COVID-19: il farmaco Molnupiravir sopprime completamente la trasmissione del virus entro 24 ore

Il trattamento dell’infezione da SARS-CoV-2 con un nuovo farmaco antivirale, MK-4482 / EIDD-2801 o Molnupiravir , sopprime completamente la trasmissione del virus entro 24 ore; lo hanno scoperto i ricercatori dell’Istituto di scienze biomediche della Georgia State University.

Il gruppo guidato dal Dr. Richard Plemper, Distinguished University Professor presso la Georgia State, ha scoperto originariamente che il farmaco è potente contro i virus influenzali.

“Questa è la prima dimostrazione di un farmaco disponibile per via orale per bloccare rapidamente la trasmissione di SARS-CoV-2 “, ha detto Plemper. “MK-4482 / EIDD-2801 potrebbe cambiare il gioco.”

L’interruzione della trasmissione diffusa nella comunità di SARS-CoV-2 fino a quando la vaccinazione di massa è disponibile è fondamentale per gestire COVID-19 e mitigare le conseguenze catastrofiche della pandemia.

Poiché il farmaco può essere assunto per via orale, il trattamento può essere avviato precocemente per un beneficio potenzialmente triplo: inibire il progresso dei pazienti verso una malattia grave, abbreviare la fase infettiva per alleviare il costo emotivo e socioeconomico dell’isolamento prolungato del paziente e ridurre rapidamente le epidemie locali .

“Abbiamo notato subito che MK-4482 / EIDD-2801 ha un’attività ad ampio spettro contro i virus dell’RNA respiratorio e che il trattamento per via orale di animali infetti con il farmaco riduce la quantità di particelle virali emesse di diversi ordini di grandezza, riducendo drasticamente la trasmissione”, disse Plemper.

“Queste proprietà hanno reso MK-4482 / EIDD / 2801 un potente candidato per il controllo farmacologico di COVID-19. “

Nello studio pubblicato su Nature Microbiology, il team di Plemper ha riproposto MK-4482 / EIDD-2801 contro SARS-CoV-2 e ha utilizzato un modello di furetto per testare l’effetto del farmaco sull’arresto della diffusione del virus.

“Riteniamo che i furetti siano un modello di trasmissione rilevante perché diffondono prontamente la SARS-CoV-2 , ma per lo più non sviluppano una malattia grave; questo ci  ricorda da vicino la diffusione della SARS-CoV-2 nei giovani adulti”, ha detto il dottor Robert Cox, un borsista post-dottorato nel gruppo Plemper e co-autore principale dello studio.

I ricercatori hanno infettato i furetti con SARS-CoV-2 e hanno iniziato il trattamento con MK-4482 / EIDD-2801 quando gli animali hanno iniziato a diffondere il virus dal naso.

“Quando abbiamo ospitato nella stessa gabbia gli animali di origine infetta e poi trattati con furetti non trattati, nessuno di quest’iultimi è stato infettato”, ha detto Josef Wolf, uno studente di dottorato nel laboratorio Plemper e co-autore principale dello studio. 

In confronto a tutti i furetti che hanno assunto un placebo e sono stati infettati.

Se questi dati basati sul furetto si traducono nell’uomo, i pazienti COVID-19 trattati con il farmaco potrebbero diventare non infettivi entro 24 ore dall’inizio del trattamento.

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La pandemia della malattia da coronavirus (COVID) -19 sta esercitando un impatto globale sulla salute umana non sperimentato da un singolo patogeno dallo scoppio dell’influenza spagnola del 1918. L’agente eziologico, SARSCoV-2, si è diffuso a oltre 35,5 milioni di persone fino ad oggi, causando oltre 1 milione di morti e una morbilità sostanziale, con un effetto catastrofico senza precedenti sulle società e sull’economia globale1.

L’interruzione della trasmissione diffusa nella comunità è fondamentale per stabilire il controllo della pandemia e allentare le misure di allontanamento sociale. Tuttavia, non è ancora disponibile una profilassi vaccinale e trattamenti antivirali approvati come il remdesivir e il siero riconvalescente non possono essere somministrati per via orale2,3, rendendoli scarsamente adatti per il controllo della trasmissione.

Abbiamo recentemente segnalato lo sviluppo di MK-4482 / EIDD-28014,5, il pro-farmaco disponibile per via orale dell’analogo nucleosidico N4-idrossicitidina (NHC), che ha mostrato una potente attività del virus anti-influenzale in topi, cavie, furetti, e organoidi dell’epitelio umano delle vie aeree4,6,7.

Agendo attraverso l’induzione della catastrofe dell’errore nella replicazione del virus4,8, l’NHC ha un’attività anti-RNA ad ampio spettro ed è attualmente in fase di sperimentazione in studi clinici avanzati (NCT04405570 e NCT04405739) per il trattamento dell’infezione da SARS-CoV-2. 

Oltre a migliorare la malattia acuta, abbiamo dimostrato in un modello di trasmissione di cavia che l’NHC blocca efficacemente la diffusione del virus dell’influenza da animali infetti ad animali da contatto non trattati7.

Sono stati sviluppati diversi modelli murini di infezione da SARS-CoV-2, alcuni dei quali sono stati impiegati per confermare l’efficacia in vivo di MK-4482 / EIDD-2801 anche contro i beta-coronavirus9. Tuttavia, il SARS-CoV-2 umano non può infettare in modo produttivo i topi senza un ampio adattamento virale o l’introduzione di ACE2 umano in animali transgenici e nessuno dei modelli murini supporta la trasmissione a topi non infetti10.

Lo spillover di SARS-CoV-2 ai visoni d’allevamento, la successiva trasmissione da visone a visone su larga scala e, in alcuni casi, la trasmissione zoonotica all’uomo hanno rivelato una diffusione virale efficiente tra i membri del genere donnola senza adattamento precedente11-14.

Sebbene gli allevamenti di visoni abbiano riportato un’elevata mortalità animale e segni clinici gastrointestinali e respiratori15, il follow-up dell’epidemia ha rivelato una diffusione intra-colonia continua per lunghi periodi di tempo14, suggerendo che i segni clinici acuti nella maggior parte degli animali infetti possono essere lievi o assenti.

Questi rapporti sul campo del visone confermano i risultati ottenuti con furetti infettati sperimentalmente che mostrano che i mustelidi del genere donnola trasmettono la SARS-CoV-2 in modo efficiente senza una forte manifestazione clinica della malattia16,17.

Questa presentazione dell’infezione da SARS-CoV-2 ricorda l’esperienza della diffusione di SARS-CoV-2 frequentemente asintomatica o lievemente sintomatica nella popolazione umana giovane-adulta18.

In questo studio, abbiamo esplorato l’efficacia di MK-4482 / EIDD-2801 orale contro SARS-CoV-2 nel modello di furetto. Dimostriamo una significativa riduzione della carica virale del tratto respiratorio superiore negli animali trattati terapeuticamente con MK-4482 / EIDD-2801.

Mentre SARS-CoV-2 si è diffuso in modo efficiente a tutti i contatti di animali di origine trattati con veicoli, il trattamento MK-4482 / EIDD-2801 ha bloccato tutta la trasmissione di SARS-CoV-2.

Questi risultati supportano la somministrazione di MK-4482 / EIDD-2801 a SARS-CoV-2 asintomatici o lievemente sintomatici per bloccare rapidamente le catene di trasmissione della comunità oltre al trattamento di pazienti con segni clinici avanzati o malattia grave.

Replicazione efficiente e spargimento di SARS-CoV-2 nel tratto respiratorio superiore del furetto

Per convalidare l’invasione dell’ospite e il tropismo tissutale di SARS-CoV-2 nei furetti, abbiamo inoculato gli animali per via intranasale con 1 × 104 o 1 × 105 unità formanti placca (pfu) di isolato clinico SARS-CoV-2 2019-nCoV / USA-WA1 / 2020 per animale. Il carico di virus della diffusione è stato monitorato quotidianamente per un periodo di 10 giorni e il carico di virus nel tratto respiratorio superiore e inferiore è stato determinato nei giorni quattro e dieci dopo l’infezione.

Negli animali del gruppo ad alto inoculo, il rilascio di virus dal tratto respiratorio superiore ha raggiunto il picco tre giorni dopo l’infezione ed era non rilevabile entro il settimo giorno (Fig. 1a). 

Nessuna infezione efficiente è stata osservata nel gruppo a basso inoculo. I profili di spargimento erano strettamente correlati al carico di particelle infettive nei turbinati nasali; un pesante carico di tessuto virale nel gruppo ad alto inoculo era presente il giorno 4, che è notevolmente diminuito di circa quattro ordini di grandezza entro il giorno 10 (Fig. 1b).

Un basso livello di inoculo ha comportato una leggera carica virale nei turbinati il ​​giorno 4 e un carico non rilevabile successivamente. Tuttavia, la quantificazione basata su qPCR del numero di copie di RNA virale nei turbinati ha rivelato la presenza continua di una carica virale da moderata (circa 104 copie / g tessuto) ad alta (≥107 copie / g tessuto) dopo l’inoculo basso e alto, rispettivamente (Fig. . 1c).

Indipendentemente dalla quantità di inoculo, non sono state rilevate particelle infettive nei lavaggi broncoalveolari o nei campioni di tessuto polmonare (dati estesi Fig. 1). In entrambi i giorni 4 e 10, diversi campioni di organi (polmone, cuore, rene, fegato) erano anche qPCR-negativi (Fig. 1d), confermando un’infezione inefficiente del tratto respiratorio inferiore del furetto e una limitata invasione sistemica dell’ospite.

Solo i campioni di intestino tenue e crasso sono risultati positivi alla PCR il giorno 4 dopo l’infezione e i tamponi rettali hanno mostrato una continua diffusione di basso grado di materiale genetico virale (Fig. 1e).

Gli animali nel gruppo ad alto inoculo hanno sperimentato un calo transitorio del peso corporeo che ha raggiunto un plateau basso nei giorni 5-6 dopo l’infezione, ma si è completamente ripreso alla fine dello studio (Fig. 1f). Non sono stati osservati altri segni clinici come febbre o secrezione respiratoria.

L’emocromo completo eseguito ogni due giorni non ha rivelato alcun deterioramento significativo rispetto al range normale in entrambi i gruppi di inoculo nella conta globale dei globuli bianchi e nelle popolazioni di linfociti, neutrofili e piastrine (Fig. 1g). I livelli di espressione relativa dell’interferone di tipo I e II e dell’IL-6 nelle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) del furetto campionate a intervalli di 48 ore hanno raggiunto un plateau circa 3 giorni dopo l’infezione e sono rimasti moderatamente elevati fino alla fine dello studio (Fig. ). Alcuni geni stimolati dall’interferone (ISG) con funzione effettrice antivirale (MX1 e ISG15) hanno mostrato un picco di espressione prominente quattro giorni dopo l’infezione, seguito dal ritorno all’espressione basale alla fine dello studio.

Efficacia di MK-4482 / EIDD-2801 contro SARS-CoV-2 nei furetti

Sulla base di questi risultati, i furetti sono stati infettati nei successivi test di efficacia MK-4482 / EIDD-2801 con 1 × 105 pfu / animale e virioni infettivi in ​​lavaggi nasali determinati due volte al giorno (Fig. 2a).

La carica virale nei tessuti respiratori è stata valutata quattro giorni dopo l’infezione. In tutti gli esperimenti di trattamento, MK-4482 / EIDD-2801 è stato somministrato due volte al giorno (bid) tramite sonda gastrica.

Il dosaggio è iniziato 12 ore dopo l’infezione a 5 o 15 mg / kg di peso corporeo o 36 ore dopo l’infezione a 15 mg / kg. I titoli virali versati nei lavaggi nasali erano equivalenti in tutti i gruppi MK-4482 / EIDD-2801 e nei controlli trattati con veicolo al momento dell’inizio del primo trattamento (12 ore dopo l’infezione), indicando l’inoculazione uniforme di tutti gli animali nello studio (Fig. 2b ).

L’inizio della terapia al punto temporale di 12 ore ha determinato una riduzione significativa (p <0,001) della carica virale diffusa entro 12 ore, indipendentemente dal livello di dose di MK-4482 / EIDD-2801 somministrato, e le particelle infettive sono diventate non rilevabili entro 24 ore dell’inizio del trattamento.

Quando somministrato per la prima volta al picco della diffusione del virus (36 ore dopo l’infezione), MK-4482 / EIDD-2801 ha completamente soppresso il rilascio di virioni infettivi nei lavaggi nasali entro un periodo leggermente più lungo di 36 ore, mentre gli animali di controllo del veicolo hanno continuato a liberare particelle infettive fino alla fine dello studio.

Entro 3,5 giorni dall’infezione, solo gli animali trattati con veicolo presentavano un carico di virus rilevabile nei turbinati nasali (Fig. 2c), indicando che MK-4482 / EIDD-2801 aveva messo a tacere tutta la replicazione di SARS-CoV-2. 

L’RNA di SARS-CoV-2 era ancora rilevabile nei tessuti nasali estratti da animali di tutti i gruppi, sebbene significativamente ridotto (p = 0,0089 ep = 0,0081 per i gruppi MK-4482 / EIDD-2801 da 5 mg / kg e 15 mg / kg, rispettivamente) negli animali trattati rispetto ai comandi del veicolo (Fig. 2d).

Gli animali dei gruppi terapeutici di 12 ore hanno mostrato una riduzione significativa (p≤0,044) nell’espressione di ISG effettore rispetto agli animali trattati con veicolo, sebbene non siano state osservate differenze significative nell’induzione di interferone relativo e IL-6 (dati estesi Fig. 2).

Questi risultati dimostrano l’efficacia orale di MK-4482 / EIDD-2801 somministrato per via terapeutica contro l’infezione acuta da SARS-CoV-2 nel modello di furetto. Coerentemente con la nostra precedente analisi farmacocinetica (PK) e tossicologica di MK-4482 / EIDD-2801 nei furetti, il trattamento non ha causato alcun effetto avverso fenotipicamente palese e la conta dei globuli bianchi e delle piastrine di animali trattati con farmaci è rimasta nel range normale (dati estesi Fig.3).

Trasmissione efficiente del contatto diretto di SARS-CoV-2 tra i furetti

La diffusione di SARS-CoV-2 nel tratto respiratorio superiore del furetto stabilisce le condizioni per la diffusione produttiva dalla fonte infetta ad animali da contatto non infetti16,17.

Per valutare l’efficienza di trasmissione, abbiamo co-alloggiato animali sorgente infettati per via nasale con due animali da contatto non infetti ciascuno per un periodo di 3 giorni, a partire da 30 ore dopo l’inoculazione dell’animale sorgente (Fig. 3a).

Lavaggi nasali e tamponi rettali sono stati ottenuti da tutti gli animali una volta al giorno e sono stati prelevati campioni di sangue all’inizio dello studio e nei giorni quattro e otto dopo l’infezione originale. Il carico virale e il numero di copie di RNA nei tessuti respiratori sono stati determinati alla fine della fase di co-housing (animali di origine) e alla fine dello studio (animali da contatto).

Le particelle infettive sono emerse per la prima volta nei lavaggi nasali di alcuni animali da contatto 24 ore dopo l’inizio del co-housing (Fig. 3b). Alla fine della fase di co-stabulazione, tutti gli animali da contatto sono stati infettati e si sono avvicinati alla fase di replicazione del virus di picco, dimostrando che la trasmissione di SARS-CoV-2 tra i furetti è rapida ed altamente efficiente.

MK-4482 / EIDD-2801 previene la diffusione virale ad animali da contatto non trattati

Una seconda coorte di animali sorgente inoculati in parallelo con SARS-CoV-2 ha ricevuto MK-4482 / EIDD-2801 per via orale al livello di dose di 5 mg / kg di peso corporeo, somministrato bid a partire da 12 ore dopo l’infezione.

L’infezione produttiva di questi animali è stata convalidata dai titoli SARS-CoV-2 nei lavaggi nasali un giorno dopo l’infezione (Fig. 3b) che corrispondevano molto strettamente a quelli osservati nei test di efficacia iniziali (Fig. 2b).

Sebbene abbiamo anche ospitato gli animali sorgente trattati per quasi 3 giorni con due contatti non trattati ciascuno, nessuna particella infettiva di SARS-CoV-2 è stata rilevata in nessuna delle serie di lavaggi nasali ottenuti da questi contatti o in nessuno degli animali da contatto nasali. turbinati campionati alla fine dello studio (Fig. 3c).

I turbinati nasali estratti dai contatti di animali sorgente trattati con veicolo contenevano un numero elevato di copie di RNA virale, sottolineando il successo dell’invasione dell’ospite dopo la trasmissione (Fig. 3d). Coerentemente con le nostre precedenti osservazioni, i turbinati di animali sorgente trattati contenevano quantità di RNA virale da moderate ad elevate (≥105 copie / g di tessuto) sebbene non fosse possibile rilevare particelle infettive.

Al contrario, tutti i tessuti respiratori dei contatti co-alloggiati con animali di origine trattati con MK-4482 / EIDD-2801 sono rimasti liberi dal genoma SARS-CoV-2, indicando l’assenza di qualsiasi replicazione virale di basso grado che potrebbe aver ipoteticamente progredito in questi animali al di sotto del livello di rilevamento di particelle infettive (Fig. 3e,, f) .f).

Bassi numeri di copie di RNA SARS-CoV-2 erano inoltre presenti nei campioni di tessuto intestinale e nei tamponi rettali degli animali sorgente del veicolo e dei loro contatti, ma non erano rilevabili nel gruppo sorgente trattato con MK-4482 / EIDD-2801 e negli animali da contatto co-alloggiati .

Discussione

Rappresentanti di un certo numero di specie animali come primati non umani19, cani20, gatti20, furetti20, criceti21-23 e pipistrelli16 erano suscettibili alla SARS-CoV-2 senza un precedente adattamento delle specie quando infettati sperimentalmente. L’infezione naturale è stata documentata per felini24, cani25 e visoni12,14. 

L’analisi filogenetica dei focolai negli allevamenti di visoni ha rivelato una circolazione intra-colonia prolungata e una trasmissione zoonotica dal visone all’uomo14, guidando la nostra selezione di furetti, membri del genere donnola strettamente imparentati ai visoni, come modello di trasmissione SARS-CoV-2 rilevante.

Abbiamo notato una forte dipendenza dalla quantità di inoculo virale dell’infezione sperimentale dei furetti. L’invasione produttiva dell’ospite caratterizzata da una robusta replicazione del virus nel tratto respiratorio superiore e dalla comparsa di materiale genetico virale nei campioni gastrointestinali è stata osservata solo dopo la somministrazione intranasale di 100.000 pfu di SARS-CoV-2.

In confronto, l’infezione naturale attraverso il contatto diretto era molto più efficiente, per cui l’esposizione prolungata al contatto con animali di origine potrebbe essere stata un fattore determinante. Tuttavia, quasi tutti i contatti hanno iniziato a diffondere il virus entro meno di 24 ore dall’inizio del co-housing.

Questa linea temporale indica che la trasmissione deve essersi verificata nella maggior parte dei casi immediatamente dopo l’introduzione del contatto con animali di origine, nonostante il fatto che i titoli virali versati degli animali di origine fossero solo 103 pfu / ml di lavaggio nasale in questo periodo di malattia.

Indipendentemente dall’infezione sperimentale rispetto a quella naturale, nessuno dei furetti infetti da SARS-CoV-2 mostrava segni clinici evidenti. I focolai di allevamento di visoni possono consentire un migliore apprezzamento dello spettro clinico di SARS-CoV-2 nelle donnole, poiché i dati si basano su un numero molto maggiore di animali. 

Mentre solo un piccolo sottogruppo delle migliaia di visoni infetti mostrava gravi segni respiratori, la maggior parte di coloro che morirono al culmine delle epidemie di allevamento avevano sviluppato polmonite interstiziale acuta12,15.

Probabilmente una conseguenza della malattia lieve nei furetti, la nostra conta ematica completa non ha mostrato linfopenia robusta, un correlato importante della grave malattia umana SARS-CoV-226,27.

MK-4482 / EIDD-2801 è attualmente testato in studi clinici multicentrici avanzati (NCT04405570 e NCT04405739), che esplorano l’efficacia del farmaco nell’abbassare la diffusione del virus nei pazienti SARS-CoV-2 positivi non ospedalizzati e ospedalizzati, rispettivamente. 

Questi studi sono stati avviati dopo il completamento con successo delle prove di sicurezza di fase 1 (cioè NCT04392219). Sebbene i livelli di dose applicati in questi studi e i dati di farmacocinetica umana non siano stati ancora divulgati, Merck & Co. hanno rilasciato28 che i livelli ematici di NHC sono stati raggiunti in sicurezza negli esseri umani che superano le concentrazioni antivirali contro SARS-CoV-2 nelle colture primarie di epiteli delle vie aeree umane (NHC EC90 circa 0,5–1 μM9).

I nostri profili PK per MK-4482 / EIDD-2801 hanno rivelato che le concentrazioni plasmatiche di NHC ≥0,5 μM al minimo (12 ore dopo la somministrazione sulla base di un regime bid) vengono raggiunte dopo livelli di dose orale di circa 130 mg / kg e 10 mg / kg in cynomolgus, macachi e furetti, rispettivamente 4.

Questi calcoli hanno guidato la nostra decisione di dosare i furetti al livello di 5 mg / kg in questo studio, che rappresenta una stima prudente di una dose umana sicura equivalente basata su tutte le informazioni disponibili. Per coincidenza, 5 mg / kg è vicino alla dose efficace più bassa di MK-4482 / EIDD-2801 contro i virus dell’influenza stagionale e pandemica nei furetti4,6, sottolineando l’elevato potenziale antivirale ad ampio spettro del farmaco.

Molto simile alla nostra precedente esperienza con la terapia antinfluenzale4,6, MK-4482 / EIDD-2801 è stato ben tollerato ed efficace per via orale contro SARS-CoV-2, riducendo la carica virale delle vie respiratorie superiori al di sotto del livello di rilevamento entro 24 ore dalla prima somministrazione del farmaco quando è stata iniziata la terapia dopo l’inizio della diffusione del virus e di quasi due ordini di grandezza quando somministrato per la prima volta al culmine della replicazione del virus.

Allo stesso modo, il materiale genetico virale nei campioni gastrointestinali non era rilevabile negli animali trattati, il che è coerente con le precedenti osservazioni di presenza prolungata della forma biologicamente attiva di NHC trifosfato in tutti i tessuti molli tranne il fegato in specie diverse4,8,29.

È importante sottolineare che il trattamento ha soppresso tutta la trasmissione a contatti diretti non trattati, nonostante la prolungata vicinanza diretta di animali di origine e di contatto e la diffusione rilevabile del virus dagli animali di origine all’inizio della fase di co-housing. Questo blocco di trasmissione completo può indicare una soglia inferiore del carico SARS-CoV-2 ridotto per una diffusione corretta.

Poiché l’effetto antivirale dell’NHC deriva dall’induzione della catastrofe dell’errore4,7,8, è anche possibile che l’integrità del genoma di alcuni virioni con EIDD-2801 liberati da animali trattati sia stata solo parzialmente compromessa. Coppie di basi NHC incorporate come citosina o uracile a causa di interconversioni tautomeriche spontanee30.

La presenza limitata dell’analogo nei genomi virali generati poco dopo l’inizio del trattamento avrebbe potuto ancora consentire la replicazione del virus su cellule in coltura per la titolazione, ma non l’invasione dell’ospite con successo.

I nostri studi precedenti con i virus influenzali dimostrano che il blocco della trasmissione virale respiratoria mediato da MK-4482 / EIDD-2801 non è limitato alla specie ospite. Il trattamento orale con MK-4482 / EIDD-2801 o NHC ha ridotto i titoli del virus dell’influenza diffusa nei lavaggi nasali dei furetti con potenza e cinetica paragonabili all’effetto visto qui contro SARS-CoV-24 e ha prevenuto efficacemente la trasmissione per contatto diretto del virus influenzale tra porcellini d’India7.

Se l’inibizione a base di furetto della trasmissione di SARS-CoV-2 da parte di MK-4482 / EIDD-2801 è predittiva dell’effetto antivirale nell’uomo, i pazienti con COVID-19 potrebbero diventare non infettivi entro 24-36 ore dall’inizio del trattamento orale. Oltre alla promessa terapeutica diretta di alleviare la malattia clinica, un periodo di eliminazione ridotto consentirebbe in modo sicuro la riduzione dei tempi di isolamento dei positivi SARS-CoV-2 e restringerebbe la finestra di opportunità per la trasmissione virale.

Il trattamento con MK-4482 / EIDD-2801, in particolare se iniziato subito dopo l’infezione, ha quindi il potenziale per fornire un triplice beneficio: può mitigare il rischio di progressione verso una malattia grave e accelerare il recupero, alleviare il pedaggio emotivo e socioeconomico associato con isolamento prolungato obbligatorio e aiuto per silenziare rapidamente le epidemie locali.

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More information: Robert M. Cox et al. Therapeutically administered ribonucleoside analogue MK-4482/EIDD-2801 blocks SARS-CoV-2 transmission in ferrets, Nature Microbiology (2020). DOI: 10.1038/s41564-020-00835-2