La crusca d’avena alimentare può compensare il danno gastrointestinale cronico causato dalla radioterapia

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Amata o odiata, l’umile avena potrebbe essere il nuovo super alimento per i malati di cancro poiché la ricerca internazionale mostra che una dieta ricca di fibre potrebbe ridurre significativamente l’infiammazione intestinale indotta dalle radiazioni.

Condotto dall’Università di Göteborg, dall’Università di Lund e dall’Università dell’Australia Meridionale, lo studio preclinico ha rilevato che la crusca d’avena alimentare può compensare il danno gastrointestinale cronico causato dalla radioterapia , contraddicendo le raccomandazioni cliniche di lunga data.

Andrea Stringer, ricercatore di gastroenterologia e oncologia di UniSA, afferma che la ricerca fornisce nuove informazioni fondamentali per i pazienti radiologici .

“Ai malati di cancro viene spesso consigliato di seguire una dieta a ridotto contenuto di fibre. Questo perché si ritiene che una dieta ricca di fibre esacerbare gonfiore e diarrea, entrambi effetti collaterali comuni della radioterapia “, afferma il dottor Stringer.

“Tuttavia, questo consiglio non è inequivocabilmente basato sull’evidenza, con una quantità insufficiente di fibre potenzialmente controproducenti ed esacerbando la tossicità gastrointestinale.

Il nostro studio ha confrontato gli effetti delle diete ricche di fibre e quelle prive di fibre, scoprendo che una dieta priva di fibre è in realtà peggiore per i soggetti sottoposti a trattamento radioterapico .

Una dieta priva di fibre genera citochine infiammatorie che sono presenti per lungo tempo in seguito alle radiazioni, con conseguente aumento dell’infiammazione del sistema digerente.

Al contrario, una dieta ricca di fibre riduce la presenza di citochine per ridurre l’ infiammazione indotta dalla radiazione , sia a breve che a lungo termine “.

I problemi intestinali dopo la radioterapia sono problematici per molti sopravvissuti al cancro.

“In Europa, circa un milione di sopravvissuti al cancro dell’organo pelvico soffrono di salute intestinale compromessa a causa dei sintomi gastrointestinali indotti dalle radiazioni”, afferma il dottor Stringer.

“Questo è comune anche in Australia e in tutto il mondo senza cure immediate o trattamenti efficaci. Se riusciamo a prevenire parte dell’infiammazione derivante dalle radiazioni semplicemente regolando i livelli di fibre alimentari , potremmo migliorare la salute intestinale a lungo termine, e forse per tutta la vita, tra i sopravvissuti al cancro “.


La radioterapia gioca un ruolo importante nei trattamenti contro il cancro con intenti curativi o palliativi. In molti paesi, più della metà dei malati di cancro si sottopone a radioterapia a un certo punto durante il percorso della malattia [1,2].

Nonostante il fatto che le nuove tecnologie conformi abbiano migliorato il trattamento radioterapico, la dose di radiazioni ionizzanti erogate ai normali tessuti circostanti è ancora notevole. Pertanto, poiché i tassi di guarigione per il cancro sono migliorati, anche il numero di sopravvissuti al cancro che manifestano sintomi gastrointestinali indotti da radiazioni è aumentato di molte volte [3].

In Europa, circa un milione di sopravvissuti al cancro degli organi pelvici soffre di salute intestinale compromessa a causa dei sintomi gastrointestinali indotti dalle radiazioni. Sintomi gastrointestinali acuti si manifestano da 1 a 2 settimane dopo l’inizio della radioterapia [4].

Gli effetti collaterali acuti sono generalmente transitori e alcuni sintomi scompaiono entro 2-6 settimane dalla fine della radioterapia. La diarrea e la flatulenza fastidiosa sono gli effetti collaterali gastrointestinali acuti più comuni sperimentati dai pazienti sottoposti a radioterapia pelvica [5,6].

Gli effetti collaterali cronici si verificano mesi, anni o addirittura decenni dopo la radioterapia e sono caratterizzati da diarrea, dismotilità intestinale, incontinenza fecale, malassorbimento, tenesmo, steatorrea, urgenza, secrezione di sangue, secrezione di muco e produzione eccessiva di gas odorosi [7,8].

Gli effetti collaterali acuti indotti dalle radiazioni possono essere dovuti alla rottura della barriera epiteliale, alla morte delle cellule della cripta, all’infiammazione della mucosa e all’accumulo di cellule infiammatorie [9,10]. 

Diversi studi hanno dimostrato che le radiazioni ionizzanti inducono la sintesi di varie citochine proinfiammatorie e fibrogeniche da parte di diversi tessuti, compreso l’intestino [11,12,13,14,15,16].

Le citochine regolano il sistema immunitario e l’infiammazione attraverso una cascata di segnali complessa e altamente coordinata. Le cellule immunitarie residenti sono le prime cellule immunitarie a rispondere all’irradiazione producendo citochine pro-infiammatorie, chemochine e fattori di crescita [17].

La risposta immunitaria precoce è mediata dalla secrezione delle citochine pro-infiammatorie interleuchina (IL) -1, IL-6 e fattore di necrosi tumorale (TNF) -α, che a loro volta attivano le cellule immunitarie residenti, ad esempio macrofagi e linfociti [18]. Livelli aumentati di IL-1, IL-6 e TNF-α si trovano nei campioni di plasma dei pazienti subito dopo l’irradiazione [19,20].

Le chemochine svolgono anche un ruolo importante nel reclutare neutrofili, macrofagi, linfociti ed eosinofili circolanti nel sito danneggiato dalle radiazioni [17]. Ciò migliora ulteriormente i processi infiammatori in corso. È stato dimostrato che la cascata di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche che viene prodotta immediatamente dopo l’irradiazione può persistere per settimane o mesi fino a quando il tessuto diventa fibrotico [16,21,22].

L’evidenza molecolare indica anche che esiste una “cascata di citochine” con un modello temporale distinto tra gli effetti precoci e tardivi dell’irradiazione [16].

I benefici per la salute delle fibre alimentari sono riconosciuti da decenni [23,24]. Studi hanno dimostrato che la fibra alimentare può aumentare il numero di cripte nel colon, diminuendo così l’atrofia intestinale e aumentando la massa intestinale [25].

La fibra alimentare aumenta lo stato nutrizionale della mucosa del colon aumentando i livelli di acidi grassi a catena corta (SCFA) prodotti dal microbiota intestinale [26]. 

È stato anche dimostrato che le fibre alimentari diminuiscono la permeabilità del muco intestinale e diminuiscono i livelli di citochine pro-infiammatorie sieriche [27,28].

Nonostante i noti benefici per la salute delle fibre alimentari, ai pazienti può essere consigliato di seguire una dieta povera di fibre durante il corso della radioterapia [29,30]. Questo consiglio, che mira a ridurre la frequenza della diarrea e di altri sintomi gastrointestinali acuti, non è inequivocabilmente basato sull’evidenza [30].

Pertanto, la raccomandazione fatta ai pazienti di ridurre l’assunzione di fibre può essere controproducente e può esacerbare la tossicità gastrointestinale in questi pazienti. I processi fisiopatologici sottostanti responsabili degli effetti benefici delle fibre alimentari non sono completamente compresi.

Oltre ai benefici per la salute, le fibre della crusca d’avena hanno anche dimostrato di avere effetti immunomodulatori [31]. Pertanto, abbiamo misurato i livelli sierici di citochine in un modello murino sperimentale di radioterapia pelvica per studiare l’influenza di una dieta a base di crusca d’avena bioprocessata ricca di fibre sull’infiammazione indotta da radiazioni.

Discussione
Studi preclinici e clinici hanno dimostrato che la radioterapia pelvica aumenta i livelli di citochine subito dopo l’irradiazione e che questo gioca un ruolo importante nella tossicità gastrointestinale indotta da radiazioni [38,39,40]. Tuttavia, gli studi a lungo termine sui profili delle citochine post-irradiazione sono scarsi.

L’obiettivo principale del presente studio era valutare se una dieta di crusca d’avena bioprocessata ricca di fibre può modificare l’infiammazione indotta dalle radiazioni. Mostriamo che una dieta priva di fibre genera un’abbondanza di citochine pro-infiammatorie circolanti per almeno 18 settimane dopo l’irradiazione, indicando un’esacerbazione dell’infiammazione indotta da radiazioni. 

Al contrario, una dieta a base di crusca d’avena bioprocessata ricca di fibre causa una diminuzione dei livelli di citochine pro-infiammatorie, indicando la mitigazione dell’infiammazione indotta dalle radiazioni.

I nostri dati indicano anche che l’infiammazione indotta da radiazioni è un fenomeno a lungo termine che, almeno nei topi, persiste per diversi mesi senza risolversi.

Con l’avvento delle nuove tecnologie, una dose elevata di radiazioni può essere somministrata al sito del tumore. Il nostro modello sperimentale di radioterapia pelvica è unico in quanto abbiamo irradiato i topi con lo stesso acceleratore lineare clinico (LINAC) utilizzato per irradiare i pazienti affetti da cancro [41].

Pertanto, i fotoni ad alta energia possono essere inviati a un’area altamente definita, evitando così l’irradiazione indesiderata di organi non bersaglio. Il nostro studio precedente ha mostrato che l’irradiazione con frazioni di 8 Gy × 4 era più adatta per il nostro modello in quanto causava cambiamenti patologici simili nella mucosa intestinale del topo, in particolare degenerazione della cripta, come si è visto nella mucosa intestinale di un sopravvissuto al cancro irradiata nella regione pelvica [41, 42].

Inoltre, questi topi sembrano mantenere la loro salute generale e una durata di vita normale nonostante abbiano ricevuto alte dosi di irradiazione. Pertanto, il nostro modello è adatto per studiare gli effetti a lungo termine dell’irradiazione, dato che i sintomi indotti dalle radiazioni nei pazienti possono persistere per decenni dopo la radioterapia iniziale [43,44].

In ogni momento, le metriche relative alle citochine e alle chemochine sono coerenti con la nozione di effetto di irradiazione. A 1 settimana dopo l’irradiazione, sono stati osservati livelli aumentati di IL-1α nei topi sottoposti a irradiazione, rispetto al rispettivo gruppo di controllo.

Risultati simili sono stati mostrati in studi precedenti, in cui sono stati riportati livelli aumentati di IL-1α sia nei topi che nei ratti sottoposti a irradiazione [9,16]. IL-1α è una citochina pro-infiammatoria prodotta principalmente da macrofagi attivati, neutrofili, cellule epiteliali e cellule endoteliali.

È anche coinvolto nella risposta della fase acuta al danno indotto dalle radiazioni e svolge un ruolo importante nel rimodellamento dei tessuti inducendo la fibrosi, poiché IL-1α ha attività chiave nella regolazione della proliferazione dei fibroblasti e della produzione di tessuto connettivo [20,45].

L’irradiazione ha anche causato un aumento dei livelli di IL-2 nei topi alimentati con la dieta senza fibre. Sono stati riportati livelli aumentati di IL-2 in pazienti con proctite indotta da radiazioni [46]. IL-2 è secreta dai linfociti T attivati ​​ed è coinvolta nella proliferazione delle cellule T helper.

I livelli aumentati di IL-2 nei topi irradiati senza fibre sono un’indicazione che il meccanismo immunitario mediato dalle cellule T citotossiche può avere un ruolo nella patogenesi dell’infiammazione indotta da radiazioni.

A 6 settimane dopo l’irradiazione, sono stati osservati livelli aumentati di G-CSF nei topi irradiati alimentati con una dieta senza fibre, rispetto ai topi di controllo non irradiati. Il G-CSF è un potente fattore ematopoietico che migliora la sopravvivenza e la differenziazione delle cellule della linea mieloide [47].

È noto per agire nella generazione, mobilizzazione e funzione dei neutrofili, che sono cellule immunitarie innate chiave che proteggono dai microbi invasori [48,49,50]. In accordo con i nostri risultati, è stato riscontrato che i livelli di G-CSF sono aumentati durante la radioterapia in pazienti con cancro alla prostata [51].

A 18 settimane dopo l’irradiazione, sono stati osservati livelli aumentati di GM-CSF nei topi alimentati con la dieta senza fibre e sottoposti a irradiazione, rispetto ai topi di controllo. Allo stesso modo, sono stati osservati livelli aumentati di IL-1α, IL-3, IL-12p40, IL-12p70, MIP-1β e TNF-α in entrambi i gruppi irradiati, rispetto ai rispettivi gruppi di controllo.

Questi risultati indicano che l’infiammazione indotta da radiazioni è un processo a lungo termine, contraddicendo l’idea che l’infiammazione indotta da radiazioni sia un processo acuto che si risolve in un breve periodo [40].

I benefici per la salute della crusca d’avena sono riconosciuti da decenni [52,53]. La crusca d’avena bioprocessata utilizzata nel presente studio contiene il 52% di fibre, di cui il 28% è β-glucano con un peso molecolare di circa 100 kDa. Il beta-glucano può modulare l’immunità sia adattativa che innata.

Il beta-glucano è un potente attivatore del sistema immunitario innato, inclusi macrofagi, neutrofili e linfociti citotossici come le cellule natural killer (NK). Il beta-glucano dell’avena aumenta la resistenza a varie infezioni batteriche, protozoiche e virali grazie alla sua capacità di attivare i macrofagi, migliorando così la difesa immunitaria dell’ospite [54,55].

La fibra alimentare può alterare la composizione del microbiota e aumentare la produzione di acidi grassi a catena corta (SCFA) benefici, come acetato, propionato e butirrato. 

È noto che il butirrato esercita effetti antinfiammatori attraverso la modulazione dell’attivazione di NF-KB [56]. Oltre alla fibra alimentare, la crusca d’avena contiene anche un’ampia varietà di componenti bioattivi, inclusi acidi fenolici e avenantramidi, che possono anche contribuire ai suoi effetti fisiologici.

I topi nutriti con una dieta a base di crusca d’avena bioprocessata ricca di fibre avevano livelli più bassi di citochine e chemochine rispetto ai topi alimentati con una dieta senza fibre, anche in assenza di irradiazione ionizzante. Gli effetti della fibra alimentare sugli animali non irradiati sono stati esaminati al punto temporale di 1 settimana.

Il gruppo di controllo High-avena aveva livelli più bassi di citochine e chemochine pro-infiammatorie, come IL-1β, IL-12p70, KC, MIP-1α e MIP-1β, e la citochina antinfiammatoria IL-10, rispetto al gruppo di controllo senza fibre. È stato precedentemente dimostrato che la crusca d’avena riduce i livelli di IL-1β, KC, MIP-1α e IL-10 [57,58,59,60].

È stato anche precedentemente dimostrato che il beta-glucano dell’avena riduce l’espressione di mRNA e proteine ​​delle citochine pro-infiammatorie come IL-1β, IL-6 e TNF-α nei topi affetti da colite ulcerosa indotta da destrano solfato di sodio (DSS) [ 57]. IL-12p70, prodotta principalmente da cellule dendritiche, macrofagi, neutrofili e cellule B, è importante per la crescita e la differenziazione delle cellule B e T, nonché per la proliferazione delle cellule natural killer (NK).

Il livello di IL-12 è un indicatore dell’intensità dell’infiammazione del colon [61]. KC è secreto prevalentemente da macrofagi, neutrofili e cellule epiteliali e ha un’attività chemiotattica dei neutrofili. MIP-1α è un chemiotattico per macrofagi, monociti e neutrofili, mentre MIP-1β attrae cellule NK, monociti e una varietà di cellule immunitarie.

IL-10, che è prodotta dalle cellule Th2, dai linfociti T del cluster di differenziazione (CD) 8+ e dalle cellule B e dai macrofagi, è una citochina potente immunosoppressiva, che reprime l’espressione delle citochine, come TNF-α, IL-6 e IL-1 da macrofagi attivati ​​[62].

A 6 settimane dall’irradiazione, non c’erano chiare differenze nei livelli di citochine tra i gruppi di controllo non irradiati. Tuttavia, a 18 settimane dall’irradiazione, il gruppo di controllo High-avena ha mostrato livelli ridotti di IL-17 e MCP-1, rispetto al gruppo di controllo senza fibre.

IL-17 è prodotto principalmente dalle cellule Th17 ed è coinvolto nell’infiammazione sia acuta che cronica. I pazienti con malattia infiammatoria intestinale (IBD) hanno livelli aumentati di IL-17 [63]. In precedenza è stato dimostrato che una dieta ricca di fibre riduce i livelli sierici di IL-17 in un modello murino di epatite autoimmune [64].

MCP-1 è una chemochina che promuove il reclutamento di cellule immunitarie, come monociti, cellule T e cellule dendritiche, nei siti di infiammazione che compaiono a seguito di lesioni o infezioni dei tessuti. È stato precedentemente dimostrato che l’arabinoxilano del frumento riduce la produzione di MCP-1 da parte delle cellule dendritiche [59].

La dieta a base di crusca d’avena bioprocessata ha ridotto i livelli di citochine nei topi irradiati in ogni momento. A 1 settimana dopo l’irradiazione, il gruppo irradiato ad alto contenuto di avena aveva livelli inferiori di IL-3 e IL-13, rispetto al gruppo irradiato senza fibre. IL-3 è prodotta da cellule T attivate e basofili. Il livello di IL-3 è stato correlato alla fatica nei pazienti con cancro alla prostata che stavano ricevendo radioterapia [65]. L’IL-13, secreta principalmente dalle cellule Th2, è sovraregolata dall’irradiazione ed è un fattore chiave nella progressione della fibrosi indotta da radiazioni [66,67].

A 6 settimane dopo l’irradiazione, il gruppo irradiato ad alto contenuto di avena aveva livelli inferiori di IL-12p40 rispetto al gruppo irradiato senza fibre. La principale fonte di IL-12p40 sono le cellule T e attiva sia le cellule T che quelle NK. A 18 settimane dall’irradiazione, il gruppo irradiato ad alto contenuto di avena presentava livelli inferiori di IL-1β, GM-CSF, IFN-γ, eotassina, IL-4, IL-9 e IL-10, rispetto al gruppo No- gruppo irradiato fibra.

IL-1β è secreto principalmente da monociti e macrofagi, nonché da cellule non immunitarie, come fibroblasti e cellule endoteliali. Diversi studi hanno dimostrato che IL-1β è un importante mediatore del danno intestinale indotto dalle radiazioni e che la somministrazione di un antagonista del recettore IL-1 porta a una riduzione del danno intestinale [68,69].

IL-1β è anche responsabile dell’esacerbazione della mucosite provocando l’interruzione delle giunzioni strette nell’intestino dei topi [70]. Il GM-CSF è secreto da macrofagi, cellule T, mastociti, cellule NK, cellule endoteliali e fibroblasti.

È stato dimostrato che il livello sierico di GM-CSF aumenta dopo l’irradiazione [71]. L’IFN-γ è prodotto principalmente dalle cellule NK e dalle cellule Th1 come parte della risposta immunitaria innata. L’irradiazione aumenta i livelli di IFN-γ, mentre la fibra di cereali ha dimostrato di diminuire i livelli di IFN-γ [72,73]. L’eotassina è una chemochina responsabile della chemiotassi degli eosinofili. È stato dimostrato che l’irradiazione addominale aumenta l’espressione di eotassina, che svolge un ruolo critico nella fibrosi indotta da radiazioni [74].

IL-4 è una citochina pleiotropica prodotta principalmente da cellule Th2 attivate, mastociti e basofili. È stato dimostrato che i livelli di IL-4 aumentano la post-irradiazione nei pazienti con cancro alla prostata ed è stato implicato nella fibrosi indotta da radiazioni [75,76].

Analogamente ai nostri risultati, è stato dimostrato che la fibra di cereali riduce i livelli di IL-4 nel siero di persone sane [73]. È stato inoltre dimostrato che Arabinoxylan estratto dalla crusca di riso inibisce la produzione di IL-4 da parte dei mastociti derivati ​​dal midollo osseo [77]. IL-9 è secreto prevalentemente da un sottoinsieme di cellule T CD4 + chiamate cellule Th9 ed è coinvolto nella patogenesi dell’IBD. Provoca la rottura della barriera intestinale, migliorando così la traslocazione batterica nella mucosa e inibisce la guarigione delle ferite intestinali [78].

Nel complesso, i livelli di citochine 5/23, 1/23 e 13/23 sono risultati significativamente più bassi nel gruppo irradiato con avena alta rispetto al gruppo irradiato senza fibre a 1, 6 e 18 settimane dopo l’irradiazione , rispettivamente.

Questi risultati indicano che una dieta ricca di fibre aiuta a ridurre l’infiammazione indotta dalle radiazioni non solo in modo acuto, ma anche a lungo termine, e quindi potrebbe aiutare a ridurre la tossicità tardiva indotta dalle radiazioni. Inoltre, dimostriamo anche che la mancanza di fibra alimentare aumenta i livelli di citochine pro-infiammatorie negli animali che non sono stati sottoposti a irradiazione.

Ciò è importante se si considera che i pazienti con stati infiammatori già aggravati corrono un rischio estremamente elevato di sviluppare tossicità acute e tardive gravi dopo la radioterapia pelvica [79]. Pertanto, la riduzione di uno stato infiammatorio già esistente attraverso interventi dietetici è di potenziale interesse.

Inoltre, gli effetti cronici dell’infiammazione sono associati ad alta morbilità e mortalità nei pazienti sottoposti a radioterapia. Risultati simili sono emersi dalla nostra analisi IPA, in cui i percorsi canonici e le funzioni biologiche o le malattie sovraregolate dall’irradiazione sembrano essere sottoregolate dalla dieta ad alto contenuto di avena, rispetto alla dieta senza fibre.

I dati IPA da tutti i punti temporali rivelano che la dieta a base di crusca d’avena ha sottoregolato la casella di gruppo 1 ad alta mobilità (HMGB1) e il recettore di attivazione espresso sulle vie di segnalazione delle cellule mieloidi-1 (TREM1) rispetto alla dieta senza fibre dopo l’irradiazione. È stato dimostrato che le vie di segnalazione HMGB1 e TREM1 promuovono le risposte infiammatorie.

HMGB1 agisce come un induttore per attivare macrofagi e leucociti e promuove la produzione di citochine infiammatorie come IFN-γ, TNF-α e IL-6 [80]. TREM1 può attivare le cellule mieloidi per rilasciare citochine infiammatorie tra cui TNF-α, IL-1β e IL-6 [81]. Presi insieme, i dati del nostro modello murino indicano che una dieta contenente crusca d’avena protegge dagli effetti nocivi dell’irradiazione riducendo l’infiammazione indotta dalle radiazioni, che al contrario può essere esacerbata dalla dieta senza fibre.

Conclusioni
Livelli elevati di citochine sieriche sono stati trovati nei topi a 1, 6 e 18 settimane dall’irradiazione, indicando che l’infiammazione indotta da radiazioni è un fenomeno a lungo termine.

Una dieta priva di fibre ha aumentato la produzione di citochine pro-infiammatorie per molti mesi dopo l’irradiazione.

Al contrario, una dieta a base di crusca d’avena ricca di fibre ha portato a una diminuzione dei livelli di citochine, che sembra quindi ridurre l’infiammazione indotta da radiazioni acuta, intermedia e cronica.

Inoltre, la dieta ricca di fibre sembrava sottoregolare i percorsi canonici e le funzioni biologiche o le malattie che erano sovraregolate dall’irradiazione, rispetto alla dieta priva di fibre. Pertanto, una dieta ricca di fibre potrebbe aiutare a ridurre l’infiammazione indotta da radiazioni, mentre la sua assenza potrebbe esacerbare l’infiammazione indotta da radiazioni. Sulla base di questi risultati nei topi, potrebbe essere consigliabile condurre interventi dietetici clinici per confermare se i pazienti sottoposti a radioterapia trarrebbero beneficio anche da una dieta ricca di fibre durante il loro trattamento.

link di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7468988/


Ulteriori informazioni:  Piyush Patel et al. La crusca d’avena dietetica riduce l’infiammazione sistemica nei topi soggetti a irradiazione pelvica,  nutrienti  (2020). DOI: 10.3390 / nu12082172

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