Il fumo e l’obesità aumentano la suscettibilità al COVID-19 grave e alla sepsi

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Una collaborazione internazionale di scienziati provenienti da Regno Unito, Norvegia e Stati Uniti ha identificato prove genetiche a sostegno di un effetto causale del fumo e dell’obesità sull’aumento della suscettibilità a COVID-19 grave e sepsi.

Pubblicati  oggi online su  Circulation , i risultati mostrano che sia il fumo che un indice di massa corporea più elevato (BMI, una misura dell’obesità) aumentano il rischio di COVID-19 grave.

Lo stesso valeva anche per il rischio di sviluppare sepsi, che è una pericolosa risposta infiammatoria alle infezioni, sperimentato da molti pazienti con grave COVID-19.

Confermare la connessione causale evidenzia anche che smettere di fumare e perdere peso possono essere interventi efficaci per ridurre il rischio di sviluppare COVID-19 grave e sepsi.

Guidato dal Dr. Dipender Gill, della St George’s, dell’Università di Londra e dell’Imperial College di Londra, lo studio “randomizzazione mendeliana” ha considerato set di dati separati di 3.199 pazienti con COVID-19 grave e 10.154 pazienti con sepsi.

Utilizzando proxy genetici per BMI e fumo, i ricercatori sono stati in grado di valutare se la presenza di questi segnali genetici nei pazienti fosse correlata a una maggiore probabilità di grave COVID-19 o sepsi.

Un tipico studio osservazionale esaminerebbe l’associazione di un fattore di rischio, come il fumo o l’obesità, su vari risultati, come la mortalità o il rischio di malattia.

Al contrario, questa ricerca ha esaminato le differenze nel DNA associate al fumo e all’obesità, note come varianti genetiche.

Analizzando l’associazione di queste varianti genetiche con il COVID-19 grave, si potrebbero escludere meglio altri fattori di confusione che potrebbero anche svolgere un ruolo nell’influenzare il rischio di malattia, ad esempio in relazione allo stile di vita o all’ambiente.

Con tale interferenza ridotta, i risultati di questo studio rappresentano la prova degli effetti causali del fumo e dell’obesità sulla suscettibilità al COVID-19 grave.

Lo studio descrive anche che ci sono vari meccanismi attraverso i quali il fumo e l’obesità possono aumentare il rischio di soffrire di grave COVID-19 e sepsi, compresa l’infiammazione e la disregolazione immunitaria.

Il dottor Dipender Gill, uno scienziato clinico e autore senior dell’articolo della St George’s, dell’Università di Londra e dell’Imperial College di Londra, ha dichiarato:

“Mentre è già noto che il fumo e l’obesità aumentano il rischio di molte gravi condizioni di salute, tra cui malattie cardiache, ictus e alcuni tipi di cancro, i nostri risultati evidenziano che le implicazioni del fumo e dell’obesità sono esacerbate nell’attuale pandemia COVID-19.

Il nostro lavoro sostiene che si può fare qualcosa per ridurre il rischio di COVID-19 grave, e in particolare che perdere peso in eccesso e smettere di fumare può fare la differenza.

Ora più che mai, è essenziale che le campagne che evidenziano i benefici di perdere peso in eccesso e smettere di fumare rimangano centrali nelle strategie di salute pubblica “.

Il dottor Mark Ponsford, tirocinante accademico clinico gallese presso l’Università di Cardiff e primo autore, ha dichiarato:

“Gli studi osservazionali possono essere vulnerabili a bias, ad esempio a causa del modo in cui i pazienti vengono reclutati o vengono raccolti i dati. Abbiamo utilizzato un approccio noto come “randomizzazione mendeliana”, una tecnica che utilizza la genetica per ridurre il rischio di bias.

Studiando vasti set di dati genetici disponibili pubblicamente da popolazioni ben caratterizzate del Regno Unito e della Norvegia, abbiamo calcolato l’esposizione geneticamente prevista a fattori di rischio cardiovascolare modificabili.

Abbiamo scoperto che il fumo e l’obesità aumentavano il rischio di sviluppare la sepsi.

Applicando questo approccio agli studi di associazione genetica di COVID-19 grave, abbiamo trovato lo stesso risultato. Ciò si aggiunge al crescente corpo di prove che la riduzione del fumo e dell’obesità sono importanti per la salute pubblica “.

Il dottor Stephen Burgess, autore dell’articolo e capogruppo presso l’unità di biostatistica del Medical Research Council, Università di Cambridge, ha dichiarato:

“Ricerche precedenti hanno dimostrato che coloro che sono in sovrappeso e fumano sono a maggior rischio di grave COVID-19.

I nostri risultati rafforzano l’evidenza che l’obesità e il fumo sono fattori di rischio causali, il che significa che perdere peso e smettere di fumare ridurranno entrambi il rischio di COVID-19 grave “.

Il dottor Tormod Rogne, autore dell’articolo dell’Università norvegese di scienza e tecnologia, ha dichiarato:

“Un potenziale problema quando si valuta se l’indice di massa corporea misurato e il fumo auto-riferito sono associati a COVID-19 è che fattori esterni non considerati, come le malattie croniche, possono confondere le associazioni.

La predisposizione genetica al BMI e al fumo, d’altra parte, generalmente non è influenzata da tali fattori esterni.

Questo fatto ci ha permesso di utilizzare i geni dei partecipanti allo studio per stimare l’associazione non confusa tra BMI, fumo e rischio di COVID-19 “.


Il tessuto adiposo come bersaglio di COVID-19

L’eccesso di peso corporeo è un fattore di rischio per malattie respiratorie ben consolidato, soprattutto per l’apnea notturna [Gottlieb DJ, Punjabi NM Diagnosis and management of ostructive sleep apnea: a review. Marmellata. Med. Assoc. 2020; 323: 1389–1400. ], e la correlazione riportata tra obesità e casi gravi di infezione da COVID-19 non è quindi sorprendente.

La fisiopatologia sottostante è probabilmente multi-filamento, che va da iperattivazione del sistema del complemento, aumento della secrezione di interleuchina-6 e interferone, infiammazione cronica, presenza di comorbidità come diabete e ipertensione e un effetto deleterio meccanico locale dell’accumulo di grasso nel petto.

Tuttavia, la comprensione del legame tra obesità e SARS-CoV-2 si estende probabilmente oltre il polmone e potrebbe aiutare ad adattare adeguatamente i trattamenti immunomodulatori, insieme a migliorare la stratificazione tra quelli che potrebbero richiedere cure critiche.

Essendo una patologia multifattoriale, l’obesità è definita grossolanamente dall’eccesso di tessuto adiposo. Tuttavia, non solo il tessuto adiposo è eccessivamente sviluppato nell’obesità, ma diventa anche disfunzionale. I tratti principali della disfunzione del tessuto adiposo includono uno stato di infiammazione cronica di basso grado, che si espande ulteriormente a livello sistemico quando il tessuto adiposo secerne citochine infiammatorie.

A questo proposito, la disfunzione adiposa nell’obesità dipende fortemente dalla distribuzione del tessuto adiposo in tutto il corpo in quanto non tutti i depositi di tessuto adiposo che si accumulano in aree diverse sono equivalenti: ad esempio, il grasso che si accumula nella regione viscerale, vicino agli organi intra-addominali come il il fegato (chiamato grasso omentale), il rene (grasso perirenale), l’intestino (grasso mesenterico) o il cuore (grasso pericardico) sono più suscettibili di diventare infiammatori nei pazienti obesi rispetto al grasso che si accumula per via sottocutanea.

Inoltre, gli ormoni sessuali contribuiscono notevolmente alla distribuzione del grasso corporeo e l’accumulo di grasso viscerale è una caratteristica della cosiddetta obesità androide, mentre le donne in premenopausa sviluppano più probabilmente grasso sottocutaneo negli arti e nella regione dell’anca, denominato obesità ginoide.

Poiché gli uomini sono chiaramente sovrarappresentati nei pazienti con COVID-19 grave, è probabile che il rapporto grasso totale (in media più alto nelle donne) non sia l’unico criterio.

Piuttosto, la differenza di genere potrebbe riflettere la distribuzione del grasso androide, più probabilmente dannosa nel contesto dell’infezione virale, presumibilmente a causa della sua più alta risposta infiammatoria e della sua stretta vicinanza agli organi vitali (ad esempio ACE2 intestinale e ACE2 adipociti nella regione addominale).

Dai dati limitati disponibili, sembra che la prevalenza maschile per gravità sia vera anche per i pazienti con BMI inferiore a 25.

Tuttavia, è importante tenere presente che il BMI non è una buona stima della massa grassa addominale in eccesso più spesso riscontrata nei maschi, anche se il loro BMI è considerato normale. Quindi è urgentemente necessaria la necessità di una migliore stratificazione e documentazione dei pazienti COVID-19.

Un’altra caratteristica principale del tessuto adiposo obeso disfunzionale è l’inflessibilità metabolica.

Questo concetto si riferisce all’alternanza fisiologica di stati anabolici e catabolici che controllano l’accumulo di energia (post-prandiale) o la mobilizzazione dei lipidi (durante il digiuno) quando è necessaria una fonte di energia per altri organi.

Il tessuto adiposo obeso non è più in grado di rispondere fisiologicamente agli ormoni che governano questo ciclo, poiché è per lo più resistente all’insulina e meno in grado di contenere la mobilizzazione dei lipidi, portando a una perdita di acidi grassi allo stato stazionario.

Ciò a sua volta promuove la lipotossicità ectopica dovuta all’eccessiva esposizione agli acidi grassi di molti organi, come base per lo sviluppo di comorbidità associate all’obesità, in particolare diabete di tipo II, fegato grasso e malattie cardiovascolari.

Da notare, la mobilizzazione dei lipidi da parte del tessuto adiposo partecipa anche fisiologicamente all’attivazione immunitaria globale, poiché le citochine sono potenti molecole lipolitiche, un processo che si ritiene fornisca la fonte di energia per supportare le risposte del sistema immunitario.

In che modo l’eccesso o la disfunzione del tessuto adiposo possono essere collegati alla gravità dell’infezione da SARS-CoV-2?
Collegamenti indiretti attraverso dinamiche alterate a livello di tutto il corpo

I pazienti obesi hanno spesso una disfunzione respiratoria caratterizzata da alterazioni dei meccanismi respiratori, aumento della resistenza delle vie aeree, alterato scambio di gas e minore forza muscolare polmonare e volume respiratorio.

È stato dimostrato che un aumento del BMI predispone gradualmente a polmonite associata a ipoventilazione, ipertensione polmonare e stress cardiaco.

La causalità tra questi parametri e la gravità del COVID-19 sarà difficile da raggiungere, ma la correlazione potrebbe essere stabilita in ampi studi longitudinali poiché il numero di pazienti è diventato eccessivamente grande in Europa e negli Stati Uniti. Ciò, tuttavia, richiederà un certo livello di raccolta di informazioni standardizzate del paziente a livello ospedaliero.

Pertanto, anche in assenza di comorbidità dell’obesità, l’eccesso di tessuto adiposo potrebbe predisporre gli individui a un esito grave di COVID-19. Elenchiamo di seguito alcuni possibili meccanismi che potrebbero spiegare questa situazione (Fig. 1).

Fig. 1
Fig. 1
Una vista adipocentrica del rischio grave di COVID-19 nell’obesità. Rappresentazione schematica dei possibili contributi dell’eccesso di tessuto adiposo nella gravità della malattia.

Serbatoio per la produzione virale

La possibilità che il tessuto adiposo possa fungere da serbatoio per la produzione virale è un altro fattore che potrebbe contribuire all’aumento del rischio di COVID-19 per i pazienti con obesità (Fig. 2).

È stata segnalata la presenza di adenovirus umano Ad-36, virus dell’influenza A, virus dell’immunodeficienza umana, Cyto-MegaloVirus, Trypanosoma gondii e Mycobacterium tuberculosis nel tessuto adiposo [31].

Sebbene queste osservazioni siano finora scarsamente documentate, l’analogia può essere fatta per COVID-19, ma dovrà essere convalidata dall’analisi post-mortem.

L’infezione del tessuto adiposo da SARS-CoV-2 è supportata da osservazioni ai livelli di espressione genica da database pubblici che gli adipociti esprimono il recettore ACE2 per SARS-CoV-2 e TMPRSS2.

Il meccanismo attraverso il quale SARS-CoV-2 entra nelle cellule non è completamente chiarito, ma a parte la fusione diretta del virus con la membrana plasmatica, sembra che possano essere coinvolti tutti i diversi tipi di endocitosi [32].

Questi eventi di traffico di membrana includono endocitosi mediata da clatrina, endocitosi mediata da caveolina, macropinocitosi e fagocitosi. L’endocitosi mediata dalla caveolina è particolarmente interessante da studiare poiché le caveole sono particolarmente abbondanti negli adipociti [33], le caveoline partecipano alla funzione degli adipociti [34] e perché è stato dimostrato che la caveolina interagisce con varie proteine ​​virali [35].

Inoltre, nei pazienti obesi l’aumento del numero di adipociti aumenterebbe il pool di cellule suscettibili alle infezioni. Da segnalare, il tessuto adiposo, non contiene solo adipociti, ma cellule della frazione vascolare dello stroma tra cui precursori di adipociti e macrofagi [36].

Queste ultime cellule esprimono anche ACE2 e rappresentano un potenziale bersaglio dell’infezione da SARS-Cov-2 e quindi possono contribuire all’aumento della situazione infiammatoria.

Tutti questi aspetti dell’endocitosi SARS-CoV-2 devono chiaramente essere ulteriormente studiati con moderni approcci di biologia cellulare come l’interferenza dell’RNA e l’imaging ad alta risoluzione.

Inoltre, una questione ancora irrisolta riguarda il modo in cui il virus raggiungerebbe il tessuto adiposo e si diffonderebbe dai suoi siti di ingresso, principalmente dal tratto respiratorio e intestinale. In linea con l’opinione che i tessuti adiposi situati nelle immediate vicinanze dei siti di ingresso del virus potrebbero a loro volta essere infettati, uno studio recente ha dimostrato una firma batterica nei tessuti adiposi mesenterici senza presenza di sangue apparente, probabilmente il risultato di una perdita dal microbiota intestinale in pazienti diabetici [37].

Fig. 2
Fig. 2
Panoramica dei possibili percorsi degli adipociti a peggiorare COVID-19. Il lato sinistro raffigura quattro scenari per il possibile contributo degli adipociti nella gravità del COVID-19. Il virus SARS-CoV-2 è mostrato in verde e la gocciolina lipidica uniloculare (LD) degli adipociti in giallo. Le citochine proinfiammatorie rilasciate nel sangue in risposta a un’infezione virale sono indicate come punti colorati. Il lato destro illustra l’importanza delle alterazioni sistemiche dell’intero corpo non dipendenti dagli adipociti ma correlate all’obesità nelle funzioni vascolari, cardiache e polmonari.

Un’altra possibilità è che le goccioline lipidiche, che sono strumentali nel tessuto adiposo, possano fornire una piattaforma per la replicazione e l’assemblaggio del virus, come già documentato per il virus dell’epatite C che dirotta il grasso del fegato per la produzione del virus [38].

Per quanto riguarda l’ipotesi che il tessuto adiposo sia un sito di infezione del virus SARS-CoV-2, resta da stabilire se le cariche virali siano effettivamente proporzionali alla massa di tessuto adiposo nei pazienti. È interessante, non si può escludere che durante l’infezione l’attività dell’ACE2 diminuisca portando ad un aumento dei livelli di angiotensina II e quindi ad un aumento dell’infiammazione e del danno polmonare.

Tuttavia, si deve tenere presente che nella maggior parte dei casi, quando la situazione clinica si deteriora rapidamente, la carica virale è molto bassa o addirittura non rilevabile, suggerendo che un’uscita massiccia da un potenziale serbatoio potrebbe non essere direttamente coinvolta.

È anche degno di nota il fatto che i lipidi svolgono un ruolo fondamentale nell’infezione virale e nel ciclo di vita virale. Infatti, i lipidi contribuiscono direttamente alla fusione della membrana virale con la cellula ospite, alla replicazione virale e all’endocitosi virale e all’esocitosi [39].

Ad esempio, i lipidi sono fondamentali per la formazione e la funzione del complesso di replicazione virale e forniscono parte dell’energia necessaria per la replicazione virale. Inoltre, sono necessari lipidi specifici per la formazione di vescicole a doppia membrana necessarie per l’amplificazione del genoma virale e per la produzione di particelle virali.

L’internalizzazione virale avviene attraverso l’endocitosi e il rilascio virale dalle cellule avviene attraverso l’esocitosi, entrambi i processi sono strettamente regolati dai lipidi [40].

Da segnalare tra questi lipidi, il colesterolo sembra giocare un ruolo particolarmente importante per numerosi virus. È quindi possibile che la disponibilità di lipidi e le modifiche del metabolismo lipidico che si verificano nel paziente obeso contribuiscano anche a migliorare diverse fasi del ciclo di vita del virus e quindi alla gravità della malattia.

Lo stato infiammatorio cronico genera una risposta immunitaria inappropriata

È ora riconosciuto che l’obesità e altre malattie metaboliche correlate si sviluppano a lungo termine con uno stato di infiammazione cronica di basso grado, prima limitato al tessuto adiposo ma che si estende ulteriormente a molti altri organi metabolici.

Un suggerimento comune per spiegare la sovrarappresentazione di pazienti obesi che subiscono una tempesta di citochine indotta da virus è che iniziano con un sistema immunitario già sfidato, il che potrebbe spiegare risposte esagerate (Fig. 2). I cambiamenti immuno-correlati nel tessuto adiposo obeso sono stati ampiamente esplorati negli ultimi anni, perché si ritiene che siano una delle principali origini dell’insulino-resistenza nell’obesità.

La prima riconosciuta è stata la produzione di tessuto adiposo di citochine pro-infiammatorie [41], seguita da studi che hanno scoperto cambiamenti immunitari più estesi legati all’immunità adattativa [42].

In linea, l’attivazione dell’inflammasoma NLRP3 a valle della segnalazione dei recettori Toll-like e le variazioni nelle proporzioni e nella funzione delle sottopopolazioni linfocitarie sono state riportate in molti studi [43].

È stato proposto che una dieta ricca di grassi inneschi l’attivazione immunitaria innata a scapito della risposta immunitaria adattativa, causando la vulnerabilità della difesa dell’ospite verso i patogeni virali e il rilascio cronico di citochine [44].

Sebbene si sia tentati di collegare lo stato iniziale di infiammazione cronica di basso grado alla gravità del COVID-19 nei pazienti obesi, rimangono alcune domande.

In particolare, perché altri virus correlati come SARS-CoV e MERS-CoV, che apparentemente colpiscono cellule molto simili non indurrebbero effetti di aggravamento nei pazienti obesi. Infatti, sebbene l’infiammazione di basso grado sia un tratto comune dell’obesità, per quanto ne sappiamo, l’associazione tra gravità della malattia e obesità è specifica per SARS-CoV-2.

Il verificarsi di una tempesta di citochine non è limitato all’infezione virale e può verificarsi anche durante il trattamento del cancro. A favore dello stato di infiammazione di basso grado nell’obesità come fattore che aggrava gli esiti della tempesta di citochine, uno studio su modelli di roditori obesi (ob / ob o obesità indotta dalla dieta) ha riportato che l’adiposità potrebbe promuovere una tempesta di citochine letali dopo la somministrazione di regimi di immunoterapia stimolatoria in topi anziani [45].

Lipolisi del tessuto adiposo esagerato in risposta alle citochine proinfiammatorie

Oltre alla citata ipotesi che l’eccesso di tessuto adiposo possa partecipare alla tempesta di citochine, esiste anche la possibilità che possa essere sede di una risposta inadeguata a fronte di afflusso di citochine (Fig. 2).

Infatti, gli adipociti rispondono alle citochine promuovendo la mobilizzazione dei lipidi e rilasciano grandi quantità di acidi grassi liberi attraverso la lipolisi attivata [46]. Sebbene gli stimoli lipolitici più comuni siano lo stress rapido o da freddo che innescano l’attivazione dei recettori adrenergici, le citochine possono anche stimolare potentemente il rilascio di acidi grassi dalle cellule adipose [46].

È probabile che il meccanismo della lipolisi mediata dalle citochine implichi cambiamenti nell’espressione genica, in particolare l’inibizione dell’espressione della perilipina 1, che è una proteina di rivestimento delle goccioline lipidiche specifica degli adipociti per preservare dalla degradazione dei lipidi da parte delle lipasi citoplasmatiche [47].

Pertanto, la lipolisi massiccia mediata da citochine potrebbe indurre un’esplosione di acidi grassi liberi circolanti non tamponati nel sangue, con proprietà simili a detergenti che aggravano ulteriormente la citolisi mediata da virus. A sostegno di una profonda alterazione del metabolismo lipidico nel paziente COVID-19, un piccolo studio longitudinale di coorte ha rilevato che una diminuzione delle lipoproteine ​​a bassa densità (LDL) era positivamente correlata con la gravità della malattia [48].

In accordo con questa osservazione, i livelli di colesterolo LDL e colesterolo totale sono diminuiti in un’ampia coorte di pazienti con COVID-19 denotando uno sviluppo parallelo del profilo ipolipidemico e la gravità del COVID-19 [49].

Ciò potrebbe riflettere un deficit metabolico nel fegato, il produttore di lipoproteine ​​più attivo. Pertanto è urgentemente necessaria una conoscenza più dettagliata dei cambiamenti dei lipidi nel sangue nel corso di una grave COVID-19.

Potenziale ruolo dei prodotti di derivazione adiposa nell’aggravare l’infezione da COVID-19

La tempesta di citochine è descritta come la secrezione massiccia e incontrollata di varie citochine e chemochine da parte di diverse cellule immunitarie come linfociti, monociti e macrofagi.

Queste citochine includono interferoni, IL, fattori di crescita, TNFα e consentono la comunicazione cellulare per aumentare la risposta immunitaria per combattere l’infiammazione.

Tuttavia, la secrezione considerevole e incontrollata di citochine può innescare un’infiammazione eccessiva che porta a danni estesi agli organi vitali tra cui polmone, fegato e reni.

Il fatto che l’equilibrio tra le diverse citochine che sono eccessivamente secrete varia tra i pazienti potrebbe spiegare l’eterogeneità dei sintomi osservati nei casi gravi di COVID-19 (Fig. 2).

Oltre alle citochine, anche le lipocine, inclusa la famiglia di mediatori infiammatori eicosanoidi, sono riconosciute come i principali attori dell’infiammazione e sono potenzialmente prodotte in maniera massiccia dal tessuto adiposo.

Gli eicosanoidi includono prostaglandine, trombossani, leucotrieni e acidi idrossiicosatetraenoici. Sono generati da 20 acidi grassi polinsaturi (PUFA) rilasciati principalmente dai fosfolipidi della membrana cellulare dall’azione delle fosfolipasi, in particolare la fosfolipasi A2 [50].

I fosfolipidi di membrana delle cellule infiammatorie e del tessuto adiposo prelevati da esseri umani che consumano diete di tipo occidentale contengono tipicamente circa il 20% di acidi grassi come l’acido arachidonico PUFA omega-6, favorendo così l’infiammazione [44].

Al contrario, un aumento dell’assunzione di acidi grassi omega-3 sembra essere antinfiammatorio [51]. Il tessuto adiposo utilizza le lipocine per comunicare con organi distanti che potrebbero svolgere un’azione antinfiammatoria come le specie 12 (13) -diHOME, 12-HEPE e acidi grassi-idrossi-acidi grassi (FAHFA) recentemente identificate [[52], [53], [54]]. Il modo in cui questi lipidi cambiano nel COVID-19 grave è attualmente sconosciuto.

Il tessuto adiposo è in gran parte composto da adipociti, ma è anche irrigato e come tale è relativamente abbondante nelle cellule del sangue comprese le cellule immunitarie che complessivamente possono contribuire a un eccesso di secrezione di citochine e lipocine.

Un possibile collegamento tra la gravità dell’infezione da SARS-CoV-2 e la quantità di tessuto adiposo deriva dalla recente identificazione che l’interferone aumenta l’espressione di ACE2, suggerendo la possibilità di un ciclo di feedback positivo che porta a un ulteriore aumento della produzione virale all’interno del tessuto adiposo [55 ]. Questa possibilità resta tuttavia da verificare.

A parte la produzione di molecole proinfiammatorie, che in gran parte provengono dai macrofagi e non dagli adipociti, dalle cellule adipose deriva una varietà di altre molecole e il tessuto adiposo è ora riconosciuto come un organo endocrino [56].

Tra gli ormoni del tessuto adiposo, non è noto il ruolo potenziale dell’elevata leptinemia associata all’obesità e della bassa adiponectinemia nella risposta immunitaria all’infezione da SARS-CoV-2.

In qualità di abbondanti produttori di Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1), un inibitore della serina proteasi che inattiva l’urochinasi e gli attivatori del plasminogeno, gli adipociti obesi sono anche potenziali attori nella trombosi e nella coagulazione del sangue disregolata. È interessante notare che la produzione di adipociti PAI-1 è maggiore nei depositi adiposi viscerali [57].

La messa a punto delle risposte immunitarie si ottiene attraverso la convivenza dell’ospite con una comunità di microbi commensali che partecipano alla formazione dell’autodifesa contro gli invasori. È ormai assodato che l’obesità è associata alla disbiosi del microbiota intestinale, caratterizzata da una perdita di diversità nei geni batterici, che può essere invertita con un intervento nutrizionale [58]. Poiché i microbi intestinali sono anche produttori attivi di metaboliti ospiti, un’ipotesi di lavoro potrebbe essere che alcuni di loro partecipino a risposte virali inappropriate alla SARS-Cov-2 nell’obesità.

Contributo al tessuto adiposo attraverso il sistema renina angiotensina (RAS)

Oltre all’ACE2, il recettore del virus SARS-Cov-2, nel tessuto adiposo vengono prodotte anche molte altre proteine ​​della classica RAS.

Questi includono renina, angiotensinogeno (AGT), angiotensina I, angiotensina II, recettori dell’angiotensina tipo I (AT1) e tipo 2 (AT2) e l’enzima di conversione dell’angiotensina 1 [59].

L’espressione dei recettori AGT, ACE e AT1 è più elevata nel tessuto adiposo viscerale rispetto al tessuto adiposo sottocutaneo [55]. Pertanto, il tessuto adiposo RAS è un potenziale collegamento tra obesità e ipertensione (Fig. 2).

Al momento non è chiaro se il legame di SARS-CoV-2 al suo recettore ACE2 moduli anche la via dell’angiotensina. Poiché l’angiotensina II può regolare il metabolismo del tessuto adiposo, in particolare inibendo la lipolisi, esiste la possibilità che una risposta esacerbata dei pazienti obesi possa coinvolgere l’interazione locale con il sistema RAS del tessuto adiposo.

Inoltre, il tessuto adiposo RAS regola l’espressione dei fattori endocrini derivati ​​dal tessuto adiposo, tra cui prostaciclina, ossido nitrico, PAI-1 e leptina [60].

Più recentemente, è stato osservato nelle unità di terapia intensiva incaricate di pazienti con COVID-19 che la percentuale di fumatori era inferiore a quella normalmente osservata nella popolazione francese globale, il che ha portato all’ipotesi che la nicotina potesse diminuire la suscettibilità alle infezioni virali.

Come base meccanicistica per questa ipotesi, è noto che la nicotina modula il sistema RAS, soprattutto per ridurre l’espressione di ACE2 attraverso il legame ai recettori nicotinici dell’acetilcolina o nAChR [61]. Queste osservazioni cliniche forniscono un’ulteriore prova dell’importanza dell’equilibrio RAS e hanno sollevato l’interesse per la prevenzione dell’infezione limitando la presenza del recettore cellulare per l’ingresso del virus.

È anche noto che l’organo adiposo è un serbatoio di inquinanti ambientali noti come interferenti endocrini come inquinanti organici persistenti, metalli pesanti, composti fenolici “non persistenti” tra gli altri. Gli inquinanti esercitano diverse disregolazioni come la modifica del metabolismo dei lipidi e l’aumento dell’infiammazione.

La quantità di questi inquinanti è esacerbata nei pazienti con obesità. Si può quindi ipotizzare che gli inquinanti possano favorire l’ingresso del virus attraverso modificazioni della fluidità della membrana.

Infine l’organo adiposo è il più grande organo endocrino e collega metabolismo e immunità [62] ed è composto da tessuti adiposi bianchi e bruni che hanno funzioni diverse. Il tessuto adiposo bianco (WAT) è specializzato nello stoccaggio e nel rilascio di acidi grassi.

Al contrario, il tessuto adiposo bruno (BAT) così come gli adipociti beige dissipano l’energia sotto forma di calore disaccoppiando la catena respiratoria mitocondriale dalla sintesi dell’ATP. La presenza di tessuto adiposo marrone / beige è associata alla salute metabolica e la quantità di adipociti marrone / beige è ridotta nell’obesità e con l’invecchiamento [63,64].

L’espressione dei marker infiammatori è inferiore nei tessuti adiposi marroni rispetto a quelli bianchi, fornendo ulteriore supporto al fatto che il tessuto adiposo bruno è generalmente più resistente all’infiammazione. Vale la pena postulare che i pazienti in sovrappeso e obesi potrebbero essere più inclini all’infezione da SARS-CoV-2 poiché sviluppano un’infezione di basso grado con macrofagi del tessuto adiposo polarizzati a pro-infiammatori (M1) invece di macrofagi M2 (antinfiammatori) portati da tessuti adiposi marroni e beige.

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More information: Mark J. Ponsford et al. Cardiometabolic Traits, Sepsis and Severe COVID-19: A Mendelian Randomization Investigation, Circulation (2020). DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050753

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