COVID-19: nuova tecnologia per somministrare il remdesivir attraverso l’inalazione di polvere secca

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L’unico farmaco antivirale attualmente utilizzato per il trattamento di SARS-CoV-2, il coronavirus che causa COVID-19, è remdesivir , ma la sua somministrazione è invasiva e problematica.

Gli scienziati dell’Università del Texas ad Austin sperano di cambiarlo usando la loro nuova tecnologia di congelamento a film sottile per fornire remdesivir attraverso l’inalazione di polvere secca, rendendo potenzialmente il trattamento più potente, più facile da amministrare e più ampiamente disponibile .

Un team di ricercatori della Divisione di Molecular Pharmaceutics and Drug Delivery di UT Austin, guidato da Robert O. (Bill) Williams III, ha studiato vari metodi di somministrazione dei farmaci per riutilizzare i farmaci esistenti in forme più efficaci.

All’inizio di quest’anno, il team si è concentrato sulla niclosamide, confermando di esibire efficacia antivirale nelle cellule infette da COVID-19. Da allora, remdesivir è emerso come l’unico trattamento antivirale disponibile per il coronavirus.

Remdesivir è autorizzato per l’ uso di emergenza in pazienti adulti e pediatrici ospedalizzati con malattia grave. Originariamente sviluppato per il trattamento della malattia da virus Ebola, remdesivir ha mostrato risultati promettenti nel trattamento di COVID-19 nelle cellule epiteliali delle vie aeree umane.

Tuttavia i limitati sistemi di somministrazione efficaci hanno ostacolato gli sforzi per fornire un trattamento diffuso a una vasta gamma di pazienti che presentano sintomi potenzialmente letali.

“Sfortunatamente, remdesivir non è adatto alla somministrazione orale poiché il farmaco è principalmente metabolizzato dall’organismo”, ha affermato Williams.

“L’iniezione intramuscolare affronta anche sfide, poiché i tassi di rilascio dai muscoli possono variare ampiamente.”

Per fornire remdesivir ad altri pazienti oltre alle forme di dosaggio più rilevanti, più convenienti e accessibili per le diverse vie di somministrazione, è necessario sviluppare e testare rapidamente in modo che i pazienti abbiano più opzioni per il trattamento.

Un modo per superare i bassi tassi di assorbimento di remdesivir è di consegnarlo direttamente al sito di infezione. 

Il team di ricerca, che comprende Sawittree Sahakijpijarn, Chaeho Moon e John J. Koleng, ha sviluppato forme inalate di remdesivir per proteggere e trattare la modalità respiratoria dell’infezione, inclusa una polvere a matrice fragile amorfa prodotta dal congelamento del film sottile.

Questo metodo di consegna non solo consentirebbe una più ampia distribuzione di un antivirale essenziale nella lotta contro COVID-19, ma potrebbe anche rendere più efficace remdesivir.

“Se i pazienti possono evitare una visita in ospedale per iniziare il trattamento con remdesivir, possono ridurre le attuali tensioni sul nostro sistema sanitario, ridurre i costi e fornire meno punti di contatto con coloro che sono ancora contagiosi”, ha detto Williams.

“Metodi di intervento nella fase iniziale più ampiamente disponibili potrebbero significativamente insegnare i sintomi prima che diventino potenzialmente pericolosi per la vita, fornendo più letti ospedalieri e ventilatori a coloro che ne hanno maggiormente bisogno.”

TFF Pharmaceuticals Inc. ha acquisito i brevetti relativi al congelamento e all’inalazione di film sottili.

I risultati dei ricercatori UT sono stati recentemente pubblicati come prestampa in bioRxiv. In base ai risultati finali dello studio, il team presenterà i risultati completi per la revisione e la pubblicazione tra pari.


È stata studiata la fattibilità di somministrare remdesivir attraverso diverse vie di somministrazione (ad es. Iniezione endovenosa (IV), iniezione intramuscolare (IM) e somministrazione orale) (3).

Sfortunatamente, remdesivir non è adatto per il rilascio orale poiché il farmaco viene principalmente metabolizzato e eliminato dal metabolismo di primo passaggio, con conseguente scarsa stabilità epatica e scarsa biodisponibilità (3).

La consegna di remdesivir per via IM deve anche affrontare la sfida del rilascio variabile da parte dei muscoli e dell’azione lenta del composto attivo nelle cellule mononucleate del sangue periferico (3).

Pertanto, remdesivir è somministrato mediante iniezione endovenosa poiché questa via consente un’ampia distribuzione alla maggior parte dei tessuti, inclusi rene, midollo renale e fegato (3).

Per la somministrazione endovenosa, remdesivir è stato sviluppato in due forme di dosaggio, una soluzione concentrata destinata alla diluizione e la somministrazione per infusione e una polvere liofilizzata per la ricostituzione e la diluizione destinate alla somministrazione per infusione (3).

Poiché remdesivir è praticamente insolubile in acqua, entrambe le formulazioni contengono sulfobutylether-beta-ciclodestrina (SBECD) come potenziatore di solubilità (3).

 Poiché l’eccipiente, SBECB, viene eliminato dai reni, remdesivir è contraddetto nei pazienti con diverse insufficienze renali (3).

Uno studio di farmacocinetica ha dimostrato che entrambe le formulazioni sono intercambiabili sulla base di concentrazioni plasmatiche simili (3).

La polvere di remdesivir liofilizzata è stabile se conservata a temperatura inferiore a 30 ° C e ha una durata di conservazione di 51 mesi, mentre la soluzione concentrata di remdesivir per diluizione richiede che il prodotto sia conservato in condizioni di congelamento (da -25 ° C a -10 ° C) per un shelf life di 48 mesi (3).

Attualmente, remdesivir viene somministrato per iniezione in una vena come infusione per trattare i pazienti con COVID-19 solo negli ospedali. Tuttavia, a causa della pandemia, molti pazienti non possono essere ricoverati in ospedale e non hanno accesso alla somministrazione iniettabile di remdesivir.

Per fornire remdesivir ad altri pazienti oltre a quelli più gravemente malati, le forme di dosaggio più convenienti e accessibili per le diverse vie di somministrazione devono essere rapidamente sviluppate e testate in modo che i pazienti abbiano più opzioni per il trattamento.

Strategie interessanti per il futuro miglioramento di remdesivir includono lo sviluppo di polvere secca inalata di remdesivir per la somministrazione diretta nel sito primario di infezione, i polmoni.

Il meccanismo dell’infezione da coronavirus si trova principalmente nel tratto respiratorio, specialmente nei polmoni profondi. Pertanto, la via di inalazione deve essere immediatamente perseguita come la via di somministrazione più promettente per massimizzare la consegna diretta al sito target senza metabolismo di primo passaggio, aumentare l’attività antivirale locale nei polmoni e limitare il potenziale di effetti collaterali sistemici (15).

Inoltre, il costo del farmaco può essere ridotto e le forniture del farmaco possono essere massimizzate, trattando così più pazienti a causa della minore dose richiesta per inalazione rispetto alle forme iniettabili.

Il costo del trattamento può anche essere ridotto quando somministrato per inalazione, poiché i pazienti potrebbero non aver bisogno di visitare gli ospedali come è necessario per somministrare la dose iniettabile per via endovenosa. 

Pertanto, ai pazienti con remdesivir per via inalatoria può essere fornito un trattamento più economico e nella fase iniziale.

La nebulizzazione dell’attuale formulazione IV in forma diluita è un potenziale metodo di somministrazione polmonare; tuttavia, il farmaco tende a degradarsi mediante idrolisi in soluzione acquosa per formare il nucleoside monofosfato, che ha difficoltà a penetrare le membrane cellulari, minimizzando così l’attività antivirale nelle cellule polmonari (16).

Un’altra preoccupazione è l’uso della sulfobutylether-beta-ciclodestrina (SBECD) come eccipiente nelle forme di dosaggio per inalazione. Sebbene la ciclodestrina non sia un eccipiente in un prodotto inalato approvato dalla FDA (17), diversi articoli hanno studiato l’uso della ciclodestrina in formulazioni per inalazione. Tolman et al. (18, 19) hanno precedentemente dimostrato che la soluzione nebulizzata di voriconazolo aerosol che conteneva una forma diluita del Vfend® disponibile in commercio, una forma di dosaggio di voriconazolo IV contenente SBECD, è in grado di produrre concentrazioni di tessuto polmonare clinicamente rilevanti e plasma del farmaco negli animali.

Tuttavia, in questa forma, voriconazolo nel tessuto polmonare non è stato individuato 6-8 h dopo la somministrazione di una singola dose per inalazione nello studio sugli animali di Tolman et al. (18), mentre la polvere secca di voriconazolo è durata più a lungo nei polmoni (fino a 24 ore) in uno studio sugli animali condotto da Beinborn et al (20).

Pertanto, una formulazione in polvere secca per inalazione può essere più favorevole con un numero inferiore di dosi giornaliere.
I vantaggi delle polveri secche per inalazione rispetto ai liquidi somministrati dai nebulizzatori non si limitano solo a migliorare la stabilità del farmaco durante l’inalazione, ma anche gli inalatori di polvere secca forniscono la facilità di manutenzione e un breve tempo di somministrazione (21).

L’inconveniente delle soluzioni di inalazione nebulizzate include l’uso di un dispositivo nebulizzatore di grandi dimensioni che richiede energia e acqua, manipolazione dell’utente per la pulizia e il funzionamento e lunghi tempi di nebulizzazione.

Inoltre, il costo per dose e il costo iniziale del nebulizzatore sono superiori a un dispositivo DPI (21). Quindi, l’inalazione di polvere secca è una forma di dosaggio ideale per il trattamento di COVID-19 in regime ambulatoriale, che minimizzerebbe il rischio di diffusione del virus agli operatori sanitari.

Sebbene siano state utilizzate diverse tecniche per preparare polveri inalabili, tra cui la fresatura meccanica e l’essiccazione a spruzzo, i vantaggi del congelamento a film sottile (TFF) rispetto ad altre tecniche si basano sulla capacità di produrre particelle aerosolizzabili composte da aggregati fragili a matrice, nanostrutturati.

Si tratta di polveri ad alta superficie ideali per l’inalazione di polvere secca. La TFF impiega un congelamento ultra rapido (nell’ordine di 10.000 K / sec) in modo tale da impedire la precipitazione (come nanoaggregato cristallino o dispersione solida amorfa) e la crescita di particelle del soluto disciolto (22).

Successivamente, si formano aggregati nanostrutturati come polvere a matrice fragile a bassa densità (23), che viene efficacemente tranciata in microparticelle respirabili a bassa densità da un inalatore di polvere secca dopo l’inalazione da parte del paziente (24).

Nonostante un grande diametro geometrico (> 10 micron), le microparticelle a bassa densità composte da questi aggregati nanostrutturati possono essere trasportate nel polmone profondo con diametri aerodinamici ottimali da <3 a 4 micron (24).

Inoltre, è stato riportato che le particelle ingegnerizzate con un diametro geometrico maggiore di 10 micron possono prolungare il tempo di ritenzione del farmaco nei polmoni a causa della capacità delle particelle depositate di sfuggire alla fagocitosi dei macrofagi (25).

Secondo un recente studio di Longest et al., I modelli computazionali hanno dimostrato che i nanoaggregati sono favorevoli per una maggiore efficienza di assorbimento del farmaco e uniformità della dose nei polmoni, rispetto alle microparticelle (26).

Inoltre, la TFF può produrre polveri amorfe ad alta area superficiale con particelle primarie submicroniche, che possono aumentare il tasso di dissoluzione e successivamente migliorare la biodisponibilità di farmaci scarsamente solubili in acqua come remdesivir nei polmoni (27).

Questo lavoro mira ad applicare la tecnologia TFF per sviluppare formulazioni di polvere secca remdesivir per inalazione somministrata da un inalatore di polvere secca disponibile in commercio.

Ipotizziamo che il tasso di congelamento ultrarapido della tecnologia TFF produrrà polveri a matrice fragile e bassa porosità di remdesivir, che sono aerosolizzabili dalle forze di taglio generate dall’inalatore passivo di polvere secca e quindi consentire alte dosi di remdesivir a essere somministrato al polmone.

Il congelamento a film sottile può produrre polveri secche remdesivir ad alta potenza per inalazione con elevate prestazioni aerosol

Abbiamo studiato la fattibilità del congelamento di film sottili per preparare formulazioni in polvere di remdesivir inalabili. In questo studio sono stati selezionati diversi eccipienti tra cui Captisol®, mannitolo, lattosio e leucina.

Il mannitolo e il lattosio sono attualmente contenuti in forme di dosaggio per inalazione approvate dalla FDA, mentre la leucina ha guadagnato più interesse per il parto polmonare.

Captisol® è stato selezionato in questo studio poiché è un solubilizzante utilizzato sia nel concentrato di soluzione per diluizione e infusione che nella polvere liofilizzata per ricostituzione / diluizione e infusione (3).

Il DPI monodose RS00 ad alta resistenza è un dispositivo DPI basato su capsule disponibile per lo sviluppo di prodotti commerciali e funziona per disperdere la polvere in base alla forza di impatto.

Uno studio precedente conferma che questo DPI basato sull’impatto può disperdere la polvere a matrice fragile a bassa densità prodotta dalla TFF in particelle respirabili meglio di un DPI a base di taglio (ad esempio, Handihaler®) (28).

Un altro studio ha anche valutato le prestazioni di diversi modelli di DPI monodose (RS01 e RS00) sulle prestazioni dell’aerosol di polveri a matrice fragile contenenti nanoaggregati di voriconazolo preparati da TFF (29).

È stato dimostrato che il dispositivo RS00 mostrava una migliore tranciatura e deaggregazione della polvere attraverso piccoli

fori della capsula creati dal sistema di perforazione del dispositivo RS00 (29). Pertanto, in questo studio è stato selezionato il DPI Plastiape® ad alta resistenza RS00.

Abbiamo scoperto che il tipo di eccipiente e il caricamento del farmaco influenzano le prestazioni dell’aerosol di TFF remdesivir. Complessivamente, le prestazioni dell’aerosol delle polveri di TFF remdesivir sono aumentate all’aumentare del carico di farmaco.

Questa tendenza è evidente per le formulazioni a base di Captisol®, lattosio e mannitolo quando il carico del farmaco è aumentato dal 20% al 50%. Inoltre, la polvere di remdesivir TFF ad alta potenza senza eccipienti (F14 e F15) presentava anche un elevato FPF e un piccolo MMAD, il che indica che lo stesso remdesivir ha una buona capacità di dispersione senza la necessità di un aiuto di dispersione quando preparato usando il processo TFF.

Ciò dimostra che la tecnologia TFF può essere utilizzata per ridurre al minimo la necessità di eccipiente / i nella formulazione, massimizzando così la quantità di remdesivir erogata dall’inalazione di polvere secca.

Sebbene le prestazioni dell’aerosol delle formulazioni a base di leucina non siano cambiate significativamente quando il carico del farmaco è aumentato dal 20% all’80%, queste formulazioni hanno mostrato prestazioni superiori dell’aerosol rispetto ad altre formulazioni a base di eccipiente.

Ciò è probabilmente attribuito alle proprietà di modifica della superficie della leucina. Numerosi articoli riportano che la leucina può ridurre al minimo l’area di contatto e la distanza tra le particelle (30, 31). Ciò riduce le forze di Van der Waal tra le particelle di farmaco e successivamente aumenta le prestazioni dell’aerosol.

Inoltre, diversi sistemi di cosolventi hanno influenzato le prestazioni dell’aerosol delle polveri di TFF remdesivir. La formulazione preparata in un sistema di 1,4-diossano / acqua cosolvente (F15) presentava MMAD più piccolo e FPF superiore rispetto alla formulazione preparata in un sistema di acetonitrile / acqua cosolvent (F14).

Ciò concorda con le cifre SEM che mostrano che F15 ha aggregati nanostrutturati più piccoli di F14. Ciò è probabilmente dovuto alla differenza di viscosità del solvente. La viscosità di ACN / acqua (50/50 v / v) era inferiore a quella di 1,4-diossano / acqua (50/50 v / v) (0,81 vs. 1,62 mPa · s) (32, 33).

I nostri risultati concordano con gli studi precedenti di Beinborn et al. (34) e Moon et al. (29) che mostra che la viscosità del sistema solvente ha un impatto sulle prestazioni dell’aerosol della polvere di TFF.

La maggiore viscosità del cosolvente riduce al minimo il movimento delle molecole durante la fase di congelamento ultrarapido, con conseguente distribuzione più omogenea nello stato congelato (29).

Al contrario, il solvente a bassa viscosità consente alle molecole di muoversi più facilmente, il che aumenta la possibilità di aggregazione molecolare e successivamente diminuisce le prestazioni dell’aerosol (29).

Stabilità fisica e chimica della polvere secca di remdesivir prodotta con TFF

Sia i diffrattogrammi XRD che i termogrammi DSC hanno mostrato che remdesivir era amorfo dopo il processo TFF. Una forma amorfa del farmaco generalmente fornisce un tasso di dissoluzione più veloce della sua forma cristallina.

Poiché il farmaco deve essere assorbito e quindi penetrare attraverso la membrana cellulare prima di essere idrolizzato a nucleoside monofosfato, le polveri di TFF remdesivir possono fornire benefici per la dissoluzione della polvere depositata nel fluido polmonare che porta a un miglioramento della biodisponibilità e dell’efficacia del farmaco quando somministrato per inalazione.

Una preoccupazione legata al farmaco amorfo è l’instabilità fisica dovuta al suo stato di alta energia. Secondo i criteri descritti in Wyttenbach et al., Il nostro studio ha confermato che remdesivir è classificato come un farmaco per la formazione del vetro di classe III (cioè è un ex vetro stabile) (35), poiché non è stato osservato alcun picco di cristallizzazione sia nel raffreddamento che nel cicli di riscaldamento su DSC. Ciò fornisce la prova che TFF remdesivir può mantenere la sua stabilità fisica durante la conservazione.

Oltre alla stabilità fisica, remdesivir, come profarmaco, è soggetto a degradazione per idrolisi in soluzione acquosa. Poiché per dissolvere il farmaco e gli eccipienti nel processo TFF è necessario un sistema di cosolventi organico / acqua, la stabilità chimica è un’altra preoccupazione durante la preparazione.

Gli spettri NMR hanno dimostrato che remdesivir non si è degradato chimicamente a seguito del processo TFF. Sebbene remdesivir sia stato esposto a sistemi binari di solvente costituiti da acqua durante il processo, l’intero processo TFF utilizzato per produrre formulazioni per inalazione di polvere secca remdesivir non ha indotto degradazione chimica del profarmaco madre.

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More information: Chaeho Moon et al. Development of Remdesivir as a Dry Powder for Inhalation by Thin Film Freezing, (2020). DOI: 10.1101/2020.07.26.222109

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