Tossicità da 10 diversi vapori di sigarette elettroniche aromatizzata verso le cellule polmonari

Il sapore sulla bottiglia di E-liquid non è un’indicazione degli effetti potenzialmente dannosi di uno rispetto a un altro.

La dott.ssa Miranda Ween dell’Università di Adelaide e il Royal Adelaide Hospital del South Australia hanno condotto uno studio, in collaborazione con la dott.ssa Laura E. Crotty Alexander dell’Università della California di San Diego, per indagare sui rischi per la salute da perte del vapore di sigaretta elettronica e da una serie di diversi e-liquidi aromatizzati.

“Abbiamo studiato il livello di tossicità da 10 diversi vapori di sigarette elettroniche aromatizzata verso le cellule che polmonari e come le cellule immunitarie polmonari – macrofagi – hanno eliminato i batteri da donatori sani non fumatori, replicando i possibili danni ai non fumatori che usano sigarette elettroniche”, ha affermato il Dott. Ween.

“La tossicità delle cellule polmonari e la clearance batterica da parte dei macrofagi sono state influenzate da quasi tutti i sapori, ma alcuni come mango e tabacco hanno mostrato una tossicità minima ed effetti immunitari.”

“La banana ha avuto effetti moderati, e il cioccolato in particolare ha avuto un impatto inaspettatamente alto, uccidendo quasi tutte le cellule e bloccando la capacità dei macrofagi di cancellare quasi completamente i batteri.”

L’E-liquid è costituito da glicole propilenico, glicerina vegetale e aromi e, al di fuori dell’Australia, viene spesso venduto con nicotina.

Le sigarette elettroniche alimentate a batteria riscaldano l’E-liquid per produrre un aerosol, comunemente noto come vapore, che il “vaper” inala.

Sono stati progettati per sostituire le sigarette e quindi fornire vapore aerosol direttamente ai polmoni del consumatore. Tuttavia, la loro popolarità tra i non fumatori è in aumento con il 6,9% degli australiani non fumatori che ne ha provato uno entro il 2019.

Il novanta per cento dei prodotti di sigarette elettroniche venduti a livello globale sono prodotti in Cina. Nel 2019, il mercato globale delle sigarette elettroniche è stato valutato 12,41 miliardi di dollari e si prevede un’espansione.

“Il novantanove per cento dei liquidi di sigaretta elettronica è aromatizzato. Per creare questi profili di sapore, le aziende stanno aggiungendo più sostanze chimiche per ottenere quel gusto “perfetto”, ha dichiarato Laura Crotty Alexander, MD, professore associato di medicina nella divisione di medicina polmonare, critica e del sonno dell’Università della California di San Diego e capo sezione dell’assistenza critica polmonare presso il sistema sanitario VA San Diego.

“Queste sostanze chimiche sono state trovate tossiche per i polmoni. Quando inalati, seminano il caos sui polmoni e influenzano livelli proteici specializzati che aiutano a mantenere il sistema immunitario del corpo in pista.

Con migliaia di gusti diversi che vanno dalla semplice banana e mango dal suono al più ambiguo come Unicorn Puke e Stoned Smurf, e ingredienti non necessari per essere elencati sulla bottiglia, è impossibile per gli utenti sapere cosa stanno inalando.

“Il nostro studio ci ha dimostrato che il nome sulla bottiglia non è ciò che è importante, è ciò che entra negli E-liquid e messo nelle sigarette elettroniche che conta”, ha detto il Dott. Ween.

“Le sostanze chimiche aromatizzanti incluse, quante diverse sono nell’E-liquid e quanto di ciascuna entra in un E-liquid possono contribuire a quanti danni possono causare ai polmoni.”

Ulteriori studi su un certo numero di E-liquid aromatizzata al cioccolato e alla banana realizzati da diverse aziende hanno dimostrato che la tossicità e gli effetti immunitari non erano gli stessi tra le marche, e l’analisi della spettrometria di massa ha mostrato che le composizioni chimiche aromatizzanti e le loro concentrazioni erano diverse.

“Gli e-liquid con i più alti livelli di sostanze chimiche aromatizzanti ricche di benzene hanno avuto la maggiore tossicità e disfunzione delle cellule immunitarie, mentre quelli senza o bassi livelli di sostanze chimiche aromatizzanti ricche di benzene tendevano a mostrare danni minimi”, ha affermato il Dott. Ween.

“Entrambi i tipi di cellule dei donatori sani hanno anche mostrato marcatori anomali di risposta all’infiammazione quando esposti al vapore delle sigarette elettroniche. Quando i vapers sono stati reclutati all’UC San Diego per indagare ulteriormente su questo, la loro saliva è stata trovata per mostrare anche un marcatore di risposta immunitaria anomalo rispetto ai controlli non svapo / non fumatori.

Questo studio indica che i vapers hanno possibili difficoltà a rispondere alle infezioni polmonari.

“Sentiamo parlare molto di vietare sapori specifici di e-liquid come modo per andare avanti, ma questo studio mostra che il nome sulla bottiglia non è ciò che deve essere controllato per ridurre i rischi per i vapers e che i sapori consentiti devono essere ben definiti”, ha affermato il Dott. Ween.

“Questo potrebbe essere facilmente ottenuto limitando solo gli E-liquid a una singola sostanza chimica aromatizzata che ha avuto i suoi effetti nel polmone testato e sono state determinate concentrazioni sicure, invece di vietare un particolare nome di sapore.”

“Ancora più importante, abbiamo bisogno di finanziamenti importanti per la ricerca indipendente su quali sapori rappresentano i livelli di rischio più bassi, cosa che attualmente manca all’Australia. “

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L’uso di sigarette elettroniche (E-Cig) o sistemi elettronici di rilascio della nicotina (ENDS) ha raggiunto livelli epidemici tra i giovani adulti negli Stati Uniti. Attualmente, circa 10 milioni di adulti statunitensi e oltre tre milioni di adolescenti delle scuole superiori sono utenti attivi di ENDS (inclusi e-juices e sistemi basati su pod) con un massimo del 27,5% degli studenti delle scuole superiori nel 2019 ( Cullen et al., 2018 ; Cullen et al., 2019 ; Gentzke et al., 2019 ) e il 10,5% degli studenti delle scuole medie ha segnalato l’uso corrente (nell’ultimo mese) di ENDS ( Wang et al., 2018 ). Di conseguenza, il commissario della FDA ha dichiarato nel 2018 che l’uso di ENDS tra i giovani ha raggiunto “niente meno che una percentuale di crescita epidemica” ( Printz, 2018 ).

I prodotti ENDS comprendono tutte le sigarette elettroniche, i vaporizzatori, i narghilè elettronici, le penne per vaporizzatori, i sistemi di serbatoi, i pod e i mod utilizzati ad alte temperature. L’uso dei prodotti ENDS è comunemente indicato come svapo.

I prodotti ENDS funzionano riscaldando l’e-liquid o l’e-oil fornito nelle cartucce per produrre un aerosol / vapore che gli utenti inalano nei polmoni. L’e-liquid o e-oil può contenere nicotina, tetraidrocannabinolo (THC) e / o cannabinoidi (CBD) e altre sostanze e additivi (aromi), che hanno enormemente contribuito alla popolarità dell’uso di ENDS. Ci sono più di 7.000 gusti tra cui essenze di frutta o caramelle aggiunte per migliorare l ‘”esperienza”.

L’erogazione efficace di nicotina sotto forma di vapore utilizza solventi per veicoli come il glicole propilenico (PG) e la glicerina vegetale (VG), che sono generalmente considerati sicuri dalla FDA come additivi alimentari. Poco si sa su come i costituenti di ENDS, ad esempio PG e VG, influenzino il tratto respiratorio e le sue funzioni immunitario-infiammatorie locali.

Prove emergenti indicano che gli effetti acuti dell’uso di ENDS o di prodotti di svapo sul sistema respiratorio sono di particolare preoccupazione ( Khan et al., 2018 ; Sommerfeld et al., 2018 ; Viswam et al., 2018 ; Layden et al., 2019 ; Madison et al., 2019).

Ad oggi, tutti i 50 stati degli Stati Uniti hanno segnalato “un gruppo di misteriose malattie polmonari” che possono essere correlate all’uso di sigarette elettroniche con almeno 2.291 casi potenziali e 48 decessi associati al 3 dicembre 2019 ( Blagev et al., 2019 ; Chatam-Stephens et al., 2019 ; Gentzke et al., 2019 ; Jatlaoui et al., 2019 ; Kalininskiy et al., 2019 ; Taylor et al., 2019 ).

Inoltre, ci sono almeno sette case report pubblicati dal 2012 al 2018 che descrivono condizioni simili negli utenti di sigarette elettroniche senza eziologia infettiva identificabile e la diagnosi differenziale include danno polmonare acuto, polmonite atipica, polmonite eosinofila o lipoide, come rivisto in ( Khan et al., 2018; Viswam et al., 2018 ).

Di conseguenza, CDC ha dichiarato un “focolaio” dell’uso di sigarette elettroniche o prodotti da svapo associato a danno polmonare o EVALI in tutti gli Stati Uniti ( Blount et al., 2019a ; Moritz et al., 2019 ; Navon et al., 2019 ). Tuttavia, i recenti casi EVALI in Canada e Barcellona evidenziano l’importanza di comprendere la patogenesi di EVALI e le opzioni di trattamento disponibili al di fuori degli Stati Uniti ( Casanova et al., 2019 ; Landman et al., 2019 ).

Questo articolo fornisce prospettive dello svapo di sigarette elettroniche su chimica, tossicità e meccanismi patologici sugli attuali episodi di EVALI.

Cause e sintomi di EVALI
Tra i soggetti affetti da EVALI in cui erano disponibili i campioni polmonari, sono stati osservati macrofagi carichi di lipidi anormali associati a lipidi e altre forme di polmonite. I sintomi presentati includono tosse, mancanza di respiro / dispnea, dolore toracico, nausea, vomito / diarrea, affaticamento, febbre e / o perdita di peso.

Il rapido sviluppo di questa entità clinica suggerisce che alcune reazioni subcliniche con implicazioni per la salute a lungo termine sconosciute si stanno verificando nei polmoni della maggior parte degli utenti di prodotti ENDS / THC (inclusi cera e tamponi), con casi EVALI che rappresentano la punta dell’iceberg.

In effetti, casi sporadici di EVALI erano stati segnalati nel Regno Unito, nell’UE e altrove, nonostante politiche di salute pubblica altamente variabili e anche in molti luoghi non esiste un sistema di segnalazione chiaramente identificato per tali casi ( Rehan et al., 2018; Biondi-Zoccai et al., 2019 ).

Fisiopatologia di EVALI e presenza di acetato di vitamina E nel BALF dei pazienti EVALI
La maggior parte delle analisi successive è stata orientata verso i costituenti di E-liquidi / E-juice o prodotti per lo svapo come la vitamina E (alfa-tocoferolo) acetato (VEA) che è implicata come la probabile fonte “ esogena ” di lipidi in questi Soggetti utilizzatori di ENDS ( Sommerfeld et al., 2018 ; Viswam et al., 2018 ; Layden et al., 2019 ), e forse un fattore causale perché è stato rilevato nei fluidi di lavaggio broncoalveolari (BALF) di diversi casi con EVALI e FINE della storia d’uso ( Reidel et al.2018 ; Moritz et al., 2019). Per gli e-liquid, VEA (o vitamina A, acido retinoico) viene utilizzato come additivo per sciogliere / diluire (agente di taglio) oli THC insieme a olio minerale, olio di cocco e trigliceridi a catena media, ed è anche usato come agente addensante per altri liquidi elettronici non contenenti THC.

Finora, in uno studio nazionale, VEA, olio di cocco e limonene (terpene) sono stati identificati rispettivamente nel 94%, 2% e 3% dei campioni BALF dei pazienti EVALI ( Blount et al., 2019b ). L’assenza di questi composti in comparatori sani rende VEA il potenziale agente eziologico di EVALI.

La VEA non è nociva se ingerita e si trova in molti alimenti, ma se inalata può avere un ruolo protettivo contro lo stress ossidativo e le risposte infiammatorie ( Hybertson et al., 1998 ; Wang et al., 2002 ;Hybertson et al., 2005 ). Inoltre, funge da vettore per la somministrazione di farmaci ( Shukla et al., 2014 ), suggerendo che potrebbe servire da vettore per il THC nel sangue e nel cervello degli utenti.

Può essere possibile che, quando inalato / vaporizzato, VEA oi suoi derivati ​​ossidanti / radicali possano interferire con le funzioni polmonari fisiologiche interagendo con fosfolipidi e tensioattivi del fluido di rivestimento epiteliale ( Xue et al., 2005 ; Beattie e Schock, 2009). C’è un urgente bisogno di studi basati sull’evidenza per valutare il ruolo di VEA nello sviluppo di EVALI o altre condizioni polmonari associate alla ENDS. Inoltre, sono necessari studi chimici di tossicologia per inalazione e aerosol per indagare su tutti gli altri costituenti degli e-liquid o sulle cartucce utilizzate dagli utenti / pazienti.

Discussione sulla tossicità e sui biomarcatori di EVALI
Recenti rapporti istopatologici hanno mostrato la presenza di polmoni bruciati / anneriti, suggerendo che idrocarburi aromatici / volatili, inclusi terpeni (diluenti) e oli, sono coinvolti in EVALI ( Butt et al., 2019 ; Triantafyllou et al., 2019). Ci sono cinque componenti che influenzano la tossicità di questi agenti: agenti o oli da taglio, temperatura, aromi (es.vanillina, mentolo, canfene, mircene, pinene e limone-limonene), additivi e metalli pesanti (piombo, arsenico, nichel, mercury) basato su cartucce contraffatte / bootleg rispetto a cartucce legali o mediche. PG / VG, VEA e trigliceridi a catena media (olio MCT) e olio minerale insieme a terpeni (canfene, mircene, pineni o limoneni usati per attirare gli utenti) vengono utilizzati per diluire anche la cera / olio di THC (noti come dab) come nicotina nei liquidi commerciali FINISCE.

Vari idrocarburi (acroleina, 1,3, butadiene, benzene, toluene e propene) e aldeidi reattive si formano riscaldando questi composti a circa 500 ° F. Tutte queste cartucce, comprese le cartucce contenenti CBD, vengono utilizzate a tensioni più o meno comuni (ad esempio da 3,5 V a 5. 5 V) utilizzando un dispositivo specifico.

Si ritiene inoltre che i prodotti contraffatti usassero cartucce che contenevano pesticidi o pesticidi (es. Miclobutanil) provenissero dall’estrazione di olio di THC. È probabile che questi prodotti generino un grado variabile di particelle e particolato in micron e si depositino in diversi siti nel polmone.

A differenza dei costituenti dell’e-liquid, i derivati ​​lipidici dalla fonte “ endogena ” come il fluido di rivestimento epiteliale (ELF) e / o i tensioattivi polmonari e i loro costituenti, ovvero i fosfolipidi, compresa la dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), potrebbero anche essere associati a le risposte infiammatorie delle cellule immunitarie innate degli utenti di ENDS. Quindi, la disregolazione lipidica delle vie aeree potrebbe anche contribuire all’uso di ENDS risposte infiammatorie associate e forse è coinvolta anche in EVALI.

Pertanto, la rapida e massiccia diffusione di ENDS tra i giovani adulti statunitensi e la gravità delle reazioni polmonari potenzialmente acute (inclusa la fatalità), richiedono un’indagine sistematica sulle risposte infiammatorie dell’ENDS ( Perrine et al., 2019).

Questo non solo culminerebbe in EVALI, ma svilupperebbe anche altre condizioni di comorbidità che coinvolgono cardiomiopatie. Questo problema può essere più accentuato in quegli stati in cui i prodotti THC ricreativi sono attualmente vietati, dove il marketing (venditori ambulanti) può essere più ovvio che in quegli stati in cui è accettabile la vendita.

Oltre alla fonte della disregolazione lipidica, c’è un’urgente necessità di stabilire i biomarcatori che si correlano con la risposta acuta all’uso di ENDS o EVALI come raccomandato dalle recenti linee guida CDC ( Blount et al., 2019a ; Navon et al., 2019 ).

La recente comparsa di approcci biologici di sistema, come genomico, epigenetico, metabolomico, lipidomico, proteomico e trascrittomico, o in combinazione come approccio multi-omico, ha mostrato alcuni biomarcatori promettenti nell’eziologia del danno polmonare acuto ( Li et al., 2018), e può aiutare a comprendere la suscettibilità e i meccanismi causali di EVALI tra i prodotti ENDS / vaping inclusi gli utenti pod / mod.

Tuttavia, sono necessari notevoli sforzi di ricerca per definire biomarcatori migliori in vari fluidi biologici, ad esempio plasma / siero, condensato del respiro espirato, EBC ed espettorato per aiutare a diagnosticare e trattare la complessa fisiopatologia di EVALI ( Singh et al., 2019) – ERJ Open. Le sigarette elettroniche sono altamente eterogenee (con vari gradi di gravità) e si evolvono nel design con diversi liquidi elettronici con diversi livelli di nicotina (incluso senza nicotina), acido benzoico / benzoato, sali di nicotina e agenti aromatizzanti contribuiscono alla variabilità tra e -prodotti di sigarette.

E secondo quanto riferito, l’uso più recente, di “quarta generazione” di ENDS, induce un’infiammazione polmonare transitoria e una disregolazione dello scambio di gas ( Chaumont et al., 2019 ). Sebbene EVALI sia significativamente coinvolto in soggetti che svapano cartucce adulterate / contraffatte, il ruolo di quelle cartucce che sono legalmente disponibili negli stati legalizzati non può essere escluso.

Discussione sui meccanismi cellulari e molecolari di EVALI
Alcuni approcci meccanicistici possono essere presentati per comprendere i meccanismi di EVALI. È noto che questi cambiamenti biochimici, cellulari e molecolari avvengono dallo svapo di sigarette elettroniche. Le sezioni seguenti forniscono alcuni degli interessanti tratti distintivi attuali sui meccanismi osservati di lesioni polmonari causate dall’uso di ENDS.

Diversi meccanismi fisiologici, tra cui tensioattivi polmonari, clearance mucociliare e fagocitosi del particolato inalato, sono fondamentali per mantenere l’omeostasi delle vie aeree. Le cellule epiteliali delle vie aeree (AEC), comprese le cellule alveolari di tipo I (AT-I) e di tipo II (AT-II), i macrofagi alveolari (AM) e i granulociti o le cellule polimorfonucleate (PMN) sono le principali cellule immunitarie innate delle vie aeree che guidano queste funzioni fisiologiche e sono tra i primi soccorritori in seguito all’esposizione ad aerosol / vape ENDS, come illustrato inFigura 1Gli AM sono i fagociti professionali residenti che ingeriscono e degradano diversi irritanti, agenti patogeni e cellule apoptotiche inalati tramite “efferocitosi” per aiutare a ridurre le risposte infiammatorie nei tessuti danneggiati ( Ween et al., 2019 ). L’esposizione a ENDS e prodotti di svapo cambia il fenotipo e la funzione degli AM e sopprime la loro attività efferocitotica che aiuta a cancellare l’insulto. Quindi, una ridotta efferocitosi porterà a una ridotta risoluzione dell’infiammazione. Inoltre, altri tipi di cellule, tra cui AM (polarizzazione M1 e M2), PMN e AEC, sono coinvolti nelle risposte dannose ai polmoni indotte da sostanze irritanti inalate.

Diverse alterazioni fisiopatologiche nelle funzioni polmonari sono state associate all’esposizione a E-Cig sia nell’uomo che in studi su modelli animali con gli effetti riportati sulla clearance mucociliare delle vie aeree e meccanismi di riparazione alterati.

Nelle utilizzatrici di E-Cig si osserva spesso una ridotta funzionalità polmonare che viene valutata dal volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1) e dal rapporto tra volume espiratorio forzato e capacità vitale forzata (FEV / FVC) ( Staudt et al., 2018 ; Meo et al., 2019 ).

Tra gli utenti di sigarette elettroniche, è stato segnalato un aumento significativo di MUC4, una mucina ancorata alla membrana e un aumento del rapporto tra mucine secretorie MUC5AC e MUC5B rispetto ai partecipanti non fumatori ( Reidel et al., 2018). U

no studio trasversale ha suggerito che le proteine ​​del complesso inflammasoma, la caspasi-1 e la proteina speck-like associata all’apoptosi contenente l’attivazione della caspasi e il dominio di reclutamento (ASC), che promuovono la piroptosi cellulare, sono elevate nel fluido BAL degli utenti di sigarette elettroniche ( Tsai et al., 2019 ).

In uno studio clinico limitato, livelli più elevati di proteina club cell 16 (CC16) nel siero erano fortemente correlati nei consumatori frequenti di sigarette elettroniche rispetto ai fumatori occasionali, riflettendo la disfunzione / lesione epiteliale nei polmoni ( Chaumont et al., 2019 ).

Nei pazienti con EVALI, c’era una maggiore concentrazione di proteina C reattiva nel siero ( Kalininskiy et al., 2019 ). Alcuni studi hanno riportato un aumento dell’afflusso di cellule infiammatorie nel polmone di pazienti con EVALI ( Butt et al., 2019 ; Layden et al., 2019 ; Navon et al., 2019 ; Triantafyllou et al., 2019). In un altro studio, i graffi nasali degli utenti di E-Cig hanno mostrato un’espressione significativamente alterata della risposta alla crescita precoce (EGR1), ZBTB16, PIGR, PTGS2 e FKBP5 rispetto agli utenti occasionali di E-Cig con CSF-1 ridotto, CCL26 e livelli di eotassina-3 essenziali per la difesa dell’ospite della mucosa ( Martin et al., 2016 ). Uno studio completo sui biomarcatori ha mostrato alterazioni in diversi mediatori dello stress infiammatorio e ossidativo i

n vari fluidi biologici degli utenti di sigarette elettroniche ( Singh et al., 2019 ). Sono necessari ulteriori studi completi, trasversali e longitudinali per stabilire appieno la tossicità e la fisiopatologia dell’esposizione al prodotto ENDS, in particolare in modo differenziale tra lo svapo di nicotina e-cig rispetto al prodotto THC sulla salute umana.

Mancano dati clinici, esaurienti o restrittivi, sulla tossicità polmonare; pertanto, la maggior parte delle conoscenze sulla tossicità inalatoria dell’esposizione agli aerosol di sigarette elettroniche deriva da studi sugli animali. In un modello murino con esposizione acuta (3 d) di esposizione a sigarette elettroniche, Lerner et al. hanno dimostrato un aumento dei livelli di BALF IL-6 e CCL2 in seguito all’esposizione all’aerosol del flusso laterale Blu ( Lerner et al., 2015 ).

I succhi e gli aromi a base di baccelli inducono anche tossicità cellulare con l’identificazione di diverse sostanze chimiche tossiche ( Muthumalage et al., 2019 ), quindi ciò renderà gli utenti suscettibili a ulteriori danni come si è visto nei casi EVALI.

Allo stesso modo, Wang et al. ha riportato una riparazione polmonare disregolata a seguito di esposizione a sigarette elettroniche ( Sundar et al., 2019). Considerando che in uno studio di esposizione a lungo termine (3-6 mesi) utilizzando i due ceppi di topi, sono stati osservati livelli più elevati di angiopoietina-1 e CXCL5 insieme a livelli inferiori di MMP3, indicando il coinvolgimento delle vie di rimodellamento dei tessuti ( Crotty Alexander et al., 2018 ).

Altri studi su modelli di roditori hanno dimostrato il potenziale di danno al DNA, formazione di addotti e genotossicità / cancerogenicità di E-Cig e aerosol di prodotti da svapo ( Lee et al., 2018 ).

I granulociti, in particolare i PMN oi neutrofili reclutati nel sito della lesione, subiscono rapidamente la degranulazione e impostano trappole extracellulari (ET) per frenare l’insulto. Gli ET derivati ​​dai neutrofili (NET) sono fibre extracellulari composte da DNA, istoni e proteine ​​derivate da granuli come l’elastasi o la mieloperossidasi derivate da un processo denominato NETosis ( Papayannopoulos, 2018 ).

I NET possono intrappolare gli irritanti extracellulari ed essere utili durante le infezioni per uccidere i patogeni invasori; tuttavia, i NET aggregati possono causare lesioni tissutali avverse all’ospite. Recentemente, l’esposizione a E-Cig in un modello murino è stata negativamente associata alla maggiore suscettibilità a un’infezione batterica a causa dell’interruzione dei PMN e della NETosis disregolata ( Corriden et al., 2019).

I monociti ei macrofagi residenti sono anche coinvolti nella risoluzione delle risposte mediate dai NET ( Boe et al., 2015 ). Inoltre, i NET regolano anche la polarizzazione AM (M1 vs M2) per aiutare a montare una risposta immunitaria appropriata ( Song et al., 2019 ).

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