Anna Aksenova, ricercatrice senior presso il Laboratory of Amyloid Biology dell’Università di San Pietroburgo, ha avanzato un’ipotesi che il grave decorso di COVID-19 possa essere associato al fattore von Willebrand, uno dei componenti principali del sistema di coagulazione del sangue.
Come suggerisce il ricercatore, la replicazione del virus stimola lo sviluppo di micro danneggiamenti sulle pareti dei vasi. Nella sua risposta a questo, il corpo rilascia il fattore von Willebrand nel sangue, cercando di “rattoppare” possibili buchi. Di conseguenza, aumenta il rischio di trombosi.
È con questa coagulazione che è associata una parte significativa delle morti per COVID-19.
Oggi, i medici di tutto il mondo riportano che la nuova infezione da coronavirus COVID-19 si manifesta in persone diverse in modi completamente diversi.
Combinazioni di sintomi diversi, che vanno dalla tosse ai disturbi digestivi, rendono difficile la diagnosi. Inoltre, scienziati e medici non comprendono ancora perché le persone della stessa età e con indicatori di salute comparabili possano trasmettere l’infezione in modo così diverso l’uno dall’altro: alcuni richiedono il supporto del ventilatore per rimanere in vita, mentre altri non si sentono affatto male.
Una delle possibili cause di questo fenomeno potrebbe essere un diverso livello del fattore di von Willebrand (VWF) nel sangue dei pazienti.
“Questa proteina è sintetizzata nelle cellule e nelle piastrine endoteliali e la sua funzione principale è quella di formare una struttura per l’adesione piastrinica”, spiega Anna Aksenova.
“Ad oggi, il modo in cui il livello di VWF è regolato nel sangue non è stato ancora completamente studiato. Tuttavia, è noto per essere immagazzinato in cellule endoteliali vascolari in organelli speciali, dove secerne sotto forma di multimeri.
Non appena si verificano alcuni danni alla nave, quindi per eliminarla, viene lanciata una cascata di coagulabilità del sangue nel corpo, in cui VWF prende parte attiva. “
Il livello e l’attività di VWF nel sangue nelle persone possono essere diversi. I valori più bassi sono associati alla malattia di von Willebrand.
È una malattia ematica ereditaria caratterizzata da sanguinamento spontaneo. Inoltre, differisce notevolmente tra le persone sane.
Ad esempio, è più alto tra: afroamericani che tra europei; negli uomini che nelle donne; negli adulti che nei bambini; e negli anziani che nelle persone di mezza età.
Inoltre, articoli accademici hanno descritto la relazione tra VWF e gruppo sanguigno – il suo livello è più basso tra le persone con gruppo sanguigno 0 ed è più alto tra quelli con gruppo sanguigno A.
La diversa quantità e attività di VWF nelle persone con diversi gruppi sanguigni ha una spiegazione molto interessante: questa proteina è modificata da catene oligosaccaridiche di determinanti antigenici del sistema AB0 (uno dei sistemi dei gruppi sanguigni), e questo influenza la sua stabilità e attività.
In precedenza, si riteneva che il nuovo tipo di SARS-CoV-2 del coronavirus colpisse principalmente i polmoni legandosi con i recettori ACE2 sulla superficie degli alveolociti (cellule che rivestono i polmoni).
Oggi, ci sono sempre più informazioni sul fatto che qualcosa di simile accade con le cellule endoteliali: la superficie interna dei vasi sanguigni. Anna Aksenova spiega che, poiché il recettore ACE2 appartiene al sistema renina-angiotensina (regola la pressione sanguigna), il virus non può che influenzare i vasi sanguigni.
Apparentemente, è in grado di causare infiammazione locale delle pareti dei vasi sanguigni e dei capillari. Ciò comporta un aumento del rilascio di VWF nel sangue, che a sua volta provoca la coagulazione.
“La sindrome da distress respiratorio acuto, che spesso si sviluppa in pazienti con COVID-19, può anche essere associata a VWF”, ha detto Aksenova. “Esistono studi che utilizzano l’esempio di animali e persone modello e suggeriscono: maggiore è il VWF, maggiore è la probabilità di difficoltà respiratoria.
Perché succede? Poiché i capillari attraversano i polmoni e se si verificano eventi trombotici, ciò influisce negativamente sulle funzioni dei tessuti. L’eccessiva produzione di VWF può portare allo sviluppo di trombosi, anche nei capillari dei polmoni. “
Inoltre, come osserva Anna Aksenova, questa ipotesi spiega perché il farmaco clorochina, che di solito viene usato per curare la malaria, negli studi preliminari ha dimostrato efficacia anche nel trattamento con COVID-19 .
Il fatto è che la clorochina influenza il processo di autofagia nelle cellule. Questo processo regola la secrezione di determinati fattori nell’ambiente extracellulare, inclusa la secrezione di VWF.
“Ipotizzo che il livello e l’attività di VWF possano essere importanti predittori di morbilità e mortalità per COVID-19. Potrebbe anche essere coinvolto nel processo della malattia “, ha detto Anna Aksenova.
“Per confermare questa ipotesi, è necessario condurre ricerche su vasta scala e complete sul livello e l’attività del VWF nelle persone infette da SARS-CoV-2, che hanno un decorso lieve o grave di infezione.”
In diversi paesi del mondo, i documenti accademici attualmente continuano a venire a favore di questa ipotesi. Ad esempio, sono stati recentemente segnalati casi in cui VWF è significativamente aumentato nei pazienti con COVID-19 grave che ricevono ventilazione meccanica o che hanno complicanze tromboemboliche.
Inoltre, una ricerca rigorosa utilizzando GWAS (studio di associazione a livello del genoma) ha confermato l’associazione delle complicanze COVID-19 con un locus che determina i gruppi sanguigni AB0.
Inoltre, i modi per ridurre la quantità di VWF nel plasma sanguigno per il trattamento delle complicanze di COVID-19 hanno iniziato a essere discussi nella letteratura scientifica.
L’attenzione dei ricercatori di tutto il mondo sta ora iniziando a concentrarsi su VWF, il suo ruolo in COVID-19 e i nuovi regimi di trattamento che terranno conto delle caratteristiche individuali del corpo umano associate al fattore von Willebrand.
Coagulopatia COVID-19 e complicanze tromboemboliche
La COVID-19 grave provoca una coagulopatia specifica che ricorda, ma anche distinta da altre coagulopatie sistemiche associate a infezioni gravi, come la coagulazione intravascolare disseminata o la microangiopatia trombotica.7a
Le citochine proinfiammatorie, in particolare l’interleuchina-6, stimolano le cellule mononucleate a esprimere il fattore tissutale, portando alla generazione di trombina, dando così inizio a una coagulopatia sistemica.
Sovrapposto a questa attivazione della coagulazione di basso grado, l’infezione diretta delle cellule endoteliali provoca il rilascio dell’attivatore del plasminogeno (che spiega i livelli molto elevati di dimero D nel grave COVID-19) e i grandi multimeri di fattore von Willebrand.8a
Il massiccio rilascio di questi multimetri travolge la capacità di scissione del suo regolatore fisiologico ADAMTS13 (disintegrina e metalloproteasi) con conseguente alto livello di fattore von Willebrand non sfasciato che media il conseguente deposito di trombi piastrinici microvascolari, specialmente nei vasi polmonari colpiti.
• L’infezione virale diretta delle cellule endoteliali, che esprimono l’ACE2 che consente l’ingresso del virus, può provocare una disfunzione endoteliale diffusa associata al reclutamento di una risposta infiammatoria vascolare, che è più esagerata nei pazienti con malattia vascolare preesistente.8a
La presenza simultanea di infiammazione vascolare e coagulopatia potrebbe spiegare l’elevata incidenza di complicanze tromboemboliche nei pazienti con COVID-19.
In effetti, i marker di coagulopatia, come il D-dimero, sono stati strettamente associati a complicanze trombotiche e aumento della mortalità.
Queste risposte infiammatorie sistemiche si manifestano come una sindrome clinica varia e ad ampio raggio. Polmone, cuore, cervello e reni sono gli organi con le principali manifestazioni clinicopatologiche che richiedono una gestione in terapia intensiva per supportare la vita.
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Il fattore Von Willebrand è una glicoproteina che svolge un ruolo nell’emostasi. È sintetizzato nelle cellule endoteliali e nei megacariociti.
Dopo la trascrizione e la traduzione, pro-vWF è legato covalentemente per formare dimeri nel reticolo endoplasmatico e, successivamente, si formano grandi dimeri nel complesso del Golgi e nei granuli di secrezione.
Il propeptide del fattore pro-von Willebrand subisce quindi la scissione e quindi sia il propeptide sia il fattore von Willebrand maturo vengono secreti nel lume del vaso. Funziona come vettore per il fattore VIII per mantenere i suoi livelli, oltre a favorire l’adesione piastrinica e il legame ai componenti endoteliali dopo una lesione vascolare.
Qualsiasi carenza qualitativa o quantitativa del fattore pro-von Willebrand porterà ad un aumento della tendenza al sanguinamento e questa sindrome è chiamata malattia di Von Willebrand. [1] [2] [3]
Eziologia
La malattia di Von Willebrand (VWD) può essere ereditata o acquisita. [4] [5]
Le forme fenotipiche ereditarie della malattia di Von Willebrand sono:
- Tipo 1: questa è una malattia autosomica dominante (AD, penetranza incompleta circa il 60%) ed è causata da una carenza quantitativa parziale del fattore di von Willebrand.
- Tipo 2: questa è una malattia autosomica dominante ed è causata da diversi difetti qualitativi nel fattore di von Willebrand. Ha quattro sottotipi (2A-AD o AR, 2B-AD, 2N-AR, 2M-AD). 2A è la variante più comune.
- Tipo 3: questa è una malattia autosomica recessiva (AR) ed è causata da un difetto quantitativo completo. I livelli del fattore von Willebrand non sono rilevabili e il disturbo emorragico grave caratterizza questa variante.
Il gene VWF è altamente polimorfico e questo polimorfismo porta a una grande variazione nello spettro normale della funzione dei livelli di von Willebrand. Successivamente, c’è uno spettro di presentazioni e gravità della malattia.
La malattia di von Willebrand acquisita si verifica quando i processi secondari (acquisiti) portano a una compromissione funzionale del fattore di von Willebrand, diminuendo la sua quantità disponibile o interferendo con la via dell’emostasi fisiologica.
Le condizioni più comunemente associate sono carcinoma polmonare, tumore di Wilm, tumore gastrico, MGUS, mieloma multiplo, leucemia linfocitica cronica, leucemia a cellule capellute, neoplasie mieloproliferative (MPN), discrasie a plasmacellule, linfomi, lupus eritematoso sistemico (LES), sindrome di Felty, anemia emolitica autoimmune o altri disordini autoimmuni, disordini metabolici (ipotiroidismo), effetti collaterali del farmaco e stati di alto flusso vascolare come AS, VSD, VAD (dispositivi di assistenza ventricolare), ossigenazione extracorporea della membrana (ECMO) o valvole cardiache metalliche . Il fattore di von Willebrand è una grande glicoproteina multimerica ed è sensibile allo stress da taglio associato agli stati di flusso elevato.
Lo spettro autoimmune può essere abbastanza variato poiché il fattore di von Willebrand si presenta come un multimer e questa eterogeneità significa che determinate dimensioni del multimer possono sfuggire alla risposta anticorpale immuno-mediata.
Il meccanismo di malignità comprende la formazione di anticorpi non specifici che legano il fattore di von Willebrand formando un complesso immunitario e quindi aumentando la clearance da parte del sistema endoteliale reticolare.
L’altro meccanismo è l’assorbimento del fattore di von Willebrand sulla superficie delle cellule maligne come il caso del mieloma multiplo o dei tumori solidi o la proteolisi dei multimetri del fattore di von Willebrand come si vede solitamente nella MPN.
Epidemiologia
Si stima che la malattia di Von Willebrand colpisca circa l’1% della popolazione non selezionata, ma la prevalenza della malattia clinicamente significativa è stimata in circa 125 per milione, con una malattia grave che colpisce fino a cinque per milione.
Esiste una distribuzione equa tra maschi e femmine. La prevalenza della malattia di von Willebrand acquisita non è nota, ma può rappresentare dall’1% al 5% di tutta la malattia di von Willebrand.
La sua prevalenza è più alta in alcuni gruppi. Ad esempio, è stato riportato fino al 20% di neoplasie maligne e fino al 100% di alcuni stati di flusso elevato come l’ossigenazione extracorporea della membrana (ECMO) e le valvole cardiache metalliche [6]
fisiopatologia
Il fattore Von Willebrand è un multimer formato da una subunità dimero di base. È prodotto in megacariociti e cellule endoteliali. L’effetto emostatico fisiologico è determinato dalle dimensioni del multimer. I multimetri più grandi sono più attivi e persino protrombici. Vengono divisi facendo circolare proteasi in unità più piccole.
Questi multimeri più grandi vengono immagazzinati in granuli citoplasmatici e rilasciati in risposta a un fattore scatenante come trombina, fibrina e istamina.
Multimetri più grandi hanno più siti disponibili per il legame con piastrine ed endotelio. Il fattore Von Willebrand aumenta l’emivita del fattore VIII prevenendone il degrado. Per quanto riguarda i sottotipi, il tipo I è caratterizzato da una lieve diminuzione dell’antigene del fattore von Willebrand (Ag), attività del fattore von Willebrand e VIII: C.
Da notare che per una diagnosi della malattia di Von Willebrand sono richiesti livelli di fattore di von Willebrand inferiori al 30%. Al contrario, il tipo III è caratterizzato da una significativa riduzione dei parametri sopra.
La malattia di tipo II è caratterizzata da una diminuzione qualitativa con variazioni specifiche:
Tipo 2A: diminuzione variabile nel fattore di von Willebrand Ag e VIII: C con una riduzione significativa dell’attività del fattore di von Willebrand e assenza di multimetri di grandi e medie dimensioni.
Tipo 2B: diminuzione variabile del fattore di von Willebrand Ag e VIII: C e riduzione significativa dell’attività del fattore di von Willebrand e assenza di grandi multimetri. Tuttavia, soprattutto questo tipo è ipersensibile all’aggregazione piastrinica indotta dalla ristocetina (RIPA).
Tipo M: l’attività vWF è ridotta rispetto ad Ag e sono presenti multimeri.
Tipo N: questo è caratterizzato in modo variabile da una diminuzione della vWF Ag e dell’attività ma si distingue dagli altri tipi dalla significativa riduzione di VIII: C, sebbene di solito superiore al 5%. Questo sottotipo specifico può essere confuso con l’emofilia A.
Storia e fisica
Un basso fattore di von Willebrand è abbastanza comune nella popolazione generale, ma non tutti i pazienti hanno problemi di sanguinamento clinicamente significativi. Pertanto, una percentuale significativa della popolazione di pazienti non viene diagnosticata.
La maggior parte dei casi viene diagnosticata formalmente dopo aver indagato per problemi emorragici significativi come lividi ricorrenti ed eccessivi, sanguinamento prolungato da un trauma cutaneo minore e sanguinamento prolungato dalle superfici della mucosa (epistassi, estrazioni dentali, mestruazioni).
L’esame fisico può essere spesso normale. A volte si possono notare prove di sanguinamento / lividi (petecchie, ematomi).
Nel caso di un difetto qualitativo, la malattia di von Willebrand può imitare l’emofilia e si presenta principalmente con sanguinamento nei tessuti molli, articolazioni ed ematuria piuttosto che sanguinamento mucocutaneo. A volte, la malattia di von Willebrand di tipo 2N viene erroneamente diagnosticata come emofilia.
Valutazione
I pazienti con una storia clinica coerente con la malattia di von Willebrand sono esaminati ulteriormente con i seguenti laboratori:
- Emocromo completo (CBC): i livelli piastrinici tendono ad essere normali
- Profilo di coagulazione: aPTT può essere prolungato a causa della maggiore degradazione del fattore VIII nella malattia di von Willebrand. PT dovrebbe essere normale
- Antigene del fattore Von Willebrand: vengono misurati i livelli delle proteine del fattore von Willebrand. Questo è un test per un difetto quantitativo
- Attività del fattore von Willebrand: analisi qualitativa della funzione fisiologica del fattore von Willebrand. Questo viene testato attraverso l’attività cofattore di Ristocetin (vWF: RCo) e l’attività di legame al collagene (vWF: CB). I normali livelli di attività del cofattore della ristocetina sono superiori a 50 UI / dL. I livelli inferiori a 30 sono diagnostici per la malattia di von Willebrand
- Attività del fattore VIII: il ridotto fattore di von Willebrand porta ad un aumento della degradazione del fattore VIII
- Rapporto tra attività e fattore antigene di Von Willebrand: aiuta a identificare i casi con un deficit qualitativo significativo. Un rapporto basso dovrebbe sollevare sospetti per la malattia di von Willebrand di tipo 2, tuttavia, i valori normali assoluti devono ancora essere determinati.
I pazienti con attività della malattia di von Willebrand / livelli di antigene tra 30 e 50 devono essere designati come “fattore di von Willebrand basso” ed essere considerati per il trattamento in scenari ad alto rischio di sanguinamento.
Trattamento / Gestione
Ai pazienti stabili con tipo 1, alcuni di tipo 2 (tranne il tipo 2B) e acquisiti con pazienti affetti da malattia di von Willebrand viene sottoposto a uno studio con Desmopressin (DDAVP), si tratta di un analogo sintetico della vasopressina per verificare la risposta. Questo di solito viene eseguito quando i pazienti non sanguinano attivamente. [7] [8] [9]
Il tipo 1 di solito mostra una buona risposta alla prova DDAVP. Il tipo 2A mostra una risposta variabile e transitoria che è spesso clinicamente adeguata. Tipo 2M e Tipo 2N di solito mostrano una risposta scarsa o minima.
La malattia di von Willebrand di tipo 3 non risponde alla desmopressina in quanto manca completamente il fattore di von Willebrand. Una prova di successo vede livelli di attività del fattore von Willebrand di almeno 30 UI / dL (idealmente 50 UI / dL).
La desmopressina provoca il rilascio del fattore di von Willebrand dalle cellule endoteliali. DDVAP può essere somministrato per via sottocutanea, endovenosa e mediante spray intranasale. Porta ad un aumento del fattore von Willebrand e dei livelli del fattore VIII con una risposta persistente fino a 12 ore. È utile per episodi emorragici minori (inclusi epistassi e mestruazioni) e procedure chirurgiche mininvasive elettive.
La sostituzione del fattore Von Willebrand può essere presa in considerazione nei pazienti con malattia di von Willebrand di tipo 3 o varianti gravi di tipo 1 e due che non dimostrano una risposta DDAVP sufficiente in scenari di sanguinamento gravi.
Sono disponibili molti preparati diversi, inclusi i concentrati di fattore VIII che includono anche il fattore di von Willebrand. La terapia sostitutiva con fattore di von Willebrand viene spesso utilizzata in scenari di sanguinamento grave come traumi o interventi chirurgici importanti. Di solito, viene somministrato come un breve corso.
Esempi di concentrati vWF di purezza intermedia includono Wilate, alfanato e Humate-P che contengono sia vWF che FVIII. I pazienti con malattia di von Willebrand di tipo III necessitano dei prodotti sopra menzionati per episodi di sanguinamento o di chirurgia, al contrario, per la malattia lieve di tipo I e di tipo II (o procedure minori in questa categoria) DDAVP potrebbe essere sufficiente, tuttavia, altri scenari potrebbero richiedere von Willebrand e fattori FVIII menzionati in precedenza.
L’acido tranexamico può anche essere usato come agente anti-fibrinolitico. Previene la decomposizione dei coaguli di fibrina. È utile in caso di sanguinamento della mucosa. [10]
Diagnosi differenziale
- Carenza di fattore X
- Carenza del fattore XI
- Emofilia A
- Emofilia B
- Sindrome di Bernard-Soulier
- Difetti della funzione piastrinica
- Ingestione di farmaci antipiastrinici
- Difetti fibrinolitici
Prognosi
Per la maggior parte dei pazienti, la vWD è un disturbo emorragico lieve e gestibile. L’emorragia clinicamente grave si osserva di solito solo con traumi o procedure invasive.
Perle e altri problemi
La malattia di von Willebrand nelle femmine è spesso una malattia clinicamente più grave a causa della menorragia.
I livelli di Von Willebrand variano in base allo stress fisiologico. Alcuni pazienti possono occasionalmente notare di avere livelli normali di fattore di von Willebrand. Un paziente clinicamente sospetto deve essere ritestato tra qualche settimana se i livelli iniziali di fattore von Willebrand sono normali.
I livelli di Von Willebrand sono regolati in base al gruppo sanguigno ABO.
I livelli di sodio devono essere misurati nei pazienti che assumono DDAVP poiché dosi multiple insieme all’assunzione di liquidi liberi possono causare grave iponatriemia. Allo stesso modo, i FANS devono essere usati con cautela in quanto possono peggiorare l’iponatriemia.
L’uso prolungato di DDAVP può portare a tachifilassi.
Il DDAVP e gli agenti anti-fibrinolitici comportano un rischio di trombosi. La terapia sostitutiva con fattore di von Willebrand è preferibile in pazienti con patologie cardiovascolari o cerebrovascolari.
L’acido tranexamico non è raccomandato nell’ematuria grave. I coaguli possono formare e causare ostruzione ureterica o uretrale.
Sebbene generalmente evitato a causa del rischio di trasmissione virale, il crioprecipitato e il plasma fresco congelato (FFP) possono essere utilizzati in scenari potenzialmente letali.
Il dosaggio di DDAVP è di 0,3 microgrammi / Kg somministrati in 20-30 minuti.
Riferimento
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Ulteriori informazioni: Anna Yi. Aksenova, fattore di von Willebrand e danno endoteliale: una possibile associazione con COVID-19, Ecological Genetics (2020). DOI: 10.17816 / ecogen33973