Paroxetina: antidepressivo riproposto per trattare il sarcoma infantile

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Un nuovo studio ha scoperto che un antidepressivo comunemente prescritto può arrestare la crescita di un tipo di cancro noto come sarcoma infantile , almeno nei topi e negli esperimenti sulle cellule di laboratorio.

I risultati, dei ricercatori del Karolinska Institutet in Svezia e del MD Anderson Cancer Center in Texas, accendono la speranza di nuove strategie di trattamento contro questa malattia. Lo studio è pubblicato sulla rivista Cancer Research.

“Sebbene questo studio sia stato condotto sui topi e non sappiamo ancora quanto siano traducibili i risultati per gli esseri umani, ci dà speranza di riutilizzare farmaci comuni per i giovani malati di cancro che richiedono disperatamente migliori opzioni di trattamento “, afferma il primo autore dello studio, Caitrín Crudden, un ex dottore di ricerca studente nel gruppo di patologia del segnale dei recettori presso il Dipartimento di Oncologia-Patologia del Karolinska Institutet.

Lo studio ha esaminato i punti in comune tra due grandi gruppi di recettori della superficie cellulare, i cosiddetti recettori accoppiati a proteine ​​G (GPCR) e i recettori tirosin-chinasi (RTK).

I GPCR sono presi di mira da più della metà di tutti i farmaci sviluppati per trattare condizioni come allergie, asma, depressione, ansia e ipertensione, ma finora non sono stati ampiamente utilizzati per trattare i tumori.

Gli RTK, d’altra parte, sono presi di mira dai farmaci contro i tumori, come il cancro al seno e al colon, a causa della loro implicazione in una varietà di anomalie cellulari.

Un recettore nella famiglia RTK che svolge un ruolo chiave in molti tumori, incluso il sarcoma infantile , è il recettore del fattore di crescita simile all’insulina (IGF1R). Tuttavia, i precedenti tentativi di sviluppare farmaci antitumorali contro questo recettore sono falliti.

In questo studio, i ricercatori hanno esaminato l’IGF1R e hanno scoperto che condivide un modulo di segnalazione con i GPCR, il che significa che potrebbe essere possibile influenzare la sua funzione attraverso farmaci che prendono di mira i GPCR.

Questa strategia apre nuove possibilità di riproporre farmaci ben tollerati per silenziare questo recettore che guida il tumore e quindi arrestare la crescita del cancro.

Per testare la loro ipotesi, i ricercatori hanno trattato cellule di sarcoma dell’infanzia (Ewing) e modelli murini con paroxetina, un farmaco antidepressivo che altera un recettore della ricaptazione della serotonina che fa parte della famiglia GPCR.

Hanno scoperto che questo farmaco riduceva significativamente il numero di recettori IGF1R sulle cellule maligne e quindi sopprimeva la crescita del tumore. I ricercatori hanno anche scoperto il meccanismo molecolare alla base di questo cross-targeting.

“Abbiamo sviluppato una nuova strategia per controllare l’attività di questi recettori che guidano il tumore colpendo i GPCR”, afferma Leonard Girnita, ricercatore presso il Dipartimento di Oncologia-Patologia, Karolinska Institutet e principale ricercatore dello studio.

“A nostra conoscenza, questo rappresenta un nuovo paradigma per l’intera classe di RTK rilevanti per il cancro e potrebbe essere utilizzato come punto di partenza per la progettazione razionale di terapie specifiche praticamente in qualsiasi condizione patologica.

Ciò è particolarmente importante considerando l’enorme numero di farmaci mirati alla GPCR già in uso clinico e con bassa tossicità “.

Successivamente, i ricercatori hanno in programma di sviluppare la loro strategia per mirare selettivamente a più RTK e per verificare i loro risultati in un contesto clinico.


La paroxetina è un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI) e, come tale, è identificato come un antidepressivo. È approvato dalla FDA per il disturbo depressivo maggiore (MDD), il disturbo ossessivo-compulsivo (OCD), il disturbo d’ansia sociale (SAD), il disturbo di panico, il disturbo da stress post-traumatico (PTSD), il disturbo d’ansia generalizzato (GAD) e il disturbo disforico premestruale (PMDD) ), sintomi vasomotori associati alla menopausa. [1]

La paroxetina non è approvata dalla FDA per l’uso nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni; tuttavia, i medici usano off-label in questo gruppo.

Uso off-label

  1. Disturbo ossessivo-compulsivo (nei bambini e negli adolescenti)
  2. Disturbo d’ansia sociale (nei bambini e negli adolescenti)
  3. Ansia da separazione
  4. Distimia
  5. Disordine dismorfico del corpo
  6. Depressione postparto
  7. Eiaculazione precoce
  8. Prurito correlato a malignità che non risponde al trattamento standard

Meccanismo di azione

In quanto farmaco di classe SSRI, il meccanismo d’azione della paroxetina è quello di bloccare il trasportatore della ricaptazione della serotonina (SERT) e quindi aumentare la concentrazione di serotonina sinaptica. La teoria attuale suggerisce che la ridotta concentrazione di serotonina nel cervello depresso induce la sovraregolazione dei recettori serotoninergici.

Aumentando la concentrazione di serotonina sinaptica, la paroxetina induce quindi la sottoregolazione dei recettori della serotonina precedentemente sovraregolati, normalizzando così la concentrazione del recettore. [2] Inoltre, in uno studio sui radioligandi, la paroxetina ha mostrato una certa affinità per i recettori muscarinici, adrenergici (alfa e beta), dopaminergici (D2), serotoninergici (5-HT2) e istaminergici (H1). [3] Questi recettori sembrano anche contribuire ai suoi effetti antidepressivi, così come al suo profilo di effetti collaterali.

Amministrazione

La paroxetina viene somministrata per via orale. Il farmaco deve essere titolato in base ai sintomi del paziente e alla tolleranza al dosaggio. Il farmaco può essere assunto con o senza cibo. Oltre alle normali compresse, è disponibile in compresse a rilascio controllato, oltre che in forma liquida. La paroxetina può essere somministrata in qualsiasi momento della giornata, a seconda della tolleranza.

Metabolismo

I valori medi allo stato stazionario di T1 / 2 sono 21 ore. La paroxetina viene metabolizzata tramite il CYPP450 2D6 epatico. L’urina espelle il 2%, il 62% metabolizzato in un periodo di 10 giorni dopo la somministrazione, il 36% escreto con le feci. La paroxetina inibisce il CYP2D6 e, quindi, il proprio metabolismo; le concentrazioni plasmatiche possono potenzialmente raddoppiare a seguito di aumenti del dosaggio del 50%. [4]

Per la depressione maggiore  [1]

Formule a rilascio immediato

  • Adulti: iniziare con 20 mg per via orale (PO) al giorno e aumentare di 10 mg settimanalmente fino a un massimo di 50 mg al giorno
  • Adulti geriatrici: iniziare con 10 mg PO al giorno e poi aumentare di 10 mg settimanalmente con una dose massima di 40 mg PO al giorno

Formule a rilascio controllato:

  • Adulti: iniziare con 25 mg PO al giorno, quindi aumentare di 12,5 mg settimanalmente fino a un massimo di 62,5
  • Geriatria: iniziare con 12,5 mg PO una volta al giorno, quindi aumentare a 12,5 se necessario settimanalmente

Disturbo d’ansia generalizzato  [1]

Formule a rilascio immediato

  • Adulti: 20 mg PO una volta al giorno. Titolare la dose di 10 mg al giorno a intervalli settimanali, se necessario, con una dose massima di 60 mg al giorno
  • Adulti geriatrici: 10 mg PO una volta al giorno e titolare 10 mg al giorno a intervalli settimanali. Di solito efficace a 20 mg PO al giorno, ma può aumentare fino a 40 mg al giorno

Disturbi disforici premestruali  [1]

Compressa a rilascio controllato

  • Femmine adulte: 12,5 mg al giorno PO. Le dosi efficaci erano comprese tra 12,5 e 25 mg al giorno

Formulazione a rilascio immediato

  • Donne adulte: da 5 mg al giorno a 30 mg al giorno

Disturbo vasomotorio secondario alla menopausa  [1]

Compresse a rilascio controllato: 12,5 mg PO al giorno e titolato a 25 mg PO settimanalmente

Disturbo ossessivo-compulsivo [1]

Formulazione a rilascio immediato

  • Adulti: 20 mg una volta al giorno e aumentare di 10 mg al giorno gli intervalli settimanali se tollerati. Titolare la dose includendo 40 mg PO una volta al giorno con un massimo di 60 mg al giorno
  • Geriatrico: 10 mg una volta al giorno. Se necessario aumentare a 10 mg al giorno a intervalli settimanali con una dose massima di 40 mg al giorno
  • Bambini e adolescenti dai sette anni in su: da 10 a 50 mg PO; 10 mg al giorno aumentano ad intervalli di una settimana con un massimo di 50 mg al giorno 

Disturbo di panico  [1]

Formulazione a rilascio immediato

  • Adulti: 10 mg PO una volta al giorno e aumentare la dose a 10 mg al giorno a intervalli settimanali con una dose target di 40 mg al giorno con una dose massima di 60 mg al giorno
  • Geriatria: 10 mg PO una volta al giorno e aumento di 10 mg al giorno a intervalli settimanali con una dose target di 40 mg al giorno. La dose massima è di 40 mg al giorno
  • Bambini e adolescenti dai sette anni in su: 10 mg PO; Dose massima 40 mg al giorno

Compresse a rilascio controllato

  • Adulti: 12,5 mg PO una volta al giorno e aumento di 12,5 mg a intervalli settimanali. L’intervallo di dose efficace è compreso tra 12,5 e 75 mg al giorno con una dose massima di 75 mg al giorno
  • Geriatria Adulti: 12 mg PO al giorno e aumento di 12,5 mg a intervalli settimanali. La dose efficace è compresa tra 12,5 e 75 mg al giorno. La dose massima raccomandata è di 50 mg al giorno

Disturbo post traumatico da stress  [1]

Formulazione a rilascio immediato

  • Adulti: 20 mg PO al giorno. Le dosi efficaci vanno da 20 a 50 mg al giorno. Con una dose massima di 60 mg al giorno
  • Geriatria: 10 mg PO una volta al giorno e aumento di 10 mg al giorno a intervalli settimanali. Dose massima di 40 mg al giorno PO

Fobie sociali  [1]

Formulazione a rilascio immediato

  • Adulti: 20 mg al giorno PO; L’intervallo di dose efficace è compreso tra 20 e 60 mg al giorno; Titolare a 10 mg al giorno settimanalmente; Dose massima di 60 mg al giorno
  • Adulti geriatrici: 10 mg PO e titolare di 10 mg al giorno; Obiettivo la dose di 20 mg al giorno con una dose massima di 40 mg al giorno
  • Bambini e adolescenti di età pari o superiore a otto anni: 10 mg al giorno e titolare 10 mg al giorno a intervalli settimanali; La dose massima di 50 mg al giorno PO

Formulazione a rilascio controllato

  • Adulti: 12,5 mg al giorno PO e titolare ad intervalli di almeno una settimana e un aumento di 12,5 mg al giorno; Dose massima di 37,5 mg al giorno PO

Compromissione renale: adulti  [1]

Per i pazienti con insufficienza renale, il dosaggio si basa sulla clearance della creatinina, come mostrato di seguito.

  • Se la CrCL è compresa tra 30 e 60 ml al minuto: non è necessario modificare il dosaggio
  • Se CrCl inferiore a 30 ml al minuto:
    • Formulazione a rilascio immediato: 10 mg al giorno; aumentare se necessario di 10 mg al giorno con incrementi di almeno una settimana; dose massima: 40 mg al giorno
    • Formulazione a rilascio controllato: 12,5 mg al giorno; aumentare se necessario di 12,5 mg al giorno con incrementi di una settimana; dose massima: 50 mg al giorno

Insufficienza epatica Adulti  [1]

In caso di insufficienza epatica, può verificarsi una concertazione plasmatica di due volte il normale.

  • Se da lieve a moderato: nessuna variazione del dosaggio.
  • Se grave
    • Formulazioni a rilascio immediato: 10 mg al giorno e se necessario aumentare di 10 mg al giorno ad intervalli di 1 settimana; dose massima di 40 mg al giorno
    • Formulazione a rilascio controllato: 12,5 mg al giorno; aumentare se necessario di 12,5 mg al giorno con incrementi di 1 settimana; Dose massima di 50 mg al giorno

Effetti collaterali

Molti degli effetti collaterali della paroxetina dipendono dalla dose. Gli effetti collaterali più comuni includono sonnolenza, secchezza delle fauci, perdita di appetito, sudorazione, disturbi del sonno ed effetti collaterali sessuali. I medici possono affrontare farmaci per effetti collaterali sessuali come il sildenafil).

La sindrome da sospensione è più comune e più grave con la paroxetina che con altri SSRI; ciò può essere dovuto in parte al fatto che inibisce il proprio metabolismo. I sintomi di astinenza dall’interruzione includono vertigini, letargia, nausea, vomito, mal di testa, febbre, brividi, sogni vividi, sensazione di shock elettrico, discinesia, ansia, pianto, irritabilità e depersonalizzazione.

Altri effetti avversi

  • Psichiatrico:  apatia e appiattimento emotivo (diminuzione indiretta della dopamina), ipomania o mania (1%). Nei bambini, negli adolescenti e nei giovani adulti (dai 18 ai 24 anni di età) la paroxetina aumenta il rischio di suicidio
    • L’induzione di agitazione o stato maniacale può essere rappresentativa di una condizione bipolare sottostante che richiede l’aggiunta di uno stabilizzatore dell’umore, litio, un antipsicotico atipico e / o l’interruzione della paroxetina
  • Sistema nervoso:  sintomi extrapiramidali, vertigini, mal di testa, tremore
  • Metabolico:  iponatriemia (SIADH), aumento di peso
  • Cardiovascolare:  edema, dolore toracico, palpitazioni, tachicardia, vasodilatazione
  • Dermatologico:  alopecia, eczema, fotosensibilità, purezza
  • Gastrointestinale:  costipazione, diarrea, nausea

Controindicazioni

Ci sono solo poche controindicazioni assolute per l’uso della paroxetina. Le controindicazioni assolute includono l’uso concomitante di inibitori delle monoaminossidasi (IMAO), tioridazina e pimozide. L’uso concomitante di IMAO e paroxetina può precipitare la sindrome serotoninergica. L’uso concomitante di tioridazina e paroxetina può indurre aritmie cardiache; effetti simili possono verificarsi con pimozide e paroxetina. [6] 

Le precauzioni che dovrebbero essere prese in considerazione quando si prescrive la paroxetina includono l’uso concomitante di antidepressivi triciclici (TCA), l’uso concomitante di tamoxifene e farmaci che influenzano il metabolismo epatico. La paroxetina inibisce il metabolismo dei TCA, portando a una possibile tossicità da TCA. Il tamoxifene è attivo una volta metabolizzato dal CYP4502D6; quindi, la paroxetina essenzialmente inattiva il tamoxifene. 

La paroxetina non è raccomandata per l’uso durante la gravidanza o durante l’allattamento. Sulla base di studi epidemiologici, i bambini esposti alla paroxetina durante il primo trimestre avevano un aumentato rischio di malformazioni cardiovascolari. [6]

Monitoraggio

I pazienti che hanno iniziato il trattamento con paroxetina devono essere inizialmente osservati attentamente e monitorati per il peggioramento dei sintomi clinici, i cambiamenti del comportamento (mania, funzione sociale, ansia) o idee suicide. I laboratori dovrebbero includere la concentrazione sierica di sodio per escludere la SIADH. [7] 

I segni vitali devono essere monitorati per segni di iperattività serotoninergica. La sindrome serotoninergica precipita attraverso la manifestazione di cambiamenti nello stato mentale, instabilità autonomica, sintomi gastrointestinali, iperreflessia e mioclono. La sindrome serotoninergica viene trattata sospendendo uno qualsiasi degli agenti incriminati. Se i sintomi continuano ad aumentare, il medico può somministrare ciproeptadina. [8]

Tossicità

Sebbene di per sé sia ​​raramente letale in caso di sovradosaggio, i pazienti possono sviluppare sonnolenza, nausea, tremore, disturbi del ritmo cardiaco, confusione, vomito, vertigini e midriasi. Durante la tossicità, le vie aeree, l’ossigenazione e la ventilazione del paziente richiedono prima una valutazione. Il trattamento per il sovradosaggio comprende un trattamento di supporto sintomatico. Non esiste un trattamento specifico per la tossicità da paroxetina. [9]

Migliorare i risultati del team sanitario

Il lavoro di squadra interprofessionale può influire positivamente sui risultati di un paziente. L’aumento della comunicazione tra i vari reparti come farmacia e psichiatria può complessivamente avvantaggiare il paziente. [10] 

Ogni dipartimento riconosce le esigenze dei pazienti e implementa il piano. Il farmacista può fornire il dosaggio per il paziente e monitorare i livelli di tossicità e consultare il medico per eventuali modifiche. Ogni paziente è unico; alcuni possono richiedere un dosaggio diverso a causa della disfunzione renale o epatica.

Questo approccio consente al paziente di avere un dosaggio corretto in base alle proprie condizioni di comorbidità. L’assistenza infermieristica dovrebbe essere attenta ai segni di eventi avversi da farmaco, miglioramento dello stato o necessità di ulteriori valutazioni e riferire tali eventi al medico. 

Lo psichiatra può anche monitorare clinicamente il paziente per il miglioramento o, se necessario, apportare modifiche al farmaco. Questo paradigma interprofessionale può migliorare i risultati dei pazienti attraverso strategie di trattamento avanzate e condivisione delle informazioni. [Livello 5]

Riferimenti

  • 1.Germann D, Ma G, Han F, Tikhomirova A. Paroxetina cloridrato. Profili Drug Subst Excip Relat Methodol. 2013; 38: 367-406. [ PubMed ]
  • 2.Amidfar M, Kim YK. Sviluppi recenti sui futuri recettori della serotonina correlati agli antidepressivi. Curr Pharm Des. 2018; 24 (22): 2541-2548. [ PubMed ]
  • 3.van Harten J. Farmacocinetica clinica degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina. Clin Pharmacokinet. 1993 marzo; 24 (3): 203-20. [ PubMed ]
  • 4.Uttamsingh V, Gallegos R, Liu JF, Harbeson SL, Bridson GW, Cheng C, Wells DS, Graham PB, Zelle R, Tung R. Alterazione dei profili metabolici dei farmaci mediante deuterazione di precisione: riduzione dell’inibizione basata sul meccanismo del CYP2D6 da parte della paroxetina . J Pharmacol Exp Ther. 2015 luglio; 354 ​​(1): 43-54. [ PubMed ]
  • 5.Bahar MA, Wang Y, Bos JHJ, Wilffert B, Hak E. Interruzione e aggiustamento della dose di metoprololo dopo la co-prescrizione di metoprololo-paroxetina / fluoxetina negli anziani olandesi. Farmacoepidemiolo Drug Saf. 2018 giugno; 27 (6): 621-629. [ Articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ]
  • 6.Hieronymus F, Lisinski A, Nilsson S, Eriksson E. Efficacia degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina in assenza di effetti collaterali: una mega-analisi di citalopram e paroxetina nella depressione adulta. Mol Psychiatry. 2018 agosto; 23 (8): 1731-1736. [ PubMed ]
  • 7.Magalhães P, Alves G, Llerena A, Falcão A. Monitoraggio terapeutico dei farmaci di fluoxetina, norfluoxetina e paroxetina: un nuovo strumento basato sulla microestrazione mediante sorbente impaccato accoppiato alla cromatografia liquida. J Anal Toxicol. 1 settembre 2017; 41 (7): 631-638. [ PubMed ]
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  • 9.Calisto V, Ferreira CI, Oliveira JA, Otero M, Esteves VI. Rimozione adsorbente di prodotti farmaceutici dall’acqua mediante carboni commerciali e di scarto. J Environ Manage. 01 aprile 2015; 152: 83-90. [ PubMed ]
  • 10.Pontefract SK, Coleman JJ, Vallance HK, Hirsch CA, Shah S, Marriott JF, Redwood S. L’impatto dell’inserimento dell’ordine medico computerizzato e del supporto decisionale clinico sulla comunicazione farmacista-medico in ambito ospedaliero: uno studio qualitativo. PLoS One. 2018; 13 (11): e0207450. [ Articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ]

Ulteriori informazioni:  Crudden et al., L’inibizione della chinasi 2 del recettore accoppiato a proteine ​​G promuove la sottoregolazione imparziale del recettore IGF-1 e limita la crescita delle cellule maligne. Ricerca sul cancro  (2020). DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-20-1662

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