La memoria delle cellule T che riconoscono i comuni coronavirus del raffreddore riconoscono anche il SARS-CoV-2

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La “memoria” delle cellule T del tuo sistema immunitario tengono traccia dei virus che hanno visto prima. Questa memoria cellulare immunitaria dà alle cellule un vantaggio nel riconoscere e combattere gli invasori recidivi.

Ora, un nuovo studio condotto dagli scienziati dell’Istituto di immunologia di La Jolla (LJI) mostra che le cellule T helper della memoria che riconoscono i comuni coronavirus del raffreddore riconoscono anche i siti corrispondenti su SARS-CoV-2 , il virus che causa COVID-19.

La ricerca, pubblicata su Science il 4 agosto 2020, potrebbe spiegare perché alcune persone hanno casi COVID-19 più lievi di altre , anche se i ricercatori sottolineano che si tratta di speculazioni e che sono necessari molti più dati.

“Abbiamo ora dimostrato che, in alcune persone, la memoria delle cellule T preesistente contro i comuni coronavirus a freddo può riconoscere in modo incrociato SARS-CoV-2 , fino alle esatte strutture molecolari”, afferma la professoressa di ricerca LJI Daniela Weiskopf, Ph.D ., che ha co-condotto il nuovo studio con il professor Alessandro Sette, dott. Biol della LJI. Sci.

“Questo potrebbe aiutare a spiegare perché alcune persone mostrano sintomi più lievi della malattia mentre altre si ammalano gravemente.”

“La reattività immunitaria può tradursi in diversi gradi di protezione”, aggiunge Sette. 

“Avere una forte risposta delle cellule T o una migliore risposta delle cellule T può darti l’opportunità di montare una risposta molto più rapida e più forte.”

Il nuovo lavoro si basa su un recente documento Cell del Sette Lab e del laboratorio del professor Lhane Shane Crotty, Ph.D., che mostrava che dal 40 al 60 percento delle persone mai esposte a SARS-CoV-2 avevano cellule T che reagivano a il virus.

Il loro sistema immunitario ha riconosciuto frammenti del virus che non aveva mai visto prima.

Questa scoperta si è rivelata un fenomeno globale ed è stata riportata in persone provenienti da Paesi Bassi, Germania, Regno Unito e Singapore.

Gli scienziati si sono chiesti se queste cellule T provenissero da persone che erano state precedentemente esposte a comuni coronavirus a freddo – ciò che Sette chiama i “cugini meno pericolosi” della SARS-CoV-2.

In tal caso, l’esposizione a questi virus del raffreddore ha forse portato alla memoria immunitaria una risposta contro SARS-CoV-2?

Per il nuovo studio, i ricercatori hanno fatto affidamento su una serie di campioni raccolti dai partecipanti allo studio che non erano mai stati esposti alla SARS-CoV-2.

Hanno definito i siti esatti del virus responsabili della risposta delle cellule T cross-reattive.

La loro analisi ha mostrato che gli individui non esposti possono produrre una gamma di cellule T di memoria che sono ugualmente reattive contro SARS-CoV-2 e quattro tipi di coronavirus a freddo comuni.

Questa scoperta suggerisce che la lotta contro un comune coronavirus del raffreddore può effettivamente insegnare al compartimento delle cellule T a riconoscere alcune parti di SARS-CoV-2 e fornisce prove dell’ipotesi che i comuni virus del raffreddore possano, in effetti, indurre la memoria delle cellule T reattive contro SARS-CoV-2.

“Sapevamo che esisteva una reattività preesistente e questo studio fornisce prove molecolari dirette molto forti che le cellule T della memoria possono” vedere “sequenze molto simili tra i comuni coronavirus a freddo e SARS-CoV-2”, afferma Sette.

Guardando più da vicino, i ricercatori hanno scoperto che mentre alcune cellule T cross-reattive colpivano la proteina spike della SARS-CoV-2, la regione del virus che riconosce e si lega alle cellule umane, la memoria immunitaria preesistente era anche diretta ad altre SARS-CoV -2 proteine.

Questa scoperta è pertinente, spiega Sette, dal momento che la maggior parte dei candidati al vaccino prendono di mira principalmente la proteina di picco.

Questi risultati suggeriscono l’ipotesi che l’inclusione di ulteriori obiettivi SARS-CoV-2 potrebbe aumentare il potenziale per trarre vantaggio da questa reattività crociata e aumentare ulteriormente la potenza del vaccino.


Mentre i dati iniziano ad accumularsi sul rilevamento e sulla caratterizzazione delle risposte delle cellule T SARS-CoV-2 nell’uomo, è stata riportata una scoperta sorprendente: i linfociti dal 20-50% dei donatori non esposti mostrano una reattività significativa ai pool di peptidi di antigeni SARS-CoV-21 -4.

In uno studio di Grifoni et al.1, è stata rilevata la reattività nel 50% dei campioni di sangue di donatore ottenuti negli Stati Uniti tra il 2015 e il 2018, prima che SARS-CoV-2 apparisse nella popolazione umana.

La reattività delle cellule T era più alta contro le proteine ​​diverse dalla proteina dello spike del coronavirus, ma è stata rilevata anche la reattività delle cellule T contro lo spike.

La reattività delle cellule T SARS-CoV-2 era principalmente associata alle cellule T CD4 +, con un contributo minore delle cellule T CD8 +1.

Allo stesso modo, in uno studio su donatori di sangue nei Paesi Bassi, Weiskopf et al.2 hanno rilevato la reattività delle cellule T CD4 + contro i peptidi di picco SARS-CoV-2 in 1 su 10 soggetti non esposti e contro i peptidi non dello spike SARS-CoV-2 in 2 di 10 soggetti non esposti. 

Reattività delle cellule T CD8 + è stata osservata in 1 su 10 donatori non esposti.

In un terzo studio, dalla Germania, Braun et al.3 hanno riportato risposte positive alle cellule T contro i peptidi dello spike nel 34% dei donatori sani sieronegativi SARS-CoV-2 (le cellule T CD4 + e CD8 + non sono state distinte).

Infine, uno studio condotto su individui a Singapore, di Le Bert et al.4, ha riportato le risposte delle cellule T alla proteina nucleocapside nsp7 o nsp13 nel 50% dei soggetti senza storia di SARS, COVID-19 o contatto con pazienti con SARS o COVID -19.

Uno studio di Meckiff che utilizzava campioni dal Regno Unito ha rilevato anche la reattività in soggetti non esposti5. 

Nel loro insieme, cinque studi riportano prove di cellule T preesistenti che riconoscono SARS-CoV-2 in una frazione significativa di persone provenienti da diverse aree geografiche.

Questi primi rapporti dimostrano che esiste una sostanziale reattività delle cellule T in molte persone non esposte; tuttavia, i dati non hanno ancora dimostrato la fonte delle cellule T o se sono cellule T di memoria.

È stato ipotizzato che le cellule T specifiche SARS-CoV-2 in individui non esposti potrebbero provenire da cellule T di memoria derivate dall’esposizione a coronavirus ‘comuni del raffreddore’ (CCC), come HCoV-OC43, HCoV-HKU1, HCoV-NL63 e HCoV-229E, che circolano ampiamente nella popolazione umana e sono responsabili di lievi sintomi respiratori autolimitanti.

Oltre il 90% della popolazione umana è sieropositivo per almeno tre dei CCC6. Thiel e colleghi3 hanno riferito che la reattività delle cellule T era più alta nei confronti di un pool di peptidi con spike SARS-CoV-2 che avevano una maggiore omologia con i CCC, ma la differenza non era significativa.

Quali sono le implicazioni di queste osservazioni? Il potenziale di pre-reattività preesistente contro COVID-19 in una frazione della popolazione umana ha portato a ampie speculazioni.

L’immunità preesistente delle cellule T alla SARS-CoV-2 potrebbe essere rilevante perché potrebbe influenzare la gravità della malattia COVID-19. 

È plausibile che le persone con un livello elevato di cellule T CD4 + di memoria preesistenti che riconoscono SARS-CoV-2 possano innescare una risposta immunitaria più rapida e più forte in seguito all’esposizione a SARS-CoV-2 e quindi limitare la gravità della malattia.

Le cellule T CD4 + T dell’helper follicolare di memoria T potrebbero potenzialmente facilitare una maggiore e più rapida risposta anticorpale neutralizzante contro SARS-CoV-2. 

Le cellule T CD4 + e CD8 + di memoria potrebbero anche facilitare l’immunità antivirale diretta nei polmoni e nel rinofaringe subito dopo l’esposizione, in linea con la nostra comprensione delle cellule T CD4 + antivirali nei polmoni contro la SARS-CoV7 correlata e la nostra comprensione generale del valore della memoria CD8 + T cellule in protezione da infezioni virali.

Grandi studi in cui viene misurata l’immunità preesistente e correlata con la potenziale infezione e gravità della malattia potrebbero riguardare il possibile ruolo della memoria delle cellule T preesistente contro SARS-CoV-2.

Se l’immunità a cellule T preesistente è correlata all’esposizione CCC, sarà importante comprendere meglio i modelli di esposizione CCC nello spazio e nel tempo. 

È noto che i quattro CCC principali sono ciclici nella loro prevalenza, a seguito di cicli pluriennali, che possono differire in base alla località geografica8.

Ciò porta all’ipotesi speculativa che le differenze nella geo-distribuzione del CCC potrebbero essere correlate al carico della gravità della malattia COVID-19. Inoltre, possono essere proposte ipotesi altamente speculative relative a cellule T di memoria preesistenti riguardo a COVID-19 e all’età.

I bambini sono meno sensibili ai sintomi clinici di COVID-19. Le persone anziane sono molto più sensibili al fatale COVID-19.

Le ragioni di entrambi non sono chiare. La distribuzione per età delle infezioni da CCC non è ben stabilita e l’immunità CCC deve essere esaminata in modo più dettagliato. Queste considerazioni sottolineano come più variabili possano essere coinvolte nella potenziale immunità parziale preesistente a COVID-19 e più ipotesi meritevoli di ulteriore esplorazione, ma occorre prestare attenzione per evitare sovra-generalizzazioni o conclusioni in assenza di dati.

La memoria preesistente di cellule T CD4 + potrebbe anche influenzare i risultati della vaccinazione, portando a una risposta immunitaria più rapida o migliore, in particolare lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti, che generalmente dipendono dall’aiuto delle cellule T.

Allo stesso tempo, la memoria preesistente delle cellule T potrebbe anche fungere da fattore confondente, specialmente in studi di vaccino di fase I relativamente piccoli.

Ad esempio, se i soggetti con reattività preesistente fossero assortiti in modo non uniforme in diversi gruppi di dosi di vaccino, ciò potrebbe portare a conclusioni errate.

Ovviamente, questo potrebbe essere evitato considerando l’immunità preesistente come una variabile da considerare nella progettazione di prova. Pertanto, raccomandiamo di misurare l’immunità preesistente in tutti gli studi clinici sulla fase I del vaccino COVID-19.

Da notare che tali esperimenti offrirebbero anche un’entusiasmante opportunità per accertare il potenziale significato biologico delle cellule T reattive SARS-CoV-2 preesistenti.

Si presume spesso che la memoria di cellule T preesistente contro SARS-CoV-2 possa essere utile o irrilevante.

Tuttavia, esiste anche la possibilità che l’immunità preesistente possa effettivamente essere dannosa, attraverso meccanismi come il “peccato antigenico originale” (la propensione a suscitare risposte immunitarie potenzialmente inferiori a causa della memoria immunitaria preesistente a un agente patogeno correlato), o attraverso miglioramento della malattia mediata da anticorpi.

Sebbene non vi siano prove dirette a supporto di questi risultati, devono essere considerati. Un effetto dannoso legato all’immunità preesistente è eminentemente testabile e sarebbe rivelato dagli stessi studi di coorte e vaccini COVID-19 proposti sopra.

Esistono dati sostanziali della letteratura sull’influenza che indicano che l’immunità a cellule T pre-esistente pre-esistente può essere utile. Nel caso della pandemia di influenza H1N1 del 2009, è stato osservato che esisteva un’insolita curva di distribuzione dell’età a forma di “V” per la gravità della malattia, con gli anziani che andavano meglio degli adulti più giovani.

Ciò era correlato con la circolazione di un diverso ceppo H1N1 nella popolazione umana decenni prima, che presumibilmente generava immunità preesistente in persone abbastanza grandi da esserne state esposte.

Ciò è stato verificato mostrando che l’immunità preesistente contro l’H1N1 esisteva nella popolazione umana generale9,10. 

Va notato che se esiste un certo grado di immunità preesistente contro la SARS-CoV-2 nella popolazione generale, ciò potrebbe anche influenzare la modellistica epidemiologica e suggerisce che potrebbe essere preso in considerazione un modello in scala mobile della suscettibilità alla COVID-19.

In conclusione, è ora stabilito che la reattività immunitaria preesistente SARS-CoV-2 esiste in una certa misura nella popolazione generale. È ipotizzato, ma non ancora dimostrato, che ciò potrebbe essere dovuto all’immunità ai CCC.

Ciò potrebbe avere implicazioni per la gravità della malattia COVID-19, l’immunità della mandria e lo sviluppo del vaccino, che attendono ancora di essere affrontati con dati reali.

Riferimenti

1. Grifoni A, et al. Targets of T cell responses to SARS-CoV-2 coronavirus in humans with COVID-19 disease and unexposed individuals. Cell. 2020;181:1489–1501. doi: 10.1016/j.cell.2020.05.015. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

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More information: “Selective and cross-reactive SARS-CoV-2 T cell epitopes in unexposed humans,” Science (2020). DOI: 10.1126/science.abd3871

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