L’antidepressivo fluvoxamina sembra prevenire il peggioramento delle infezioni da COVID-19 e può aiutare a tenere i pazienti fuori dall’ospedale…. lo suggerisce uno studio basato sulla ricerca della University of Virginia School of Medicine.
La sperimentazione clinica, condotta dalla Washington University School of Medicine di St.Louis, ha confrontato la fluvoxamina con un placebo in 152 pazienti ambulatoriali adulti infettati dal coronavirus.
Nessuno dei partecipanti che hanno ricevuto fluvoxamina ha subito un “deterioramento clinico” dopo 15 giorni, mentre sei pazienti che hanno ricevuto il placebo lo hanno fatto.
Di questi sei, quattro sono stati ricoverati in ospedale, per periodi che vanno da quattro a 21 giorni. Uno era su un ventilatore per 10 giorni.
Sebbene la dimensione dello studio fosse piccola, i ricercatori affermano che i risultati sono statisticamente significativi e che la fluvoxamina merita ulteriori studi come trattamento COVID-19. Hanno in programma di lanciare una prova più ampia nelle prossime settimane.
“I pazienti che hanno assunto fluvoxamina non hanno sviluppato gravi difficoltà respiratorie o hanno richiesto il ricovero in ospedale per problemi con la funzione polmonare”, ha detto Eric J. Lenze, MD, della Washington University School of Medicine.
“La maggior parte dei trattamenti sperimentali per COVID-19 sono stati rivolti ai pazienti più malati, ma è anche importante trovare terapie che impediscano ai pazienti di ammalarsi abbastanza da richiedere ossigeno supplementare o da dover andare in ospedale.
Il nostro studio suggerisce che la fluvoxamina può aiutare a riempire quella nicchia “.
I ricercatori della Washington University hanno lanciato lo studio randomizzato in doppio cieco basato su una scoperta di Alban Gaultier, PhD, della UVA e dell’ex studente laureato Dorian A Rosen, PhD. Gaultier e Rosen hanno scoperto l’anno scorso che la fluvoxamina può fermare l’infiammazione mortale nota come sepsi, in cui la risposta immunitaria sfugge al controllo.
Il farmaco, hanno determinato, ha ridotto la produzione di citochine, che sono state collegate a “tempeste di citochine” potenzialmente mortali che si ritiene si verifichino nei casi gravi di COVID-19.
Questa connessione ha spinto il team della Washington University a indagare sulla possibilità che la fluvoxamina potesse avere un effetto protettivo per i pazienti con COVID-19.
Forse, hanno pensato, il farmaco potrebbe aiutare a prevenire le reazioni eccessive del sistema immunitario innescate da questo strano nuovo coronavirus. E il loro lavoro suggerisce che potrebbe.
“Poiché livelli elevati di citochine sono stati associati alla gravità del COVID-19 , testare la fluvoxamina in uno studio clinico ha avuto molto senso per noi”, ha affermato Gaultier, del Dipartimento di neuroscienze UVA e del suo Centro per l’immunologia cerebrale e la Glia (BIG).
“Non siamo ancora chiari sulla modalità di azione della fluvoxamina contro SARS-CoV-2 , ma la ricerca è in corso per trovare la risposta”.
Il team della Washington University ha notato che una recente ricerca ha sollevato dubbi sul fatto che le citochine stiano davvero giocando un ruolo importante nelle morti per COVID-19.
In caso contrario, dicono i ricercatori, la fluvoxamina potrebbe avere effetti benefici da qualche altro meccanismo non ancora compreso.
“Ci sono diversi modi in cui questo farmaco potrebbe funzionare per aiutare i pazienti COVID-19, ma pensiamo che molto probabilmente potrebbe interagire con il recettore sigma-1 per ridurre la produzione di molecole infiammatorie”, ha detto Angela M Reiersen, MD della Washington University. “Ricerche passate hanno dimostrato che la fluvoxamina può ridurre l’infiammazione nei modelli animali di sepsi e potrebbe fare qualcosa di simile nei nostri pazienti”.
I ricercatori hanno sottolineato che c’erano diversi limiti alla loro ricerca. Oltre alle sue ridotte dimensioni, lo studio è stato ostacolato da altri fattori, incluso il fatto che il 20% dei partecipanti ha smesso di rispondere ai sondaggi durante i 15 giorni di prova.
(I ricercatori hanno stabilito che nessuno di quei partecipanti richiedeva il ricovero in ospedale o le visite al pronto soccorso, ma non potevano escludere che i partecipanti cercassero cure altrove, ad esempio presso le cliniche di pronto soccorso).
A causa di queste limitazioni, i ricercatori affermano che i risultati dello studio non dovrebbero essere trattati come una misura dell’efficacia della fluvoxamina contro COVID-19, ma come un indicatore incoraggiante che il farmaco merita ulteriori test.
“Se uno studio clinico più ampio (fase III) confermasse i risultati, la fluvoxamina sarebbe un trattamento perfetto per i pazienti COVID di nuova diagnosi”, ha detto Gaultier. “La fluvoxamina non è un farmaco sperimentale, è economico e sicuro e potrebbe essere disponibile come prima linea di difesa per alleggerire gli ospedali che sono sopraffatti dalla crisi sanitaria COVID”.
Stress associato a COVID-19
La pandemia di COVID-19 ha dimostrato di colpire le persone fisicamente e psicologicamente [13]. Lo stress, l’ansia e la depressione associati avevano dimostrato di essere responsabili di una parte nella patogenesi di COVID-19 [14], [15].
Lo stress è definito come il processo attraverso il quale i requisiti ambientali trasformano l’adattabilità dell’organismo, portando a cambiamenti psicologici e biologici [14]. Le evidenze cliniche hanno dimostrato un’associazione tra specifici disturbi dell’umore, causati da stress prolungato o cronico e la disregolazione immunitaria [15], [16], [17].
Uno studio condotto su pazienti COVID-19 aveva riportato che i casi gravi sono causati da un malfunzionamento o da una carenza del sistema immunitario [18].
La disregolazione immunitaria è una conseguenza dell’aumento del cortisolo, l’ormone dello stress e della riduzione della serotonina [19]. Questa disregolazione ormonale potrebbe favorire l’inizio e la progressione dell’infezione [20].
Inoltre, le condizioni di stress associate all’infezione avevano dimostrato di causare un aumento dei livelli del mediatore infiammatorio IL-6 che causa una diminuzione del numero e dell’attività dei linfociti T citotossici e delle cellule natural killer (NK) [21], [ 22].
Inoltre, la depressione risultante dovuta allo stress prolungato è stata trovata associata a livelli sierici più elevati di IL-6 e fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α) [22], catecolamine, cellule T inibitorie e istamina [14].
La diminuzione del numero di linfociti, monociti, eosinofili e basofili associati alla depressione ha dimostrato di partecipare maggiormente alla soppressione della risposta immunitaria [23], [24].
Queste elevate citochine infiammatorie avevano anche dimostrato di precipitare depressione e infiammazioni a molti organi, in particolare ai polmoni, che è una condizione grave e una delle principali cause di mortalità nel COVID-19.
Ruolo della serotonina nella regolazione dell’immunità e della resistenza alle infezioni
La serotonina (5-HT) è un neurotrasmettitore e immunomodulatore. Migliora l’umore ed è anche responsabile della sensazione di felicità e calma. Si è scoperto che la 5-HT regola le risposte immunitarie innate e adattive.
Inoltre, ha dimostrato di svolgere ruoli importanti nella funzione cerebrale, nell’emostasi, nel sonno, nella regolazione dell’umore, nei comportamenti e nello stato psicologico. Ha anche ruoli importanti in molti diversi tessuti periferici, nel sistema nervoso centrale (SNC) e nelle cellule immunitarie [25], [26]. La diminuzione dei livelli di 5-HT è una delle principali cause di sintomi simili alla depressione [27]
Condizioni patologiche e fisiologiche possono influenzare il ruolo della serotonina nel regolare adeguatamente la risposta immunitaria [28]. Molte ricerche avevano concluso che i livelli elevati di serotonina svolgono un ruolo vitale nell’immunità contro le infezioni virali [29], [30].
D’altra parte, livelli ridotti di 5-HT avevano mostrato una correlazione con la suscettibilità alle infezioni batteriche [27].
COVID-19 aveva dimostrato di aumentare i livelli di citochine pro-infiammatorie [31]. Questi livelli elevati hanno dimostrato di aumentare il tasso di metabolismo della serotonina a causa dell’attivazione dell’enzima indoleamina-2,3-diossigenasi (IDO) che metabolizza il triptofano, che è il precursore della serotonina [32].
Inoltre, studi avevano riportato che i livelli elevati di proteina C-reattiva (PCR) avevano dimostrato di essere collegati a sintomi simili alla depressione [33], [34], [35].
Dichiarazione di ipotesi
In generale, si trova che gli antidepressivi aumentano la risposta del sistema immunitario inibendo i fattori pro-infiammatori, in particolare CRP, TNF-α, IL-1β e IL-6 [36]. Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) sono usati come antidepressivi e ansiolitici manipolando la serotonina nel cervello.
Gli SSRI aumentano la serotonina vietandone la ricaptazione nella cellula presinaptica, quindi aumentando il livello di serotonina all’interno della fessura sinaptica per legare il recettore postsinaptico [37].
Gli SSRI hanno dimostrato un ruolo efficace nell’alleviare i sintomi di stress e ansia, il che migliora il ruolo dell’immunità nell’affrontare le infezioni. Questa classe aveva dimostrato di prevenire l’aumento dei livelli di citochine che causa depressione [38], [39], [40], [41].
Inoltre, l’uso di SSRI aveva ridotto la fatica indotta da endotossine [39]. L’effetto antibatterico in vitro e la modulazione dell’attività antibiotica sono stati anche associati all’uso di SSRI [42], [43], [44].
Nei pazienti COVID-19, gli SSRI possono aiutare a ostacolare la sindrome da rilascio di citochine che è responsabile dell’aggravamento della progressione della malattia e del conseguente aumento del TNFα [45]. Uno studio aveva riportato il ruolo efficace degli SSRI nella broncopneumopatia cronica ostruttiva grave in cui è stato osservato un aumento significativo della saturazione di ossigeno dei pazienti [46].
Pertanto, la famiglia degli SSRI può aiutare a controllare i sintomi dei pazienti COVID-19 a causa della sua potente attività antinfiammatoria segnalata in diversi disturbi infiammatori [39], [47]
Proprietà antiossidanti e anticoagulanti degli SSRI
Molte ricerche avevano riportato l’elevata efficacia terapeutica degli SSRI attraverso l’inversione del danno ossidativo mediante il potenziamento protettivo dello stato antiossidante a seguito di un declino indotto dallo stress [48]. Ha mostrato un significativo effetto inibitorio sulla produzione di ossido nitrico (NO) in modo dose-dipendente [49]. Di conseguenza, gli SSRI avevano mostrato proprietà antinfiammatorie e analgesiche [50].
Gli SSRI hanno mostrato proprietà anticoagulanti [51] rendendoli un’opzione promettente per i pazienti COVID-19 che soffrono principalmente di trombosi venosa e arteriosa che è la principale causa di mortalità.
Proprietà antivirali degli SSRI
Dato l’elevato potenziale replicativo di COVID-19, è possibile che l’altissimo carico virale nel polmone porti a una grande risposta infiammatoria che è fatale. Fortunatamente, si è scoperto che l’SSRI ha effetti antivirali oltre ad essere uno stabilizzatore dell’umore.
Uno studio brevettuale aveva riportato l’efficacia del trattamento con SSRI nel ridurre l’espressione di chemochine e citochine nelle cellule infette e, quindi, ha un ruolo nella lotta alle infezioni [52]. Gli SSRI avevano dimostrato di potenziare la potenza antivirale di alcuni antivirali [53].
Gli SSRI avevano riportato una sottoregolazione del recettore e dei corecettori dell’HIV [54], un’attività ridotta del virus Ebola [55] e una ridotta replicazione virale del Coxsackievirus B4 [56] con il loro uso accanto all’antivirale.
Quale SSRI utilizzeremo e perché?
La sertralina è un membro degli SSRI che è fortemente suggerito come una scelta terapeutica favorevole per i pazienti COVID-19 perché ha un ampio indice terapeutico e una minima attività anticolinergica che la rendono un’opzione sicura per i pazienti anziani o quelli con disturbi cardiovascolari sottostanti [57].
La sertralina ha avuto forti effetti anti-infiammatori attraverso la diminuzione e la regolazione delle citochine pro-infiammatorie [58], [59]. Aveva aumentato significativamente l’attività degli antibiotici con alcuni ceppi resistenti di S. aureus, E. Coli e P. aeruginosa. Pertanto, la sertralina è un agente modificante la resistenza se usata in combinazione con gli antibiotici [44].
Anche la sertralina aveva riportato un’efficacia antivirale [60] se usata efficacemente nel ridurre l’infiammazione polmonare indotta dall’influenza e nell’abbassare il tasso di mortalità se combinata con oseltamivir in un modello murino [53].
Per quanto riguarda la tempistica ideale per iniziare la sertralina, sarebbe consigliabile iniziare quando i sintomi respiratori iniziassero a peggiorare o, in altre parole, prima dell’insorgenza del danno polmonare acuto che precede l’insorgenza della polmonite fatale.
Conclusioni
In questa ipotesi, avevamo bisogno di aumentare il ruolo efficace della serotonina nell’attivazione delle cellule T e nel potenziamento del sistema immunitario nei pazienti COVID-19. Questo può mostrare un’elevata utilità per i soggetti vulnerabili e il personale medico che sono costantemente esposti a stanchezza, stress, ansia e depressione causati dalla pandemia di COVID-19 e hanno dimostrato di distruggere l’immunità contro qualsiasi attacco virale.
L’SSRI avrebbe un ruolo importante nell’infezione da COVID-19 attraverso il trattamento dell’ansia e dello stress e l’aumento del numero e della funzione delle cellule immunitarie. La sindrome da rilascio di citochine nel COVID-19 dovrebbe essere migliorata dall’uso di sertralina che riduce i livelli di IL-6 e IL-10.
Inoltre, suggeriamo che la sertralina possa esibire un effetto antivirale contro COVID-19 ma con meccanismo d’azione sconosciuto. Riteniamo che la comprensione del meccanismo di arresto della replicazione virale sarebbe un’importante area di ricerca che potrebbe avvantaggiare il campo scientifico.
Si consiglia di somministrare sertralina a casi moderati di pazienti COVID-19 come profilassi contro sintomi polmonari letali e dovrebbe essere utilizzata come terapia adiuvante ai farmaci utilizzati nel protocollo di trattamento COVID-19.
Questa ipotesi di ricerca fornirebbe un grande vantaggio nell’accelerare il recupero e ridurre i tassi di mortalità nei pazienti COVID-19. Inoltre, se l’uso della sertralina si rivelasse efficace nel prevenire l’ARDS associata, il suo utilizzo globale sarebbe estremamente vantaggioso per l’umanità. Inoltre, è sicuro, tollerabile e altamente conveniente.
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Funding: The clinical trial was supported by the Taylor Family Institute for Innovative Psychiatric Treatment at Washington University and the COVID-19 Early Treatment Fund. Additional support was provided by the Center for Brain Research in Mood Disorders at Washington University, the Bantly Foundation and National Institutes of Health grant UL1TR002345.
Source: University of Virginia
