terapia adiuvante in COVID-19. In effetti, un caso di studio recentemente pubblicato dall’Iran sostiene l’EPO come un trattamento efficace della grave fisiopatologia COVID-19 (Hadadi et al., 2020).
Somiglianze generali di mal di montagna acuto e COVID-19
Le prime valutazioni cliniche della pandemia di COVID-19 forniscono una forte evidenza del fatto che molte persone infette da SARS-CoV-2 non mostrano sintomi o mostrano sintomi “classici” simil-influenzali tra cui febbre di basso livello, secchezza tosse, dolore muscolare e / o lieve affaticamento.
Questi casi lievi di infezione da SARS-CoV-2 guariscono senza mai sviluppare un’angoscia respiratoria acuta (Chen et al., 2020; Yang et al., 2020; Zhang et al., 2020a, b). Tuttavia, un sottogruppo di casi sviluppa sintomi gravi e ipossiemia (basso livello di ossigeno nel sangue).
La dicotomia della gravità della malattia a seguito di infezione da SARS-CoV-2 è parzialmente spiegata da comorbidità come ipertensione, diabete, asma o disfunzione renale ed è debolmente legata al genere (i maschi sono più inclini a sviluppare difficoltà respiratorie (Gasmi et al., 2020 )). Pertanto, i meccanismi alla base della dicotomia della gravità della malattia rimangono poco chiari.
Il mal di montagna acuto (AMS) ha una dicotomia simile nella gravità della malattia nei sottogruppi di pianura poco dopo la salita ad alta quota> 2500 mslm. Questi ambienti ad alta quota hanno basse pressioni barometriche e conseguentemente basse pressioni parziali di ossigeno nell’aria inspirata (Chawla e Saxena, 2014; Frisancho, 1975) sufficienti a causare ipossiemia, che può portare a AMS.
L’AMS di solito presenta mal di testa, nausea, dispnea, aumento delle frequenze cardiache e respiratorie e vomito. In alcuni casi, l’AMS evolve in edema polmonare ad alta quota (HAPE) o edema cerebrale ad alta quota (HACE).
È interessante notare che la gravità dell’AMS dipende dall’altitudine raggiunta, ma sembra indipendente dalla forma fisica o dallo stato di salute generale (Bircher et al., 1994; Smedley and Grocott, 2013). Pertanto, come l’infezione SARS-CoV-2, il motivo per cui alcuni riescono a far fronte all’ambiente ipossico mentre altri non riescono ad acclimatarsi non è facilmente spiegabile (Basnyat e Murdoch, 2003).
Inoltre, lo stesso dimorfismo sessuale (con maggiore impatto nei maschi (Joseph et al., 2000; Leon-Velarde et al., 1997; Mortola e Saiki, 1996), e alcune basi genetiche per la dicotomia nello sviluppo di AMS grave è anche identificato (Rupert e Koehle, 2006).
Sebbene AMS e COVID-19 abbiano diversi meccanismi patogeni (ipossia barometrica vs. infezione virale), la progressione della malattia e i sintomi specifici mostrano una notevole sovrapposizione.
Sia AMS che COVID-19 scatenano una tempesta perfetta nel sistema respiratorio, colpendo gli strati integrativi del sistema respiratorio, ferendo i polmoni, compromettendo il trasporto di ossigeno, compromettendo lo scambio di gas e influenzando i circuiti neurali che controllano la respirazione (vedi Tabella 1).
Tabella 1
Sintesi della fisiopatologia sovrapposta di Malattia di Montagna Acuta (AMS) e COVID-19.
| AMS | COVID-19 | |
|---|---|---|
| CARATTERISTICHE GENERALI – VIE AEREE SUPERIORI | ||
| Tosse | si (in HAPE) | sì |
| Gola infiammata | — | sì |
| rinite | — | sì |
| POLMONE – AGGIORNAMENTO OSSIGENO | ||
| vasocostrizione | sì | sì |
| Mancanza di respiro o difficoltà respiratorie | sì | sì |
| Pulmonary edema | sì | sì |
| SANGUE – TRASPORTO DI OSSIGENO | ||
| Diminuzione del trasporto 02 di emoglobina | sì | sì |
| La linfopenia | sì | sì |
| emolisi | sì | sì |
| Numeri di leucociti più elevati | no | sì |
| CERVELLO | ||
| Perdita di gusto e olfatto | no | sì |
| Insufficienza respiratoria ipossica | sì | sì |
| Rete respiratoria centrale compromessa | sì | non chiaro |
| Brain edema | sì | sì |
| Condizioni cerebrovascolari (infiammazione) | no | non chiaro |
| Altri disturbi neurologici (mal di testa, vertigini, ecc.) | sì | sì |
| DIMORFISMO SESSUALE | ||
| Gli uomini più colpiti | sì | sì |
| ALTRO | ||
| Infiammazione endoteliale (polmoni, cuore, rene) | blando | acuto |
| Lo stress ossidativo | blando | sì |
| Febbre | no | sì |
| Diarrea | no | sì |
Comprensione attuale della patogenesi della COVID-19
Gravi casi di infezione da SARS-CoV-2 possono causare lesioni polmonari acute associate a polmonite e disfunzione multiorgano dove si osservano anche disfunzioni cardiache, epatiche e renali (Chen et al., 2020 ; Yang et al., 2020).
Infatti, le immagini di tomografia computerizzata (CT) dai polmoni dopo l’infezione da SARS-CoV-2 mostrano opacità del vetro smerigliato localizzate negli alveoli che indicano la presenza di una lesione polmonare acuta (Bhatraju et al., 2020).
L’attuale ipotesi di lavoro per la patogenesi della COVID-19 suggerisce che l’enzima 2 ad alta espressione di conversione dell’angiotensina (ACE2) nell’epitelio delle vie aeree e in particolare gli alveoli (Hamming et al., 2004) agiscono come gateway primario per la penetrazione cellulare di SARS-CoV-2 che causa infiammazione e morte cellulare locale (Lei et al., 2020; Tansey, 2008; Zhu et al., 2020).
Un precedente studio sugli animali supporta questa ipotesi di lavoro dimostrando che i topi knockout ACE2 sviluppano un danno polmonare significativamente meno acuto dopo l’infezione da SARS-CoV (Kuba et al., 2006).
Le caratteristiche della malattia che sono più comuni nei casi gravi, ma anche abbondanti nei casi lievi, possono riflettere i processi fisiologici coinvolti nella progressione della malattia COVID-19. Attualmente, un consenso comune in entrambi i casi lievi e gravi di COVID-19 è un aumento alla base dei livelli di citochine proinfiammatorie, ma anche una perdita acuta di linfociti (Chen et al., 2020; Zhang et al., 2020a, b) e anche una perdita di globuli rossi (Chen et al., 2020).
Queste caratteristiche suggeriscono una risposta immunitaria forte e generalizzata (tempesta di citochine) che coinvolge molti mediatori di citochine in casi gravi di COVID-19. Si ritiene che il danno d’organo, in particolare il danno polmonare acuto, sia una conseguenza comune della tempesta di citochine che ferisce i tessuti e innesca un meccanismo di guarigione fibrotica compensativa che può provocare una disfunzione d’organo persistente (Tisoncik et al., 2012).
Numerose segnalazioni di danni vascolari in pazienti con gravi sintomi respiratori supportano l’ipotesi che le cellule endoteliali siano ad alto rischio di danni da una tempesta di citochine (Qin et al., 2020; Xu et al., 2005; Yao et al., 2020; Zhang et al., 2020b; Zhu et al., 2020). Pertanto, il danno al cuore, ai polmoni, ai reni e al cervello può essere mediato da un’infiammazione eccessiva a seguito dell’infezione da SARS-CoV-2.
Allo stesso modo, l’angoscia respiratoria evocata dall’infezione SARS-CoV-2 potrebbe anche essere esacerbata dal danno vascolare nei polmoni. In effetti, le autopsie riportano vasi sanguigni polmonari edematosi, congestionati e allargati e emorragie focali nel tessuto polmonare (Yao et al., 2020; Zhang et al., 2020b).
Sebbene una tempesta di citochine sembra essere un meccanismo patologico centrale a seguito dell’infezione da SARS-CoV-2, le terapie antinfiammatorie sono state segnalate inefficaci o non raccomandate a causa del loro potenziale per aumentare la progressione della malattia ritardando lo sviluppo dell’immunità adattativa (Zhang et al ., 2020a).
Recenti rapporti clinici mostrano che l’angoscia respiratoria in COVID-19, può avere una patogenesi più complessa (Gattinoni et al., 2020). Questi autori riportano che mentre l’iperventilazione indicava grave ipossiemia, paradossalmente la compliance polmonare (elasticità) sembra essere ancora normale (ipossiemia silente).
In altre parole, l’iperventilazione e quindi un aumento della ventilazione minuto non riesce a compensare l’ipossiemia, mentre la funzione polmonare primaria sembra essere moderatamente compromessa dall’edema polmonare. L’ipossiemia silenziosa osservata in COVID-19 potrebbe mettere in relazione segnalazioni di riduzione della conta eritrocitaria (Chen et al., 2020; Liu e Li, 2020; Yang et al., 2020) e basso ematocrito (Du et al., 2020; Liu et al. , 2020).
Queste osservazioni suggeriscono inoltre che SARS-CoV-2 può colpire diversi componenti del sistema respiratorio tra cui l’assunzione di ossigeno compromessa, il trasporto di ossigeno e potenzialmente anche effetti sulla regolazione centrale della respirazione (ulteriori dettagli vedi sotto).
Complessivamente, l’attuale comprensione è che la patogenesi di COVID-19 sembra essere eterogenea e potrebbe richiedere approcci individuali per il trattamento dell’angoscia respiratoria causata da patofisiologie attraverso diverse parti funzionali del sistema respiratorio e di altri organi.
Acclimatazione fisiologica alla vita in alta quota – indizi per il trattamento di COVID-19
Gli ambienti ad alta quota sopra i 2500 msl hanno una bassa pressione parziale di ossigeno (Chawla e Saxena, 2014; Frisancho, 1975). Nonostante vivano in un ambiente così difficile, le persone si acclimatano e si adattano alla vita in alta quota (Hochachka e Monge, 2000).
L’acclimatazione all’ipossia ipobarica dipende da aggiustamenti fisiologici immediati e graduali del sistema respiratorio (Chawla e Saxena, 2014). L’iperventilazione è la risposta acuta immediata che compensa l’ipossia emergente (Hochachka e Monge, 2000; Martin e Windsor, 2008) attraverso un aumento mediato da sensori della ventilazione minuto.
L’iperventilazione è mediata dall’input sinaptico aumentato dai corpi carotidi, i sensori periferici di ossigeno arterioso, che evocano un aumento mediato centralmente della frequenza respiratoria e del volume corrente (Kumar e Phil, 2007; Lopez-Barneo et al., 1988; Wyatt et al., 1995).
L’iperventilazione compensativa in alta quota emerge immediatamente e aumenta la ventilazione alveolare del 25-30% a seconda dell’altitudine raggiunta. Di conseguenza, l’aumento della pressione parziale di ossigeno nello spazio alveolare aiuta a ripristinare i gradienti di diffusione dell’ossigeno fisiologico tra gli alveoli e il sangue.
Oltre all’iperventilazione compensativa mediata dal corpo carotideo, si osservano progressivamente un numero crescente di eritrociti circolanti dopo l’esposizione all’ipossia ipobarica (Martin e Windsor, 2008; Storz e Moriyama, 2008; Zubieta-Calleja et al., 2007).
L’eritropoietina (EPO), un ormone essenziale per la stimolazione della produzione di globuli rossi aumenta durante un’ipossiemia prolungata (Martin e Windsor, 2008; Storz e Moriyama, 2008).
Ad alta quota, l’aumento della secrezione di EPO dai reni e dal fegato innesca un graduale aumento dei globuli rossi per un periodo di due settimane (o più, a seconda dell’altitudine raggiunta) ed è il principale effettore dell’acclimatazione ad alta quota ambiente (Tansey, 2008).
Anche altri meccanismi ormonali e molecolari svolgono importanti funzioni regolatorie durante la graduale acclimatazione all’ipossia di alta quota. Come tale, l’ipossia (stessa) è il principale stimolo che causa la diuresi e la natriuresi ipossiche mediante l’inibizione del riassorbimento tubulare renale di sodio (Honig, 1989; Karim e al-Obaidi, 1993; Schmidt et al., 1985).
Questo processo porta alla perdita di acqua corporea (ipovolemia) e alla riduzione del volume del plasma che genera emoconcentrazione, un fenomeno che aumenta efficacemente la capacità di trasportare ossigeno nel sangue (Chawla e Saxena, 2014).
Tuttavia, poiché la risposta diuretica ipossica prolungata e pronunciata può portare a disidratazione, la diuresi è regolata dall’azione del sistema renina-angiotensina (RAS). Pertanto, l’attivazione del sistema RAS durante le prime ore di esposizione all’ipossia regola la diuresi, ma in parallelo aiuta a controbilanciare la vasocostrizione polmonare portando un aumento transitorio dei recettori ACE2 nei polmoni durante le prime fasi dell’ipossia (Veit e Weissmann, 2013; Zhang et al., 2009).
Tuttavia, in seguito, l’espressione di ACE2 nel polmone (e in altri tessuti) diminuisce finalmente dopo l’accumulo del fattore 1 inducibile dall’ipossia (HIF-1) (Dang et al., 2020; Zhang et al., 2009).
Questi meccanismi fisiologici di acclimatazione all’ipossia ad alta quota potrebbero essere un collegamento importante per la riduzione riportata della gravità della COVID-19 negli abitanti ad alta quota poiché la penetrazione cellulare di SARS-CoV-2 via ACE2 potrebbe essere ridotta dopo l’acclimatazione ad alta quota (Arias -Reyes et al., 2020; Ortiz-Prado et al., 2020).
Patogenesi neurologica di COVID-19 e mal di montagna acuto
Sia COVID-19 che AMS sono associati a sintomi neurologici. L’alta quota induce ipossiemia, che quando non compensata (o solo parzialmente compensata) può portare a vertigini, nausea, mal di testa e respiro corto.
Ulteriore sviluppo di AMS associato all’insorgenza di edema cerebrale ad alta quota (HACE) e quindi, i sintomi neurologici progrediscono verso la perdita di coscienza che può portare all’atassia fatale (incluso il fallimento del controllo motorio della respirazione) (Dehnert e Bartsch, 2017; Kedzierewicz e Cabane, 2013; Mazzuero et al., 2008).
Allo stesso modo, l’infezione da SARS-CoV-2 nel sistema nervoso centrale può innescare sintomi neurologici diffusi come mal di testa, nausea e vertigini e sono stati osservati in un numero sostanziale di gravi casi di COVID-19 (Li et al., 2020).
Questi sintomi neurologici sono in gran parte attribuiti all’infiammazione nel sistema vascolare cerebrale ma anche nel sistema nervoso centrale (SNC) che causa edemi cerebrali. Un primo rapporto COVID-19 indicava che la SARS-CoV-2 poteva essere trovata nel liquido cerebrospinale ed era associata all’encefalite causata da un’eccessiva risposta infiammatoria sull’endotelio del sangue cerebrale (Moriguchi et al., 2020).
Tuttavia, SARS-CoV-2 può influenzare direttamente il cervello, poiché SARS-CoV infetta il tessuto neurale centrale nell’uomo (Gu et al., 2005; Xu et al., 2005). Allo stesso modo, gli studi sugli animali dimostrano anche che l’inoculazione intranasale con ceppi umani del virus MERS-CoV e SARS-CoV infettano il sistema nervoso centrale (Li et al., 2016; McCray et al., 2007; Netland et al., 2008).
Le aree infette nel cervello includevano in particolare aree di controllo cardiorespiratorio nel tronco cerebrale (Netland et al., 2008). La via di infezione del tronco encefalico potrebbe essere collegata a una barriera emato-encefalica che perde dopo l’infezione virale (Spindler e Hsu, 2012) o potrebbe anche essere assorbita dai nervi sensoriali, in particolare da quelli che innervano le vie respiratorie (ad es. Trigemino nasale e polmonare nervi vagali).
Inoltre, l’ACE2 è espresso nel tronco encefalico (Doobay et al., 2007) suggerendo che i circuiti cardio-respiratori del tronco encefalico possono essere più suscettibili all’infezione virale. Insieme, queste osservazioni sollevano l’ipotesi che attività neuronali compromesse all’interno della rete cardio-respiratoria del tronco cerebrale possano contribuire alle manifestazioni patofisiologiche dell’infezione da SARS-CoV-2.
La crescente evidenza di ipossiemia silente in COVID-19 (bassi livelli di ossigeno nel sangue associati senza difficoltà respiratoria; (Gattinoni et al., 2020; Xie et al., 2020) implica una risposta inadeguata della ventilazione minuto aumentata mediata centralmente che non riesce a compensare per lo sviluppo di ipossiemia.
Una tale risposta fisiologica inadeguata all’ipossia è discussa per AMS (Gamboa et al., 2003; Richalet et al., 2012). Pertanto, ipotizziamo che i sensori di ossigeno arterioso del corpo carotideo (CB) che mediano l’iperventilazione per compensare i bassi livelli di ossigeno arterioso (Lopez-Barneo et al., 2016; Powell et al., 1998; Prabhakar e Semenza, 2016) sono compromesso in alcuni casi gravi di COVID-19.
Coerentemente con questa ipotesi, l’ACE2 è espresso nell’OdC (Li e Schultz, 2006). Pertanto, è possibile che SARS-CoV-2 infetti e danneggi specificamente le cellule glomus sensibili all’ossigeno del CB (Fig. 1).
Tuttavia, i pazienti COVID-19 con ipossiemia silente fanno iperventilazione e sembrano aumentare la loro ventilazione minuto (Gattinoni et al., 2020; Marini e Gattinoni, 2020). Pertanto, a prima vista l’iperventilazione COVID-19 contraddice l’ipotesi di una funzione compromessa della CB.
Tuttavia, non siamo in grado di trovare informazioni dettagliate sui volumi di marea di pazienti COVID-19 ipossiemici. Pertanto, al momento non è chiaro se l’iperventilazione sia causata dalla risposta fisiologica mediata dall’OdC che include sia l’aumento della frequenza respiratoria che il volume corrente (Brunner et al., 1982), o se l’iperventilazione osservata rifletta piuttosto lo schema della respirazione superficiale rapida che può essere collegato ad una varietà di altri sintomi COVID-19 (febbre, infiammazione, ecc.).
infezioni da SARS-CoV-2 sono associate a ipossiemia silenziosa. La figura illustra l’ipotesi di lavoro secondo cui l’ipossiemia silenziosa è collegata sia all’infezione SARS-CoV-2 delle cellule glomiche sensibili all’ossigeno del corpo carotideo attraverso la porta ACE2 sia all’infezione SARS-CoV-2 o all’infiammazione sistemica può ridurre la capacità di trasportare ossigeno di eritrociti. Postuliamo che questi meccanismi convergenti potrebbero causare ipossiemia mentre compromettono la funzione del corpo carotideo. Pertanto, l’incapacità di innescare l’aumento mediato centralmente della frequenza respiratoria e del volume corrente che normalmente compenserebbe il basso livello di ossigeno nel sangue può causare ipossiemia silenziosa osservata nei pazienti COVID-19.
Poiché l’ipossiemia silenziosa non è stata (ancora) attribuita a funzionalità polmonare significativamente compromessa (Gattinoni et al., 2020; Marini e Gattinoni, 2020) in questi sottogruppi di pazienti (Gattinoni et al., 2020; Marini e Gattinoni, 2020), ridotti Anche l’assunzione di ossigeno polmonare non può essere la causa principale dell’ipossiemia.
Invece, la perdita di globuli rossi (Chen et al., 2020; Liu e Li, 2020; Yang et al., 2020) e basso ematocrito (Du et al., 2020; Liu et al., 2020) possono essere collegati alla bassa concentrazione di ossigeno nel sangue (Fig. 1). Pertanto, suggeriamo che l’ipossiemia silenziosa altrimenti non comune in COVID-19 potrebbe essere causata da una combinazione di meccanismi di rilevamento dell’ossigeno alterati nel CB e da una ridotta capacità di trasporto dell’ossigeno nel sangue (Fig. 1; per maggiori dettagli vedere 5.1. ).
L’EPO è un candidato valido per il trattamento dei sintomi respiratori e non respiratori di COVID-19
A causa del potenziale ruolo protettivo dell’acclimatazione ad alta quota delineato sopra, suggeriamo che l’EPO potrebbe essere una terapia adiuvante per trattare o mitigare l’ipossiemia e la letalità in COVID-19.
È importante sottolineare che i cittadini permanenti delle principali città in alta quota, in particolare in Sud America, hanno un aumento di 2-4 volte dei livelli sierici di EPO rispetto alle pianure (Beall et al., 1998).
Pertanto, mentre l’effetto protettivo proposto di vivere in alta quota sulla gravità COVID-19 (Arias-Reyes et al., 2020; Ortiz-Prado et al., 2020) richiede certamente un’ulteriore convalida, di seguito, proponiamo un meccanismo sul perché L’EPO potrebbe essere un potenziale trattamento adiuvante che allevia vari sintomi di COVID-19 (Fig. 2).
Illustrazione grafica dell’impatto di SARS-CoV-2 sul livello integrato del sistema respiratorio (colonna sinistra della figura). Nella colonna di destra della figura riassumiamo i potenziali benefici del trattamento dell’eritropoietina (EPO) sulle funzioni respiratorie compromesse in COVID-19.
L’EPO stimola l’assorbimento e il trasporto di ossigeno L’
EPO stimola l’eritropoiesi e la sintesi dell’eme e quindi può compensare la perdita di globuli rossi associata a COVID-19 e la riduzione del legame dell’ossigeno. I reni sono le fonti primarie di EPO che agiscono sulle cellule progenitrici eritroidi nel midollo osseo per stimolare la produzione di globuli rossi (Jelkmann, 2007).
Pertanto, il trattamento con EPO dopo l’infezione da SARS-CoV-2 può aiutare a ripristinare i livelli di emoglobina e migliorare l’erogazione di ossigeno ai tessuti. È importante sottolineare che, nel contesto di COVID-19, l’EPO contribuisce anche alla regolazione della produzione di eme (Chung et al., 2017).
In effetti, uno studio di modellistica biologica altamente controverso (vedi commento di (Leggi, 2020)) ha suggerito una probabilità che SARS-CoV-2 possa attaccare la catena beta dell’emoglobina (Liu e Li, 2020).
Oltre agli effetti diretti di SARS-CoV-2 sugli eritrociti, è ancora più probabile che i mediatori infiammatori causino un’eritropoiesi insufficiente promuovendo alterazioni strutturali e funzionali degli eritrociti (Scharte e Fink, 2003) in COVID-19.
Pertanto, indipendentemente dal meccanismo patofisiologico sottostante, il trattamento EPO consentirà sia un aumento dei globuli rossi, sia un metabolismo dell’eme e potrebbe migliorare il trasporto di ossigeno ai tessuti nei pazienti COVID-19, come dimostrato clinicamente da Hadadi e colleghi (Hadadi et al., 2020).
Poiché un precedente studio clinico ha dimostrato che le iniezioni di EPO una volta alla settimana per quattro settimane consecutive è un efficace trattamento profilattico per la SMA (Heo et al., 2014), ipotizziamo che l’EPO potrebbe essere efficace nel trattamento di almeno i sottogruppi di pazienti COVID-19 che hanno sviluppato ipossiemia in associazione con un basso numero di globuli rossi o un basso ematocrito (Du et al., 2020; Liu et al., 2020).
In effetti, un caso di studio più recente riporta che il trattamento con EPO ha contribuito a stabilizzare un paziente con COVID-19 grave ricoverato in terapia intensiva (Hadadi et al., 2020). L’EPO umano ricombinante è stato usato come opzione di trattamento finale per un paziente COVID-19 di 80 anni che si è ripreso dallo stadio grave della malattia (Hadadi et al., 2020).
In questo caso, una settimana prima della terapia, il paziente aveva già un deficit di emoglobina, che è ulteriormente diminuito con il progredire della malattia. Con il trattamento EPO, i suoi livelli di emoglobina alla fine sono migliorati a livelli fisiologici e il paziente è stato dimesso da terapia intensiva.
L’EPO protegge i letti vascolari polmonari e contrasta la vasocostrizione polmonare ipossica I
pazienti COVID-19 mostrano opacità del vetro smerigliato localizzate negli alveoli che indicano la presenza di una lesione polmonare acuta (Bhatraju et al., 2020; Solaimanzadeh, 2020). Pertanto, data la prevalenza del danno al letto vascolare nei polmoni e in altri sistemi di organi dei pazienti COVID-19, un meccanismo chiave dell’EPO è la protezione dell’endotelio polmonare e la prevenzione dell’edema polmonare (Moeini et al., 2013).
Gli esperimenti condotti sui topi hanno dimostrato che l’EPO protegge dal danno polmonare acuto indotto da ischemia renale, svolgendo un ruolo chiave nella soppressione dell’edema polmonare e nell’attenuazione del gonfiore delle cellule epiteliali alveolari (Zhu et al., 2019). Inoltre, sono stati osservati effetti anti-infiammatori protettivi dell’EPO contro le lesioni polmonari in numerosi modelli di malattie animali come sepsi, lesioni polmonari e infiammazione (Korkmaz et al., 2014; Nairz et al., 2012; Rocha et al., 2015; Turhan et al., 2016; Zhang and Dong, 2019).
Un meccanismo chiave per lo sviluppo dell’edema polmonare ad alta quota (HAPE) è la vasocostrizione mediata dall’ipossia delle arterie polmonari e dei letti capillari (Swenson e Bartsch, 2012; Sylvester et al., 2012), nonché la ridistribuzione del flusso sanguigno dal basale al livelli apicali dei polmoni (Dunham-Snary et al., 2017; Swenson and Bartsch, 2012; Sylvester et al., 2012).
Qui, l’EPO contrasta la vasocostrizione polmonare aumentando la capacità endoteliale di produrre l’ossido nitrico vasodilatatore (NO) (Beleslin-Cokic et al., 2011; Beleslin-Cokic et al., 2004).
Gli studi condotti su topi transgenici (Tg6) che sovraesprimono l’EPO umano hanno dimostrato costitutivamente che, nonostante valori di ematocrito estremamente elevati (80% di ematocrito), la pressione sanguigna, la frequenza cardiaca e la gittata cardiaca erano normali (Ruschitzka et al., 2000). In effetti, i meccanismi adattativi all’eritrocitosi eccessiva in questi animali hanno comportato anche un aumento dell’attività della NO sintasi endoteliale (eNOS).
Pertanto, la sintesi NO potenziata mediata da eNOS nei topi Tg6 porta a vasodilatazione periferica generalizzata (Ruschitzka et al., 2000). Nell’uomo, l’aumento del metabolismo del NO nei polmoni è riportato per i tibetani e gli andini come un meccanismo adattivo che contrasta l’ipossia ad alta quota (Beall, 2007).
Pertanto, poiché le azioni degli effetti non eritropoietici dell’EPO hanno un’azione immediata, è ragionevole proporre che l’EPO possa essere una strategia terapeutica efficace che potrebbe alleviare il danno polmonare acuto mediato dalla SARS-CoV-2 e l’edema polmonare proteggendo il microvascolare polmonare integrità dell’endotelio e prevenendo la vasocostrizione nelle arterie polmonari.
L’EPO protegge i letti vascolari polmonari e contrasta la vasocostrizione polmonare ipossica I
pazienti COVID-19 mostrano opacità del vetro smerigliato localizzate negli alveoli che indicano la presenza di una lesione polmonare acuta (Bhatraju et al., 2020; Solaimanzadeh, 2020). Pertanto, data la prevalenza del danno al letto vascolare nei polmoni e in altri sistemi di organi dei pazienti COVID-19, un meccanismo chiave dell’EPO è la protezione dell’endotelio polmonare e la prevenzione dell’edema polmonare (Moeini et al., 2013).
Gli esperimenti condotti sui topi hanno dimostrato che l’EPO protegge dal danno polmonare acuto indotto da ischemia renale, svolgendo un ruolo chiave nella soppressione dell’edema polmonare e nell’attenuazione del gonfiore delle cellule epiteliali alveolari (Zhu et al., 2019).
Inoltre, sono stati osservati effetti anti-infiammatori protettivi dell’EPO contro le lesioni polmonari in numerosi modelli di malattie animali come sepsi, lesioni polmonari e infiammazione (Korkmaz et al., 2014; Nairz et al., 2012; Rocha et al., 2015; Turhan et al., 2016; Zhang and Dong, 2019).
Un meccanismo chiave per lo sviluppo dell’edema polmonare ad alta quota (HAPE) è la vasocostrizione mediata dall’ipossia delle arterie polmonari e dei letti capillari (Swenson e Bartsch, 2012; Sylvester et al., 2012), nonché la ridistribuzione del flusso sanguigno dal basale al livelli apicali dei polmoni (Dunham-Snary et al., 2017; Swenson and Bartsch, 2012; Sylvester et al., 2012).
Qui, l’EPO contrasta la vasocostrizione polmonare aumentando la capacità endoteliale di produrre l’ossido nitrico vasodilatatore (NO) (Beleslin-Cokic et al., 2011; Beleslin-Cokic et al., 2004).
Gli studi condotti su topi transgenici (Tg6) che sovraesprimono l’EPO umano hanno dimostrato costitutivamente che, nonostante valori di ematocrito estremamente elevati (80% di ematocrito), la pressione sanguigna, la frequenza cardiaca e la gittata cardiaca erano normali (Ruschitzka et al., 2000).
In effetti, i meccanismi adattativi all’eritrocitosi eccessiva in questi animali hanno comportato anche un aumento dell’attività della NO sintasi endoteliale (eNOS). Pertanto, la sintesi NO potenziata mediata da eNOS nei topi Tg6 porta a vasodilatazione periferica generalizzata (Ruschitzka et al., 2000).
Nell’uomo, l’aumento del metabolismo del NO nei polmoni è riportato per i tibetani e gli andini come un meccanismo adattivo che contrasta l’ipossia ad alta quota (Beall, 2007). Pertanto, poiché le azioni degli effetti non eritropoietici dell’EPO hanno un’azione immediata, è ragionevole proporre che l’EPO possa essere una strategia terapeutica efficace che potrebbe alleviare il danno polmonare acuto mediato dalla SARS-CoV-2 e l’edema polmonare proteggendo il microvascolare polmonare integrità dell’endotelio e prevenendo la vasocostrizione nelle arterie polmonari.
Effetti terapeutici antinfiammatori dell’EPO
Un numero crescente di segnalazioni cliniche solleva preoccupazioni sul fatto che le infezioni da SARS-CoV-2 possono anche causare insufficienza renale e cardiaca a causa dell’eccessiva infiammazione (tempesta di citochine) che colpisce i letti vascolari.
L’EPO può esercitare potenti effetti per curare e proteggere i letti vascolari nei modelli animali di emorragia (Buemi et al., 1993; Chong et al., 2002; Squadrito et al., 1999). In questo contesto, l’EPO può prevenire e / o proteggere dai danni ai tessuti e dall’infiammazione in numerosi tessuti e letti vascolari (Nairz et al., 2012).
Gli effetti anti-infiammatori dell’EPO erano evidenti nei modelli animali di infiammazione cronica e malattie infettive (Cuzzocrea et al., 2005; Nairz et al., 2011; Yuan et al., 2008). È importante sottolineare che un effetto positivo dell’EPO sull’esito clinico è stato mostrato in pazienti critici che soffrono di sepsi (Corwin et al., 2007; Napolitano et al., 2008).
Pertanto, oltre agli effetti benefici dell’EPO su diversi aspetti del sistema respiratorio, l’EPO potrebbe anche contrastare gli effetti COVID-19 sui letti vascolari di altri organi vitali come il cuore e i reni.
Limitazioni dell’EPO come terapia adiuvante nella COVID-19
Prove crescenti suggeriscono che l’infezione da SARS-CoV-2 può anche predisporre i pazienti alla trombosi (Bikdeli et al., 2020). Pertanto, è necessario sottolineare che complicanze trombotiche (in particolare tromboembolia venosa) sono state riportate anche in pazienti sottoposti a terapia cronica con agenti stimolanti EPO (Lippi et al., 2010).
Tuttavia, i derivati EPO come EPO carbamilato (CEPO) (Chen et al., 2015) e asialo EPO (Sonoda et al., 2014) hanno ridotto significativamente la funzione ematopoietica, ma rimangono completamente protettivi per gli organi (Chen et al., 2015) . Infine, il co-trattamento di EPO con fattori anti-coagulanti o anti-trombotici, come l’eparina, dovrebbe essere in grado di aggirare tali complicanze nei pazienti ospedalizzati con COVID-19.
Ulteriori informazioni: Hannelore Ehrenreich et al. Eritropoietina come candidato per il trattamento di supporto della COVID-19 grave, Molecular Medicine (2020). DOI: 10.1186 / s10020-020-00186-y
