L’ormone calcitonina potrebbe fornire un nuovo trattamento per i disturbi del ritmo cardiaco

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Un ormone che aiuta a regolare la massa ossea è prodotto anche dal cuore e potrebbe essere usato per trattare le persone con un disturbo del ritmo cardiaco pericoloso, secondo una nuova ricerca che abbiamo parzialmente finanziato.

Fino ad ora, si pensava che l’ormone calcitonina fosse prodotto solo dalla ghiandola tiroidea, senza effetti noti sul cuore. Ora, una ricerca pubblicata su Nature ha rivelato che le cellule nelle camere superiori del cuore, note come atri, producono circa 16 volte più calcitonina rispetto alle cellule della tiroide.

I ricercatori dell’Università di Oxford hanno anche scoperto che l’ ormone svolge un ruolo fondamentale nella riduzione delle cicatrici atriali.

Tali cicatrici rendono più difficile per gli impulsi elettrici viaggiare agevolmente attraverso gli atri e possono farli battere in modo caotico, noto come fibrillazione atriale (FA).

I ricercatori hanno studiato le cellule muscolari da biopsie atriali prelevate da persone sottoposte a chirurgia cardiaca e hanno scoperto che rilasciavano calcitonina. È interessante notare che le cellule provenienti da biopsie di pazienti con FA grave hanno prodotto sei volte meno calcitonina.

Guardando oltre, hanno visto che il recettore della calcitonina era presente nelle cellule atriali responsabili della produzione di collagene, un componente importante del tessuto cicatriziale. Quando il team ha trattato queste cellule, chiamate fibroblasti, con calcitonina, le cellule hanno prodotto il 46% in meno di collagene.

Ridurre il tessuto cicatriziale

Ulteriori esperimenti hanno mostrato che i topi che non erano in grado di produrre calcitonina nel loro cuore hanno sviluppato tessuto cicatriziale atriale 2,5 volte maggiore, rispetto ai topi con livelli normali di calcitonina. Hanno anche sviluppato FA in giovane età e hanno avuto episodi di FA circa 16 volte più lunghi. Sorprendentemente, le cicatrici atriali e la fibrillazione atriale sono state completamente prevenute nei topi il cui cuore produceva quantità maggiori di calcitonina.

A circa 1,4 milioni di persone nel Regno Unito è stata diagnosticata la fibrillazione atriale, che può aumentare significativamente il rischio di ictus di una persona promuovendo la formazione di coaguli di sangue nel cuore che possono quindi viaggiare nel cervello e bloccare i vasi sanguigni lì.

I ricercatori ora sperano che questo nuovo ormone cardiaco e il suo recettore possano contenere la chiave per il trattamento di questa condizione potenzialmente devastante.

Aggiungere un nuovo ormone cardiaco all’elenco

La professoressa Svetlana Reilly, BHF Intermediate Fellow presso il Radcliffe Department of Medicine, University of Oxford, ha dichiarato: “Da molto tempo sappiamo che il cuore produce solo un piccolo numero di ormoni e ora possiamo aggiungerne uno nuovo all’elenco . La scoperta che la calcitonina viene rilasciata dal cuore dovrebbe aprire nuove porte per lo sviluppo di trattamenti per il cuore “.

“Ora dobbiamo esplorare come possiamo ripristinare al meglio le azioni di questo ormone per curare le persone con questo tipo di FA e capire quando sarebbe il momento migliore per trattare qualcuno”.

Scoperte rivoluzionarie

Il professor Metin Avkiran, direttore medico associato, ha dichiarato: “Molti dei trattamenti disponibili per la fibrillazione atriale si concentrano sul ripristino di un normale ritmo atriale, sul controllo della frequenza con cui il cuore batte o sul diradamento del sangue per ridurre il rischio di ictus, ma non affrontano la cicatrizzazione atriale osservata nelle persone con FA grave.

Queste scoperte potrebbero cambiare il gioco per la gestione della FA. Lo sviluppo di un nuovo trattamento per prevenire o invertire le cicatrici atriali potrebbe fornire un’ancora di salvezza a molte persone a rischio o che convivono con la fibrillazione atriale “.


Il peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) è stato identificato per la prima volta nel 1982 (Amara et al., 1982). È stato presto stabilito che il neuropeptide è un potente vasodilatatore e un trasmettitore nei sistemi nervoso periferico e centrale (Rosenfeld et al., 1983; Brain et al., 1985), determinando i loro ruoli predetti nella regolazione del dolore e cardiovascolare (Rosenfeld et al. al., 1983).

Si è presto capito che il rilascio di CGRP nei neuroni trigeminali è associato al controllo del tono vascolare cerebrale e svolge un ruolo nell’emicrania (O’Connor e van der Kooy, 1988; Edvinsson et al., 2012). Pertanto, i farmaci mirati alla CGRP sono attualmente in fase di studio per l’uso clinico per il trattamento dell’emicrania.

Il primo antagonista CGRP non peptidico, BIBN 4096 BS, si è dimostrato efficace negli animali e nell’uomo (Doods et al., 2000; Olesen et al., 2004). Attualmente sono in fase di sviluppo una serie di anticorpi monoclonali e antagonisti CGRP che stanno dimostrando una buona efficacia per l’emicrania, con un massimo del 32% dei pazienti che è completamente alleviato dai sintomi.

Questi farmaci sono attualmente in fase di approvazione per il trattamento dell’emicrania. Tuttavia, poiché l’evidenza suggerisce che CGRP possiede proprietà protettive in varie malattie cardiovascolari (Smillie et al., 2014; Aubdool et al., 2017), ci sono preoccupazioni per quanto riguarda la sicurezza cardiovascolare nonostante problemi cardiovascolari minimi osservati negli studi clinici fino ad oggi (Paemeleire e MaassenVanDenBrink, 2018; Raffaelli e Reuter, 2018). Questa revisione mira a riassumere le conoscenze sul ruolo potenziale di CGRP nelle malattie cardiovascolari per aiutare la discussione dei potenziali effetti avversi dei trattamenti anti-CGRP e per guidare gli sviluppi di nuovi bersagli dipendenti da CGRP per varie condizioni cardiovascolari.

Cgrp e Receptor
CGRP Sintesi e struttura

Il peptide correlato al gene della calcitonina è un peptide di 37 amminoacidi, prodotto mediante splicing alternativo del gene della calcitonina (CALCA) (Amara et al., 1982; Rosenfeld et al., 1983; Figura Figura 11). Il CGRP umano esiste nelle forme α e β, che condividono una somiglianza strutturale del 94% (Zaidi et al., 1990), con residui diversi nelle posizioni 3, 22 e 25. β-CGRP è trascritto da un gene CALCB separato, che è stato si proponeva di essere il risultato di una duplicazione del gene alfa (Alevizaki et al., 1986).

Sia α-CGRP che β-CGRP hanno ruoli biologici comparabili, ma α-CGRP è la forma principale e si trova nel sistema nervoso centrale e periferico ed è l’argomento principale di questa revisione (Russell et al., 2014), mentre β -CGRP gioca un ruolo più importante nella trasmissione enterica (Mulderry et al., 1985).

L’espressione della calcitonina e dell’mRNA di CGRP è tessuto-specifica e l’mRNA di CGRP viene prodotto unendo i primi tre esoni al quinto e sesto esone di CALCA (Amara et al., 1982). La proteina CGRP tradotta subisce quindi una modifica post-traduzionale e la scissione della proteasi per generare il peptide maturo. Questo processo è illustrato nella Figura 1.

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FIGURA 1
Splicing ed elaborazione post-traduzionale del peptide CGRP completo dal gene CALCA, confezionamento vescicolare e rilascio dai nervi sensoriali. Gli esoni 1,2,3,5 e 6 del gene CALCA vengono trascritti per formare l’mRNA CGRP che viene quindi tradotto in proteina. La scissione post-traduzionale produce il peptide CGRP completo di 37 aminoacidi. CGRP è confezionato e co-rilasciato con la sostanza P in modo dipendente dal calcio a causa della depolarizzazione o tramite l’attivazione dei canali TRPA1 o TRPV1.

Conservazione, rilascio e metabolismo

Il peptide correlato al gene della calcitonina è localizzato in tutto il sistema nervoso sensoriale periferico e centrale e in altre posizioni del cervello (Rosenfeld et al., 1983; Terenghi et al., 1985). Sebbene la CGRP sia principalmente associata ai nervi sensoriali delle fibre Aδ e C (Gibbins et al., 1985; Lundberg et al., 1985), gli approcci di immunocolorazione hanno dimostrato la presenza di CGRP in associazione con la muscolatura liscia del cuore e del sistema vascolare (Rosenfeld et al. , 1983; Franco-Cereceda et al., 1987; Csillik et al., 1993), suggerendo i potenziali ruoli sensoriali e cardiovascolari di CGRP. La sintesi di GGRP si verifica principalmente nel ganglio della radice dorsale (DRG) (Deng e Li, 2005) dove il pro-peptide viene quindi scisso nella forma attiva e immagazzinato in grandi vescicole a nucleo denso ai terminali dei nervi sensoriali,

L’esocitosi che porta al rilascio è mediata da vie calcio-dipendenti che seguono la depolarizzazione dei nervi (Matteoli et al., 1988; Russell et al., 2014). Sebbene il rilascio possa essere mediato in risposta a sostanze pressorie, come il trasmettitore simpatico noradrenergico e il mediatore ipertensivo angiotensina (vedere la sezione: Ipertensione), il loro rilascio è più comunemente associato all’attivazione di queste fibre sensoriali, sia per stimolazione elettrica che per attivazione dei canali del potenziale recettore transitorio (TRP), come mostrato nella Figura 1 (Escott e Brain, 1993; Russell et al., 2014). I canali TRP sono una superfamiglia di canali permeabili ai cationi non selettivi, ciascuno attivato da una serie di agonisti e stimoli (Zheng, 2013).

Le circostanze precise in cui viene rilasciato CGRP rimangono allo studio. Di particolare importanza per i nervi sensoriali sono i canali TRPV1 (potenziale recettore transitorio vanilloide 1) e TRPA1 (potenziale recettore transitorio ankyrin 1), che sono altamente co-espressi nelle fibre CGRP-positive (Kobayashi et al., 2005). TRPV1 è attivato dalla capsaicina dell’estratto di peperoncino e da stimoli nocivi come il calore o l’acidità, agendo come trasduttori del dolore termico (Caterina et al., 1997; Venkatachalam e Montell, 2007), mentre i canali TRPA1 sono attivati ​​da un sottoinsieme distinto di agenti, inclusi estratti pungenti, come olio di senape e cinnamaldeide, freddo nocivo, nonché da specie reattive endogene dell’ossigeno e mediatori dello stress cellulare (Bandell et al., 2004; Viana, 2016).

Entrambi i canali TRPV1 e TRPA1 hanno dimostrato di innescare il rilascio di CGRP aumentando i livelli di calcio intracellulare in vitro (Quallo et al., 2015; Shang et al., 2016; Eberhardt et al., 2017) e in vivo, producendo vasodilatazione neurogena (Pozsgai et al., 2012; Aubdool et al., 2016). Nella pelle umana, la capsaicina produce un flare mediato da CGRP (Van der Schueren et al., 2008). È stato dimostrato che TRPV1 contribuisce alla fisiopatologia cardiovascolare in determinate condizioni, come una dieta ricca di grassi, ma non in modo dipendente da CGRP (Marshall et al., 2013).

Inoltre, TRPA1 non ha alcun contributo osservato alla regolazione della pressione sanguigna (Bodkin et al., 2014). L’esaurimento dei nervi positivi CGRP è possibile mediante l’applicazione ripetuta di agonisti TRPV1, come la capsaicina e la resiniferatossina, con conseguente desensibilizzazione dei nervi sensoriali, che viene spesso utilizzata come strategia di blocco (Jancsó et al., 1967; Bánvölgyi et al., 2005 ).

Dopo il suo rilascio e la sua azione, il CGRP ha una breve emivita, con uno studio che calcola che abbia una clearance bifasica con un’emivita iniziale di 6,9 minuti e un decadimento più lento di 26,4 minuti (Kraenzlin et al., 1985). Viene metabolizzato tramite proteasi e possibilmente altri meccanismi (Russell et al., 2014).

Sorgente CGRP e livelli di plasma

Si ritiene che la principale fonte di CGRP plasmatico sia dovuta a uno “spillover” dal suo rilascio dalle terminazioni nervose perivascolari, che può contribuire al suo ruolo vasodilatatore (Brain e Grant, 2004). I livelli plasmatici circolanti in volontari sani sono bassi (nell’intervallo pg / ml), il che in parte è dovuto alla rapida clearance metabolica del CGRP plasmatico (Kraenzlin et al., 1985).

Tuttavia, il CGRP è naturalmente elevato in gravidanza, dove si propone di regolare il flusso sanguigno utero / placentare e altri cambiamenti vascolari (Dong et al., 2002). I livelli plasmatici sono elevati in alcuni stati patologici, come la sepsi (Joyce et al., 1990a), dove l’ipotensione rappresenta una comorbilità maggiore.

Nell’emicrania, solo i livelli dei vasi cerebrali e della vena giugulare ipsilaterale, ma non i livelli plasmatici, di CGRP sono elevati (Goadsby et al., 1990; Edvinsson e Goadsby, 1995; Ashina et al., 2000; Cernuda-Morollón et al., 2015 ; Messlinger, 2018). I cambiamenti nei livelli plasmatici di CGRP in condizioni patologiche sono ulteriormente discussi nelle rispettive sezioni.

È stato anche dimostrato che una serie di cellule non neuronali sintetizza CGRP, inclusi linfociti e monociti (Bracci-Laudiero et al., 2002; Wang et al., 2002; Linscheid et al., 2004). È stato anche dimostrato che le cellule endoteliali sintetizzano e immagazzinano CGRP nei corpi di Weibel-Palade dove può svolgere un ruolo nell’autoregolazione dell’emodinamica (Ozaka et al., 1997; Doi et al., 2001). Pertanto, sembrano esserci più sorgenti di CGRP, ma le sorgenti neuronali sono considerate le più importanti in termini di fisiologia e patologia cardiovascolare e in effetti la rilevanza di alcune delle sorgenti cellulari è sconosciuta.

Il recettore CGRP

Gli effetti biologici del CGRP sono principalmente mediati dal suo recettore associato. La natura complessa del recettore CGRP è stata discussa in modo approfondito di recente in Hay et al. (2018). Dopo un intenso periodo di ricerca, ci si è ora resi conto che il recettore CGRP canonico è un complesso di recettore simile al recettore della calcitonina (CLR), un recettore accoppiato alla proteina G di classe B (GPCR) e una proteina 1 che modifica l’attività del recettore (RAMP1) , un membro della famiglia RAMP transmembrana singola (RAMPs 1, 2 o 3) e la proteina componente recettore (RCP) (McLatchie et al., 1998; Evans et al., 2000; Dickerson, 2013; Russell et al. , 2014). RAMP1 è importante nel trasporto di CLR alla membrana plasmatica dove formano un eterodimero per creare il complesso recettoriale completo e il legame agonista (Kuwasako et al., 2006; Booe et al., 2018),

Tuttavia, a causa della natura promiscua di RAMP, si ritiene ora che CGRP possa anche essere in grado di segnalare attraverso altri recettori non canonici di membri peptidici correlati, come la combinazione CLR / RAMP3, che è un recettore dell’adrenomedullina (AM2) ( Qi et al., 2011; Russell et al., 2014) sebbene a una potenza inferiore.

L’adrenomedullina ha inoltre una certa affinità per i recettori CGRP, che potrebbe spiegare alcuni dei risultati eterogenei e la difficoltà nei primi tentativi di classificare il recettore CGRP (Moreno et al., 2002). Questo modello è stato validato sperimentalmente dove il legame di CGRP correla bene ai livelli di mRNA di RAMP1 (Chakravarty et al., 2000).

Le proteine ​​RAMP regolano il trasporto di CLR dal reticolo endoplasmatico alla membrana plasmatica (McLatchie et al., 1998) ed è stato dimostrato che le code citoplasmatiche delle proteine ​​RAMP sono cruciali per il traffico intracellulare di CLR alla membrana. Per aumentare la complessità, più recentemente è stato anche scoperto che l’associazione del recettore della calcitonina (CTR) e RAMP1 forma anche un recettore reattivo CGRP.

Sebbene il complesso CTR / RAMP fosse precedentemente descritto come recettori dell’amilina, ora è dimostrato che CGRP e amilina sono ugualmente potenti a livello del recettore CTR / RAMP1 (AMY1) (Hay et al., 2018; Figura Figura 22). In effetti, si suggerisce che l’espressione di CTR / RAMP1 sia di potenziale importanza nel sistema sensoriale trigeminale, dove può svolgere un ruolo nel dolore emicranico, come dimostrato dalla sua espressione e istologia nei ratti e nell’uomo (Hay et al., 2018).

I CTR possono promuovere la traslocazione della RAMP sulla superficie cellulare e potrebbe esserci competizione tra RAMP, portando alla formazione distorta di un complesso recettoriale rispetto a un altro (Bühlmann et al., 1999). A valle dell’attivazione del recettore, il complesso del recettore CGRP è accoppiato a Gαs e Gαq e gli effetti del legame agonista sono mediati dalla segnalazione a valle attraverso queste proteine ​​G a seconda dei loro siti di azione.

Utilizzando una linea cellulare HEK293, è stato dimostrato che CGRP mostra un agonismo parziale, favorendo la via Gαs e quindi vasodilatazione (Weston et al., 2016) dove CGRP innesca la produzione di ossido nitrico (NO) nelle cellule endoteliali, agendo per rilassare il vascolare sottostante muscolatura liscia, mentre l’attivazione della PKA nella muscolatura liscia vascolare media anche indipendentemente la vasodilatazione NO-indipendente per iperpolarizzazione della cellula muscolare liscia.

Pertanto, mentre il profilo farmacologico del recettore CLR espresso sulla superficie cellulare dipende dal sottotipo RAMP che lo accompagna, la farmacologia è complessa e coinvolge potenzialmente altri recettori CGRP.

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FIGURA 2
Recettori per CGRP, formati dall’associazione di CTR o CLR con RAMP1. Le dimensioni dei diversi agonisti indicano le potenze relative a ciascun complesso recettoriale. CGRP e amilina sono ugualmente potenti nel complesso recettore CTR / RAMP1 mentre CGRP è più potente nel complesso CLR / RAMP1, il classico recettore CGRP.

Effetti vasodilatatori di CGRP

Fisiologicamente, l’infusione endovenosa di CGRP nell’uomo induce una diminuzione della pressione sanguigna attraverso i suoi effetti vasodilatatori così come un effetto cronotropo positivo, come dimostrato nell’uomo (Struthers et al., 1986), oltre ad alterare il flusso sanguigno regionale, come osservato in soggetti umani (Jäger et al., 1990).

La somministrazione di CGRP per infusione endovenosa aumenta anche il flusso sanguigno alla pelle (a sostegno della sua potenza microvascolare, con conseguente arrossamento del viso osservabile) e al cervello, misurato mediante imaging laser doppler (Jäger et al., 1990). CGRP può anche avere effetti su altri sistemi di organi; per esempio, nei reni, il rilassamento indotto da CGRP e l’aumento dei livelli di cAMP provocano un aumento del flusso sanguigno e un conseguente aumento della filtrazione glomerulare che ha un effetto significativo sull’emodinamica renale (Kurtz et al., 1989; Edwards e Trizna, 1990).

La CGRP influenza anche il flusso sanguigno coronarico per la sua azione diretta sul sistema vascolare, indipendentemente da qualsiasi riflesso sistemico dovuto ai cambiamenti della pressione sanguigna o della frequenza cardiaca, misurata nell’uomo mediante angiografia (Ludman et al., 1991). Da notare, come discusso sopra, gli effetti vaso-rilassanti della CGRP sembrano essere prevalentemente a livello periferico nei piccoli vasi piuttosto che nelle grandi arterie (Marshall et al., 1988; Sekiguchi et al., 1994). Gli effetti altamente potenti del CGRP su molteplici funzioni cardiovascolari evidenziano il suo potenziale contributo in varie malattie cardiovascolari.

CGRP ha una serie di effetti regolatori che sono stati studiati nei roditori, come descritto di seguito. Tuttavia, è stato anche dimostrato che generalmente media la sua attività vasodilatatrice indipendentemente dai prodotti della cicloossigenasi, come la prostaciclina (Brain et al., 1985), in confronto, la CGRP ha un meccanismo vasodilatatore dipendente dall’ossido nitrico in alcuni tessuti in un modo che non appare né specie né dipendente dal tessuto (Russell et al., 2014). Esiste anche un’interazione distinta ma segnalata in base alla quale il recettore CGRP riduce gli effetti del potente agente costrittore endotelina attraverso un’interazione che coinvolge la subunità βγ della proteina G (Meens et al., 2012).

CGRP nelle malattie cardiovascolari

Ipertensione

Nonostante il suo ruolo di vasodilatatore, non vi è consenso sui livelli di CGRP nell’ipertensione. In pazienti umani con ipertensione, la CGRP plasmatica è risultata più alta (Masuda et al., 1992), invariata (Schifter et al., 1991) e diminuita (Edvinsson et al., 1989; Portaluppi et al., 1992) come rivisto da diversi gruppi (tra cui Dong et al., 2002; Smillie e Brain, 2011).

È stato suggerito che queste osservazioni contraddittorie possano essere dovute a differenze nel campionamento e nei saggi radioimmunologici utilizzati, nonché all’eterogeneità in termini di durata, gravità e trattamento delle diverse popolazioni ipertese studiate (Bell e McDermott, 1996). Tuttavia, nei pazienti con ipertensione secondaria, i livelli plasmatici di CGRP erano diminuiti dopo la surrenectomia per trattare la condizione sottostante (Masuda et al., 1992). Ciò indicherebbe che il CGRP è una risposta compensatoria alla pressione sanguigna elevata e può esaurirsi o potenzialmente inibirsi con il progredire della malattia (Dong et al., 2002; Smillie et al., 2014).

Nei topi CGRP knockout (KO), è stato dimostrato che la pressione sanguigna era significativamente elevata in alcuni (Kurihara et al., 2003; Mai et al., 2014), ma non in tutti i ceppi (Smillie et al., 2014). Il ruolo di CGRP è stato studiato in una serie di diversi modelli di roditori di ipertensione. Ciò include quelli che comportano l’aumento dei livelli di angiotensina agente pressore.

In uno studio in cui la pressione sanguigna di base non è stata influenzata nei topi KO CGRP, la somministrazione di angiotensina fino a 28 giorni ha portato a un aumento dell’ipertensione, insieme a ipertrofia aortica e ridotta espressione di ossido nitrico endoteliale sintasi (Smillie et al., 2014).

Nel modello di ipertensione indotta da angiotensina di ratto, la somministrazione concomitante di dosi subdepressive di CGRP esogeno per 6 giorni ha ridotto significativamente la pressione sanguigna (Fujioka et al., 1991). Tuttavia, in uno studio di 10 giorni, l’angiotensina ha aumentato l’espressione del recettore CGRP ma non i livelli di CGRP endogeni (Li e Wang, 2005).

In un ceppo di topo KO CGRP, la renina plasmatica era più alta nei topi KO e si è scoperto che i bloccanti AT1 hanno effetti maggiori (Li et al., 2004). Pertanto, ci sono buone prove che il CGRP svolga un ruolo protettivo contro la fisiopatologia e l’insorgenza dell’ipertensione (Smillie e Brain, 2011).

Ciò è stato ulteriormente dimostrato nel modello di ratto spontaneamente iperteso, in cui il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina ha aumentato la densità di innervazione ed espressione di CGRP, ripristinando la funzione nervosa CGRP e le risposte vasodilatatorie (Kawasaki et al., 1999). Ciò si aggiunge al concetto che CGRP interagisce con RAAS per modulare e mantenere la pressione sanguigna.

Per comprendere meglio i meccanismi, sono stati utilizzati modelli ipertensivi di ratto con sale di deossicorticosterone (DOC) e due reni, una clip (2K1C). L’espressione di CGRP (mRNA) e i livelli plasmatici erano elevati e la deplezione di CGRP8-37 o capsaicina di CGRP (per esaurire e quindi perdere / bloccare la componente CGRP) ha portato a ulteriori aumenti della pressione sanguigna già elevata in questi modelli (Supowit et al. , 1997; Deng et al., 2003).

In ratti spontaneamente ipertesi e modelli ipertesi indotti da fenolo, l’espressione di CGRP (mRNA) e i livelli plasmatici erano invece diminuiti, ma il pretrattamento di CGRP8-37 o capsaicina non ha avuto alcun effetto sulla pressione sanguigna. Quindi, è chiaro che la perdita di CGRP contribuisce allo sviluppo dell’ipertensione (Supowit et al., 1993; Deng et al., 2004).

Forse non sorprende che CGRP interagisca indirettamente con una serie di altri mediatori vasoattivi. Le prime prove dal mesentere di ratto hanno indicato che la noradrenalina rilasciata dai nervi sensoriali potrebbe influenzare il rilascio di CGRP e viceversa; indicando il potenziale di CGRP di essere coinvolto nella regolazione della resistenza vascolare (Kawasaki et al., 1998).

La colorazione immunoistochimica ha rivelato alte concentrazioni di fibre immunoreattive CGRP nell’arteria mesenterica di ratto, la cui intensità è diminuita dopo il pretrattamento con capsaicina, confermando l’espressione di CGRP in questo letto vascolare (Kawasaki et al., 1990).

Quindi, dosi subdepressive di CGRP sono state somministrate in concomitanza con norepinefrina, causando una significativa riduzione della pressione sanguigna nei ratti ipertesi indotti da noradrenalina (Fujioka et al., 1991). Gli studi che bloccano la trasmissione del nervo CGRP da parte di CGRP8-37 o deplezione della capsaicina hanno mostrato una maggiore vasocostrizione causata dalla stimolazione del nervo periarterioso, dimostrando ulteriormente che la CGRP esogena può attenuare la costrizione indotta dalla noradrenergica (Takenaga e Kawasaki, 1999).

Insieme, questi studi suggeriscono che CGRP ha la capacità di inibire l’attività nervosa simpatica. Infatti, si ritiene che i nervi sensoriali perivascolari e i nervi simpatici agiscano l’uno accanto all’altro, almeno nei roditori, per mantenere il tono vascolare periferico.

Complessivamente, studi precedenti hanno dimostrato che il CGRP svolge un ruolo protettivo nell’insorgenza e nella progressione dell’ipertensione nei roditori. In confronto, il ruolo fisiologico di CGRP nelle situazioni normotensive nei roditori rimane poco chiaro, poiché alcuni ceppi di topo knockout sono leggermente ipertesi, indicando un ruolo fisiologico, come accennato in precedenza. Di solito, questi hanno una delezione nel gene della calcitonina, oltre al gene CGRP, (Smillie e Brain, 2011).

Tuttavia, gli effetti cardiovascolari del blocco CGRP sono stati studiati in modelli di ratto (Juhl et al., 2007; Zeller et al., 2008) che non hanno riscontrato cambiamenti nei parametri cardiovascolari. Quindi l’evidenza principalmente da modelli animali, ad oggi, indica che CGRP può interagire con i principali sistemi pro-ipertensivi per controbilanciare l’insorgenza di malattie cardiovascolari (vedi Tabella Tabella 11)

Tabella 1 – Il ruolo e gli effetti protettivi del CGRP nell’ipertensione, nell’ischemia e nell’insufficienza cardiaca.

PatologiaRuolo di CGRPMeccanismi di protezioneProve in modelli animaliRiferimenti
IpertensioneIl CGRP riduce la pressione sanguigna negli stati patologici ma non è coinvolto nella regolazione fisiologica della pressione sanguignaModulazione del RAAS per mantenere la pressione sanguignaLa renina plasmatica è più alta nei topi KO CGRPLi et al., 2004
Il trattamento con ACE-inibitori su ratti ipertesi spontaneamente ripristina la funzione e le risposte del CGRPKawasaki et al., 1999
L’inibizione dell’attività simpatica riduce la pressione sanguignaIn un modello di ratto, la deplezione dell’antagonista CGRP o della capsaicina potenzia la vasocostrizione indotta dalla stimolazione del nervo periarteriosoTakenaga e Kawasaki, 1999
I topi CGRP KO presentavano un aumento dell’ipertensione e dell’ipertrofia aortica in un modello di angiotensina IISmillie et al., 2014
αCGRP ha ridotto la pressione arteriosa mentre CGRP 8-37 l’ha  aumentata nei ratti trattati con angiotensina IILi e Wang, 2005
Insufficienza cardiacaIl CGRP viene rilasciato in modo compensatorio in risposta allo scompenso cardiaco e agisce in modo protettivoLa vasodilatazione riduce il postcarico per aumentare la gittata sistolicaIn un modello di ratto con insufficienza cardiaca congestizia, il CGRP induce la vasodilatazione dei vasi sanguigni  in vitroBergdahl et al., 1999
L’infusione di CGRP nei cani ha aumentato il flusso coronarico e diminuito la resistenza coronarica e la pressione sanguignaJoyce et al., 1990b
Gli effetti inotropi positivi aumentano la gittata sistolica e la frazione di eiezioneL’infusione di CGRP nei cani ha aumentato la contrattilità cardiaca ed è bloccata dagli antagonisti dei recettori ß. Poiché i miociti isolati non mostrano alcuna risposta a CGRP, si suggerisce che CGRP media l’inotropia positiva attraverso l’attivazione simpaticaKatori et al., 2005
IschemiaIl CGRP viene rilasciato, mediante l’attivazione dei canali TRPV1, nell’ischemia dove esercita effetti protettivi contro il danno da riperfusione e media il precondizionamentoIl meccanismo degli effetti protettivi di CGRP non è chiaro. Si presume che il CGRP svolga un ruolo nel precondizionamento ischemico ed è protettivo contro il danno da riperfusioneIn un modello di ratto di precondizionamento remoto degli arti posteriori, gli inibitori di TRPV e CGRP hanno abolito gli effetti protettivi del precondizionamentoSingh et al., 2017
CGRP protegge contro il danno da ischemia-riperfusione in un  modello ex vivo di fegato di ratto Song et al., 2009
La CGRP riduce le dimensioni dell’infarto in un modello di occlusione dell’arteria mesenterica di ratto. L’inibizione di PKC abolisce l’effetto di CGRP e si suggerisce che l’attivazione di PKCε miocardica da parte di CGRP media la protezioneWolfrum et al., 2005

Ischemia

CGRP viene rilasciato per via endogena in risposta all’ischemia (Mishima et al., 2011) e si suggerisce di svolgere un ruolo nel precondizionamento e nella protezione contro il danno da riperfusione. È stato dimostrato nell’uomo che l’espressione di CGRP plasmatica è sovraregolata a seguito di infarto miocardico acuto (Roudenok et al., 2001).

Nei modelli di ratto, il precondizionamento indotto da CGRP ha dimostrato di essere in grado di proteggere e attenuare il danno da riperfusione nel cuore, nel cervello e nel tessuto epatico. Queste risposte sono state abolite da CGRP8-37, indicando che CGRP è un mediatore centrale chiave del precondizionamento e agisce in un ruolo protettivo (Li et al., 1996; Song et al., 2009; Liu et al., 2011).

Anche il rilascio di CGRP da parte di TRPV1 è implicato. In un modello di ratto di ischemia / riperfusione, la somministrazione di rosso rutenio, un antagonista non selettivo del TRP, ha abolito gli effetti protettivi del precondizionamento degli arti remoti, misurati dalle dimensioni dell’infarto, dal rilascio di lattato deidrogenasi e dalla creatina chinasi (Singh et al. , 2017).

L’effetto protettivo viene perso anche con la somministrazione di CGRP8-37 (Wolfrum et al., 2005). Questa scoperta è in linea con studi precedenti che hanno dimostrato che i livelli plasmatici di CGRP e mRNA sono aumentati dopo il precondizionamento ischemico degli arti remoti, suggerendo un meccanismo cardioprotettivo che coinvolge il rilascio di CGRP mediato da TRPV1 (Gao et al., 2015).

La CGRP protegge anche dal danno da ischemia / riperfusione nel fegato, come misurato da alanina aminotransferasi e glutammato-lattato deidrogenasi in uno studio (Song et al., 2009). Un riepilogo è mostrato nella Tabella Table11. Tuttavia, il meccanismo attraverso il quale CGRP media questo effetto protettivo resta da chiarire.

Insufficienza cardiaca

Nel cuore, i nervi contenenti CGRP sono densamente distribuiti attorno alle arterie coronarie, al muscolo ventricolare e al sistema di conduzione, quindi nella posizione ideale per svolgere un ruolo funzionale nel mantenimento dell’omeostasi cardiaca (Mulderry et al., 1985; Russell et al. , 2014).

I livelli riportati di CGRP plasmatico e tissutale nell’insufficienza cardiaca, come per l’ipertensione, sono confusi e, in generale, scarsamente descritti. Uno studio su bambini con cardiopatia congenita ha rilevato che i livelli di CGRP sono più alti in quelli con insufficienza cardiaca rispetto ai controlli sani e che i livelli erano anche positivamente correlati con la gravità della malattia (Hsu et al., 2005).

Tuttavia, nei pazienti adulti con insufficienza cardiaca congestizia cronica, i livelli di CGRP sono risultati inferiori (Taquet et al., 1992). In confronto, sono stati osservati livelli aumentati di CGRP nel plasma sanguigno nell’insufficienza cardiaca da sovraccarico di volume negli esseri umani, suggerendo che ha il potenziale per agire come meccanismo compensatorio (Preibisz, 1993).

In un modello in vitro, la somministrazione dell’agonista TRPV1, la capsaicina, ha causato il rilascio di CGRP che aveva effetti inotropi e cronotropi positivi sull’atrio della cavia che era soggetto a tachifilassi oltre ad essere abolito dal pretrattamento con capsaicina, per desensibilizzare il nervo (Lundberg et al., 1984).

Risultati simili sono stati osservati in un modello di ratto, dove il rilascio di CGRP da parte di un altro agonista TRPV1 proposto, la rutaecarpina, protegge contro l’insufficienza cardiaca indotta da isoprenalina alleviando l’ipertrofia cardiaca e l’apoptosi cardiaca. Questi effetti sono stati attenuati anche con il pretrattamento della capsaicina, suggerendo che la produzione e il rilascio di CGRP proteggono dall’insufficienza cardiaca (Lundberg et al., 1984; Li et al., 2010).

Ciò è in linea con i risultati del topo KO CGRP utilizzando un modello di costrizione aortica trasversale (TAC) (Li et al., 2013). Si ritiene che l’attività vasodilatatrice del CGRP riduca il postcarico cardiaco e migliori la funzione cardiaca (Struthers et al., 1986). Nell’atrio della cavia, è stato riscontrato che il CGRP aumenta la corrente di calcio di tipo L stimolando l’adenil ciclasi che porta a inotropia positiva, ma lo stesso non è stato trovato nei miociti ventricolari (Nakajima et al., 1991).

Questo risultato è anche coerente con studi precedenti che mostravano un alto legame di ligandi CGRP radiomarcati nell’atrio del ratto ma non nei ventricoli (Sigrist et al., 1986) e che i livelli di cAMP negli atri aumentano significativamente dopo la somministrazione di CGRP (Ishikawa et al. , 1988).

Gli effetti della CGRP sulla dinamica del calcio intracellulare sembrano anche essere mediati dalla via PI3K / Akt. L’inibizione di PI3K nei miociti di ratto in vivo ha abolito CGRP indotto aumenti nel rilascio di calcio e sequestro prolungato di calcio (Al-Rubaiee et al., 2013). Un riepilogo è mostrato nella Tabella 1.

Il concetto che la somministrazione esogena di CGRP possa essere benefica è stato studiato, principalmente utilizzando il peptide CGRP che, come discusso, ha una breve emivita. La somministrazione di CGRP nell’uomo causa un aumento dei livelli di catecolamine nel sangue e gli effetti inotropi di CGRP sono stati associati ad un aumento della noradrenalina e dell’epinefrina plasmatiche (Tortorella et al., 2001).

Inoltre, l’inotropia positiva è stata bloccata dagli antagonisti adrenergici ma non dalle azioni ipotensive e cronotropiche (Gennari e Fischer, 1985). Poiché l’insufficienza cardiaca spesso porta all’attivazione del riflesso barorecettore e dell’attività simpatica (Wang et al., 2004), la risposta al CGRP è stata separata dal blocco gangliare e adrenergico in uno studio sui cani.

È stato riscontrato che l’esametonio antagonista gangliare non ha influenzato l’inotropia e la vasodilatazione mediata da CGRP, ma il timololo, antagonista adrenergico, ha attenuato la risposta cardiaca a CGRP (Katori et al., 2005). Pertanto, si suggerisce che l’attivazione simpatica sia, almeno in parte, un effetto indiretto del CGRP che migliora la funzione cardiaca attraverso la vasodilatazione sistemica.

In un modello di legatura coronarica di ratto, è stato riscontrato che la CGRP ha un effetto dilatorio, ma la risposta alla CGRP nell’arteria basilare è stata attenuata. Ciò ha portato a suggerire che questo sarebbe stato utile nello scompenso cardiaco poiché la pressione di perfusione arteriosa sarebbe stata mantenuta nonostante la ridotta gittata cardiaca (Bergdahl et al., 1999). Inoltre, in un modello canino, la somministrazione di CGRP ha aumentato il flusso coronarico e diminuito la resistenza coronarica senza influenzare la frequenza cardiaca, presumibilmente a causa delle sue azioni vasodilatatorie sul sistema vascolare coronarico (Joyce et al., 1990b).

In confronto, nell’insufficienza cardiaca cronica, c’è un’attenuazione del sistema adrenergico. In un altro studio sui cani, la capacità dei neuroni simpatici di rilasciare noradrenalina è stata ridotta con conseguente riduzione della compensazione simpatica nell’insufficienza cardiaca (Cardinal et al., 1996).

Inoltre, la desensibilizzazione alle catecolamine si verifica in più punti della cascata degli adrenorecettori, inclusa una diminuzione della distribuzione e della quantità di adrenocettori, una diminuzione dell’affinità agonista e una diminuzione dell’attività dell’adenil ciclasi (Vatner et al., 1996).

Pertanto, nell’insufficienza cardiaca cronica, è probabile che gli effetti simpatici indiretti di CGRP vengano attenuati. È stato suggerito che il CGRP agisca indirettamente attraverso la segnalazione simpatica come meccanismo compensatorio all’aumento della domanda, come durante l’esercizio in cui i livelli di CGRP sono aumentati (Lind et al., 1996).

Tuttavia, nello scompenso cardiaco in cui la trasmissione adrenergica diventa sottoregolata, una possibilità potrebbe essere che il CGRP non possa più ridurre il postcarico in modo efficiente per migliorare la gittata cardiaca (Katori et al., 2005). È importante sottolineare che la somministrazione di CGRP ha ancora dimostrato di essere vantaggiosa nei pochi studi sull’uomo condotti fino ad oggi (Gennari et al., 1990; Anand et al., 1991; Ferrari et al., 1991; Shekhar et al., 1991) , quindi sono necessari più studi.

Approcci terapeutici che coinvolgono il percorso CGRP

Effetti degli antagonisti della CGRP e degli anticorpi a vantaggio dell’emicrania sulla regolazione di base della pressione sanguigna umana
Recentemente, sono stati sviluppati vari strumenti farmacologici mirati alla CGRP per il trattamento dell’emicrania. Gli antagonisti della CGRP come BIBN 4096 BS (Olcegepant) sono stati utilizzati nell’emicrania con buoni risultati (Olesen et al., 2004) ma non sono stati ulteriormente sviluppati nonostante abbiano mostrato efficacia (Yao et al., 2013).

È importante sottolineare che la sicurezza di questi composti è stata studiata in dose singola (Edvinsson, 2005) e dosaggio giornaliero a lungo termine (Ho et al., 2014) e non sono stati rilevati eventi avversi cardiovascolari. Tuttavia, gli studi erano relativamente piccoli ea breve termine, della durata di non più di 12 settimane, poiché la maggior parte dei trattamenti per l’emicrania sono somministrati in modo acuto per brevi periodi di tempo e i tempi degli studi clinici riflettono questo. Recentemente, anche studi più lunghi che coinvolgono gli anticorpi sono progrediti senza effetti collaterali cardiovascolari.

In uno studio che ha esaminato specificamente gli effetti cardiovascolari ed emodinamici dell’antagonismo CGRP nell’uomo, non sono stati rilevati cambiamenti clinicamente significativi della pressione sanguigna, della frequenza cardiaca o dell’ECG nell’arco di 24 settimane (Bigal et al., 2014). Esistono attualmente quattro anticorpi monoclonali, contro il peptide o il recettore CGRP, in fase di sperimentazione clinica di fase 2 o 3.

Al momento in cui scrivo, non si sono verificati eventi avversi cardiovascolari o cambiamenti significativi nelle misurazioni cardiovascolari come l’elettrocardiogramma (ECG) attribuibili al trattamento. I risultati degli ultimi studi sono dettagliati (vedi Tabella 2).

Ad oggi, la maggior parte degli studi sono stati eseguiti su soggetti normali e sani e non affrontano il modo in cui il blocco CGRP può influenzare un sistema cardiovascolare compromesso. Considerando i risultati nei modelli preclinici che mostrano costantemente l’esacerbazione delle patologie cardiovascolari sottostanti con l’inibizione della CGRP, è importante valutare se il blocco della CGRP possa esacerbare l’attuale malattia cardiovascolare o aumentare la gravità degli eventi cardiovascolari che si verificano e anche se esiste una differenza tra anticorpi mirati al recettore o al peptide CGRP (MaassenVanDenBrink et al., 2016).

Le prove emergenti iniziano a tenerne conto, poiché un recente studio clinico ha studiato l’effetto della somministrazione endovenosa di erenumab in pazienti con angina stabile. Coerentemente, tale somministrazione acuta non ha mostrato una differenza significativa nell’angina o nell’ischemia indotta dall’esercizio, coerente con l’effetto minimo dell’inibizione della CGRP in condizioni acute (Depre et al., 2018).

Tuttavia, erenumab è attualmente l’unico anticorpo che blocca il recettore CGRP ei risultati potrebbero non essere applicabili all’inibizione del ligando CGRP. In effetti, ulteriori studi sul fatto che la deplezione cronica di CGRP influisca negativamente sui soggetti con malattie cardiovascolari sarà importante per stabilire la sicurezza cardiovascolare di questi farmaci, soprattutto perché l’emicrania è associata a un aumentato rischio di malattie cardiovascolari (Sacco e Kurth, 2014).

Tabella 2 – Anticorpi monoclonali attuali in fase di sperimentazione clinica e ultimi risultati, in termini di eventi avversi cardiovascolari e cambiamenti nei perimetri cardiovascolari.

NomeBersaglioProvaDurata dello studioRisultatiRiferimento
Erenumab (AMG-334)Recettore CGRPSTRIVE: Fase 3 DBPC6 mesiNessun evento avverso cardiovascolare significativo. Profilo di sicurezza simile al placeboGoadsby et al., 2017
ARISE: Fase 3 DBPC3 mesiNessun evento cardiovascolare clinicamente significativo, senza cambiamenti nell’elettrocardiogramma (ECG), nell’ematologia o nei segni vitaliDodick et al., 2018a
Studio DBPC3 mesiNessun evento cardiovascolare significativo e nessun cambiamento nel tempo totale di esercizio nei pazienti con malattie cardiovascolari esistentiDepre et al., 2018
Eptinezumab (ALD403)Peptide CGRPFase 2 DBPC24 settimaneNessun evento avverso significativo correlato al trattamento. Nessuna differenza nei segni vitali e nell’ECGDodick et al., 2014
Fremanezumab (TEV-48125)Peptide CGRPFase 2b DBPC12 settimaneNessun cambiamento significativo nei segni vitali e nell’ECGBigal et al., 2015
Fase 3 DBPC12 settimaneNessun cambiamento significativo nei segni vitali e nell’ECG. La maggior parte degli eventi avversi erano dovuti all’iniezione e alla somministrazioneDodick et al., 2018b
Galcanezumab (LY2951742)Peptide CGRPEVOLVE-1 Fase 3 DBPC10 mesiNessun cambiamento significativo nei segni vitali o aumento della pressione sanguigna. Nessun evento avverso cardiovascolare segnalatoStauffer et al., 2018

Farmacoterapia CGRP

La somministrazione di un agonista CGRP agirà per migliorare la segnalazione CGRP e potrebbe rivelarsi utile nella protezione cardio. Come discusso in precedenza, il CGRP svolge diversi ruoli nella protezione cardio contro ipertensione, ischemia e insufficienza cardiaca. Pertanto, ne consegue che la somministrazione di CGRP esogeno può avere effetti benefici in queste condizioni. Tuttavia, uno dei principali svantaggi di CGRP è che, in quanto peptide, non può essere somministrato per via orale.

Inoltre, ha una breve emivita e viene rapidamente eliminato dal sangue. La CGRP esogena è stata studiata in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, somministrata mediante infusione endovenosa continua per 24 ore, e ha dimostrato di essere benefica per le variabili emodinamiche (Gennari et al., 1990).

Tuttavia, gli effetti sono stati persi entro 30 minuti dall’interruzione della terapia, in concomitanza con la breve emivita (Shekhar et al., 1991). Recentemente, un analogo acilato dell’αCGRP è stato sintetizzato e ha dimostrato di avere un’emivita significativamente più lunga di 10,2 ore utilizzando un modello di diabete (Nilsson et al., 2016).

Lo stesso analogo del peptide è stato successivamente studiato in modelli murini di ipertensione e insufficienza cardiaca. È stato dimostrato che il dosaggio giornaliero fino a 100 nmol / kg protegge dall’ipertensione attenuando il rimodellamento cardiaco, lo stress ossidativo e riduce la pressione sanguigna in un modello di ipertensione Ang-II.

Anche la funzione renale è stata preservata, insieme alla sovraregolazione della RAMP1. In un modello di costrizione aortica addominale di insufficienza cardiaca, l’analogo CGRP ha attenuato l’ipertrofia cardiaca e l’apoptosi, dimostrando un effetto benefico del trattamento CGRP cronico nell’insufficienza cardiaca per diverse settimane (Aubdool et al., 2017).

Nel tessuto umano, questo analogo ha anche dimostrato effetti farmacologici simili al peptide nativo, ad eccezione di una potenza leggermente ridotta, ma un’emivita plasmatica più lunga significa che è potenzialmente utile nella ricerca e nella terapia (Sheykhzade et al., 2018). Pertanto, gli analoghi della CGRP o l’agonismo possono essere un obiettivo farmacologico praticabile per il trattamento delle malattie cardiovascolari e meritano ulteriori studi.

Studi futuri dovrebbero essere volti a comprendere i meccanismi coinvolti negli effetti protettivi e il relativo contributo del vasodilatatore rispetto ad altre attività di CGRP sopra descritte. Si spera inoltre che i risultati mirati agli effetti protettivi di CGRP agiscano per incentivare gli studi sulla sintesi di agonisti CGRP non peptidici, che potrebbero potenzialmente portare a un agonista disponibile per via orale.

Ciò consentirà veramente di valutare clinicamente il potenziale terapeutico degli agonisti CGRP. Nel frattempo, la possibilità che la terapia con antagonisti cronici e anticorpi porti a effetti collaterali cardiovascolari sarà valutata negli studi di medicina sperimentale in corso, così come l’osservazione dei pazienti di coloro che ora ricevono questi nuovi agenti per il trattamento dell’emicrania.

link di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6156372/


Maggiori informazioni:  Lucia M. Moreira et al. La segnalazione paracrina della calcitonina cardiaca controlla la fibrogenesi e l’aritmia atriale,  Nature  (2020). DOI: 10.1038 / s41586-020-2890-8

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