Oltre a un’eruzione cutanea, molti malati di eczema sperimentano anche prurito cronico, ma a volte quel prurito può diventare tortuoso. Peggio ancora, gli antistaminici – il trattamento standard per prurito e allergia – spesso non aiutano.
Una nuova ricerca della Washington University School of Medicine di St.Louis indica che gli allergeni nell’ambiente sono spesso la causa di episodi di prurito acuto nei pazienti con eczema e che il prurito spesso non risponde agli antistaminici perché i segnali di prurito vengono trasmessi a il cervello lungo un percorso precedentemente non riconosciuto che i farmaci attuali non prendono di mira.
Le nuove scoperte, pubblicate il 14 gennaio sulla rivista Cell, indicano un possibile nuovo obiettivo e strategia per aiutare i pazienti con eczema ad affrontare quegli episodi di prurito acuto e grave.
“Anni fa, pensavamo che prurito e dolore fossero trasportati lungo gli stessi percorsi dai nervi al cervello, ma si è scoperto che non lo erano, e queste nuove scoperte mostrano che c’è un altro percorso che sta causando questi episodi di prurito nei pazienti con eczema “, ha detto il ricercatore principale Brian S. Kim, MD, dermatologo e professore associato di medicina.
“Il prurito può essere esasperante. I pazienti possono valutare il loro prurito cronico intorno a un 5 su una scala di 10, ma questo sale a 10 durante le riacutizzazioni del prurito acuto.
Ora che sappiamo che quei razzi acuti vengono trasmessi in un modo completamente diverso, possiamo indirizzare quel percorso e forse possiamo aiutare quei pazienti “.
La via tipica del prurito nei pazienti con eczema coinvolge le cellule della pelle che vengono attivate e quindi rilasciano istamina, che può essere inibita con farmaci antistaminici. Ma con questo prurito acuto, un diverso tipo di cellula nel sangue trasmette segnali di prurito ai nervi.
Quelle cellule producono una quantità eccessiva di un’altra sostanza non istamina che innesca il prurito; pertanto, gli antistaminici non funzionano in risposta a tali segnali.
“Abbiamo collegato il prurito acuto nell’eczema a reazioni allergiche trasmesse da una popolazione di cellule completamente diversa ” , ha detto Kim, anche il co-direttore del Center for the Study of Itch & Sensory Disorders. “Nei pazienti che sperimentano episodi di prurito acuto, il loro corpo reagisce allo stesso modo delle persone con allergia acuta.
Se riusciamo a bloccare questo percorso con i farmaci, potrebbe rappresentare una strategia per il trattamento non solo del prurito ma anche di altri problemi, tra cui forse la febbre da fieno e l’asma “.
Negli ultimi anni, diversi studi clinici hanno testato una strategia che prevede il blocco dell’immunoglobulina E (IgE), una sostanza prodotta dal sistema immunitario in risposta agli allergeni. I pazienti con allergie producono IgE, causando reazioni allergiche, ma il suo ruolo nel prurito non è stato chiaro.
Analizzando i dati degli studi clinici sui farmaci volti a trattare il prurito cronico, Kim ha trovato un modello in cui i pazienti riportavano episodi di prurito acuto, spesso dopo l’esposizione ad allergeni ambientali.
“Gli allergeni ambientali in realtà promuovono questo tipo di prurito”, ha spiegato. “Diciamo che un paziente con eczema va a casa della nonna, dove c’è un gatto, e il prurito di quella persona impazzisce . È probabile che il pelo di gatto stia attivando le IgE e le IgE attivano il prurito “.
Il team di Kim ha portato queste osservazioni in laboratorio, dove il suo team ha realizzato un modello murino di eczema. Studiando gli animali, hanno scoperto che quando i topi producevano IgE, cominciavano a prudere.
Ma a differenza dei segnali di prurito standard, in cui le cellule della pelle chiamate mastociti rilasciano istamina, le IgE nei topi con eczema hanno attivato un tipo di globuli bianchi chiamati basofili. Quelle cellule hanno quindi attivato un insieme completamente diverso di cellule nervose rispetto alle cellule che trasportano segnali di prurito che rispondono agli antistaminici.
La scoperta che il prurito acuto nell’eczema è collegato all’esposizione agli allergeni può aiutarli a evitare cose che li fanno prudere intensamente, inclusi animali, polvere, muffe o determinati alimenti.
Nel frattempo, offre anche alle case farmaceutiche nuovi bersagli per il trattamento del prurito nei pazienti con eczema, comprese le proteine e le molecole che il team di Kim ha identificato lungo questo percorso neuroimmune recentemente identificato.
Alla fine del XVII secolo, il medico tedesco Samuel Hafenreffer definì prurito, o prurito, “una sensazione spiacevole che suscita il desiderio o il riflesso di grattarsi”. 1 A breve termine, graffiarsi in risposta al prurito può fornire protezione contro stimoli ambientali nocivi e insetti.
Tuttavia, il prurito cronico, o prurito che dura più di 6 settimane, è altamente patologico, colpisce circa il 15% della popolazione e ha un effetto profondamente negativo sul sonno, sulla salute mentale e sulla qualità generale della vita.2, 3, 4, 5, 6, 7
Sebbene spesso considerato un singolo sintomo, il prurito cronico è alla base di molti disturbi medici diversi, inclusi disturbi dermatologici primari, come dermatite atopica (AD) o eczema, dermatite allergica da contatto, orticaria cronica e prurigo nodularis (PN).
Inoltre, il prurito cronico è anche associato a una serie di altri disturbi allergici, epatobiliari, neurologici, renali e linfoproliferativi.8,9 Prove emergenti indicano che i meccanismi che guidano il prurito sono diversi e che probabilmente ci sono molti diversi tipi di prurito.
Nonostante la sua natura diffusa e l’alta prevalenza, le terapie efficaci per il prurito cronico rimangono limitate. In effetti, un numero di farmaci diversi, inclusi antistaminici, neuromodulatori come gabapentin, steroidi topici e intralesionali e immunosoppressori sistemici, sono spesso usati con efficacia limitata.10
Esaminiamo una varietà di meccanismi e disturbi del prurito che riguardano i campi più ampi dell’immunologia e dell’allergia di tipo 2.
La sensazione di prurito implica interazioni complesse orchestrate da una varietà di fattori rilasciati e che agiscono sulla pelle, sul sistema immunitario e sul sistema nervoso sensoriale (Fig 1).
Riassumendo, il prurito inizia quando i fattori che inducono il prurito, o pruritogeni, interagiscono con le fibre nervose sensoriali che innervano i tessuti sensibili al prurito, inclusa la pelle, alcune membrane mucose e la cornea. Queste fibre nervose specifiche per il prurito o pruricettori provengono dai corpi cellulari nei gangli della radice dorsale e trasportano segnali nel midollo spinale e infine nel cervello affinché il prurito venga percepito.11
Recenti scoperte di recettori specifici per il prurito, tra cui il recettore peptidico di rilascio della gastrina, la famiglia di recettori accoppiati alla proteina G correlata a Mas e il recettore del peptide natriuretico 1, evidenziano come percorsi eterogenei siano alla base della sensazione di prurito.12, 13, 14
In effetti, tale complessità nei percorsi sensoriali del prurito può spiegare le diverse presentazioni cliniche del prurito cronico. Inoltre, studi recenti hanno anche scoperto che le citochine proinfiammatorie interleuchina (IL) 4, IL-13, IL-33 e linfopoietina stromale timica (TSLP) possono funzionare come pruritogeni, in particolare nel contesto di AD.15, 16, 17, 18
In modo incoraggiante, i progressi terapeutici recenti ed emergenti, insieme alla nostra comprensione di nuovi percorsi neuroimmuni, stanno guidando il rapido sviluppo di nuovi trattamenti per vari disturbi del prurito cronico. Esaminiamo nuovi studi meccanicistici e li colleghiamo a sperimentazioni cliniche emergenti per discutere come i vari neurotrasmettitori e citochine possono essere mirati per il trattamento dei disturbi del prurito cronico.
La risposta immunitaria nell’infiammazione cutanea
La risposta immunitaria della pelle può essere organizzata in 3 moduli generali. L’immunità di tipo 1 è progettata principalmente per combattere batteri e virus intracellulari ed è caratterizzata dalla produzione di interferone γ e fattore di necrosi tumorale α ed è alla base della dermatite allergica da contatto e della psoriasi.
L’immunità di tipo 2 promuove l’espulsione di tossine, inquinanti ambientali e macroparassiti; è guidato dalla produzione di IL-4, IL-5 e IL-13; e guida la marcia atopica e le scoperte patologiche dell’AD. L’immunità di tipo 3 coinvolge le cellule linfoidi innate del gruppo 3, le cellule TH17 e le cellule TH22 ed è specializzata per la difesa contro batteri e funghi extracellulari.
È associato alla produzione di IL-17A, IL-22 e / o IL-23 ed è fortemente implicato nella patogenesi della psoriasi.19,20 In termini di nuove terapie, comprendere i percorsi specifici che sono alla base di vari disturbi infiammatori della pelle si sono dimostrati di fondamentale importanza per il successo di nuovi trattamenti, soprattutto per l’AD e la psoriasi.11,21
I recenti progressi nella nostra comprensione dell’asse immunitario di tipo 2 hanno fornito una visione più approfondita di diversi disturbi infiammatori, tra cui l’AD e, in particolare, il prurito associato. Infatti, sebbene il prurito sia un sintomo associato all’attivazione di tutti e 3 i moduli immunitari, l’infiammazione di tipo 2 sembra particolarmente ben attrezzata per guidare il prurito cronico.
Le citochine derivate dalle cellule epiteliali IL-33 e TSLP sono indotte nei cheratinociti stressati nel contesto della disfunzione della barriera e promuovono potentemente l’attivazione delle cellule immunitarie di tipo 2, inclusi i basofili, le cellule linfoidi innate del gruppo 2 e le cellule TH2. Collettivamente, queste cellule producono le citochine effettrici IL-4, IL-5, IL-13 e IL-31, che contribuiscono tutte alla patogenesi dell’AD e potenzialmente ad altri disturbi infiammatori della pelle.
Inoltre, livelli elevati di citochine di tipo 2 promuovono la produzione di immunoglobulina E (IgE), l’attivazione dei mastociti e il rilascio di istamina, che sono alla base di condizioni come l’orticaria (Fig 1) .20 Pertanto, aumentando la conoscenza della complessa interazione tra i vari le cellule effettrici e le citochine rappresentano un’opportunità per comprendere meglio l’associazione tra infiammazione cutanea e prurito.
Antistaminici
Sono noti 4 recettori dell’istamina: H1R, H2R, H3R e H4R. Ciascuno mostra distinte distribuzioni tissutali e caratteristiche farmacologiche. Di questi, H1R e H4R sembrano essere bersagli terapeutici rilevanti per il prurito (Fig 2). Gli antagonisti H1R sono ampiamente utilizzati nell’orticaria acuta e sono anche la terapia di prima linea per l’orticaria cronica spontanea (CSU), sebbene la loro efficacia sia spesso limitata.22
In particolare, gli antagonisti H1R sono inefficaci nel trattamento del prurito secondario ad AD e una varietà di altri disturbi cutanei infiammatori cronici.11 Sebbene la maggior parte degli antistaminici H1 abbia poca o nessuna affinità per H4R, H1R e H4R sono espressi sui neuroni sensoriali nella radice dorsale gangli e mediano direttamente il prurito.23,24
Nei modelli sperimentali di prurito indotto dall’istamina, il doppio blocco di H1R e H4R è stato più efficace di entrambi i trattamenti da soli, sebbene l’effetto di H4R appaia maggiore.25 Inoltre, l’antagonismo di H4R ha effetti sia antipruriginosi che antinfiammatori.26
Gli effetti antinfiammatori della modulazione H4R sono probabilmente attribuibili al fatto che questo recettore è espresso in varie cellule immunitarie, inclusi linfociti, eosinofili e mastociti, dove svolge un ruolo in molteplici processi, come la chemiotassi e la produzione di citochine.27 Ad esempio, l’attivazione di H4R sulle cellule TH2 porta all’induzione della citochina pruritogena IL-31.28 H4R è espressa anche sui cheratinociti, dove guida la proliferazione.29
Pertanto, l’inibizione di H4R sui cheratinociti potrebbe interrompere un circolo vizioso per cui l’aumento delle citochine derivate dall’epitelio dai cheratinociti stimolati dall’istamina guida un’ulteriore infiammazione nell’AD. Questi risultati suggeriscono che H4R è un bersaglio attraente per le terapie anti-prurito. Tuttavia, il suo ruolo preciso nel prurito resta da definire chiaramente.
Gli antistaminici H4 sono attualmente in fase di sviluppo per un potenziale utilizzo in una varietà di disturbi da prurito cronico (Tabella 1) .30, 31, 32, 33, 34, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57 In 2 recenti studi clinici di fase 2 in pazienti con AD da moderata a grave, gli antagonisti H4R orali JNJ-39758979 e ZPL- 3893787 ha avuto una riduzione significativa del prurito, sebbene il primo studio sia stato interrotto prematuramente perché 2 pazienti hanno sviluppato neutropenia.30,31
In particolare, ZPL-3893787 ha anche avuto effetti antinfiammatori, inducendo una riduzione del 50% del punteggio EASI (Area Eczema e Indice di gravità) rispetto al 27% con placebo.31 Sebbene i punteggi EASI misurino le escoriazioni come parte della gravità complessiva della malattia nell’AD, non è considerato uno strumento per misurare la gravità del prurito. In effetti, i punteggi di prurito EASI e Numerical Rating Scale (NRS) hanno una scarsa correlazione.58 Nonostante queste osservazioni, resta da considerare se gli antistaminici derivano le loro proprietà anti-prurito interrompendo le interazioni istamina-neuroni o tramite la loro attività su altre cellule immunitarie o stromali intermedie. formalmente definito.
Tabella 1 Riepilogo delle terapie sistemiche selezionate per vari disturbi del prurito infiammatorio
| Bersaglio | Therapeutics | Meccanismo | Condizione e studi selezionati |
|---|---|---|---|
| H 4 R | JNJ-39758979 | Antagonista H 4 R. | AD: phase 230 |
| ZPL-3893787 | Antagonista H 4 R. | AD: phase 231 | |
| IgE | Omalizumab | MAb anti-IgE | CSU: phase 332,33 AD: phase 334 |
| Ligelizumab | MAb anti-IgE | CSU: fase 2 35 (fase 3 in corso [NCT03580369]) | |
| IL-4 and IL-13 | Dupilumab | Anti–IL-4Rα mAb (shared receptor for IL-4 and IL-13) | AD: fase 2 e 3 36, 37, 38 |
| IL-13 | Tralokinumab | Anti–IL-13 mAb | AD: fase 2 e 3 (NCT03131648, NCT03160885 e NCT03363854) 39 |
| Lebrikizumab | Anti–IL-13 mAb | AD: phase 240 | |
| IL-31 | Nemolizumab | Anti–IL-31RA mAb | AD: fase 2 41,42 (fase 3 in corso [NCT03985943]); PN: fase 2 43 |
| IL-33 | Etokimab | Anti–IL-33 mAB | AD: fase 2 45 (fase 2 in corso [NCT03533751]) |
| TSLP | Tezepelumab | MAb anti-TSLP | AD: fase 2 44 (fase 2 in corso [NCT03809663]) |
| COME | Abrocitinib | JAK1 selettivo | AD: phase 249 (phase 3 [NCT03575871]) |
| Oclacitinib | JAK1 selettivo | AD: caso clinico 46 | |
| Upadacitinib | JAK1 selettivo | AD: fase 2 48 (fase 3 in corso [NCT03569293]) | |
| Baricitinib | JAK1 / 2 selettivo | AD: phase 350 | |
| Tofacitinib | JAK1 / 3 selettivo | AD: case series47 | |
| PDE4 | Apremilast | Antagonista della PDE4 | AD: phase 251 |
| NK1R | Aprepitant | Antagonista di NK1R | Linfoma 52 |
| Serlopitante | Antagonista di NK1R | PN: fase 2 53 ; Fase 3 interrotta CPUO: fase 2 interrotta | |
| Tradipitant | Antagonista di NK1R | AD: phase 354 (NCT04140695) | |
| PATOLOGIA | Nalfurafine | Agonista KOR | Prurito uremico: fase 3 55 ; prurito colestatico: fase 3 56 |
| Difelikefalin (CR845) | Agonista KOR | Prurito uremico: fase 3 57 |
Abbreviazioni: AD, dermatite atopica; CPUO, prurito cronico di origine sconosciuta; CSU, orticaria cronica spontanea; H4R, recettore H4 dell’istamina; IL, interleuchina; IL-31RA, IL-31 recettore α; mAb, anticorpo monoclonale; JAK, Janus chinasi; KOR, recettore κ-oppioide; NK1R, recettore della neurochinina 1; PDE4, fosfodiesterasi 4; PN, prurigo nodularis.
Antagonisti dell’immunoglobulina E
Omalizumab è un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato anti-IgE (mAb) che blocca il legame delle IgE al suo recettore FcεRI, prevenendo così l’attivazione dei basofili e dei mastociti (Fig 1).
Inoltre, omalizumab riduce anche i livelli di IgE circolanti e l’espressione e la funzione di FcϵRI sulle cellule bersaglio.59 In 2 studi clinici di fase 3, omalizumab ha ridotto significativamente il prurito nella CSU refrattaria all’antistaminico H1.32,33 Sebbene questi risultati sollevano la possibilità che omalizumab blocchi il rilascio di pruritogeni diversi dall’istamina, i meccanismi con cui omalizumab migliora i sintomi nella CSU non sono ben compresi.
In un recente studio clinico su omalizumab in bambini con AD grave, vi è stata una differenza media statisticamente significativa del gruppo di trattamento nel punteggio EASI di 6,7 tra i gruppi omalizumab e placebo. In questo studio sono state utilizzate dosi più elevate di omalizumab ed è stato il primo studio clinico di omalizumab nell’AD con un esito clinico positivo.
Può essere che le IgE svolgano un ruolo più significativo nell’AD nei bambini o che siano necessarie dosi più elevate di omalizumab per l’efficacia nell’AD.34,60 Nonostante questi risultati, il ruolo di omalizumab nell’AD rimane poco chiaro e controverso.
Ligelizumab, un altro mAb umanizzato con maggiore affinità per IgE rispetto a omalizumab, è stato recentemente sviluppato (Tabella 1) .59 In uno studio clinico di fase 2 in pazienti con CSU non adeguatamente controllata dalla terapia con H1-antistaminico, ligelizumab ha avuto un’efficacia significativamente più alta con il controllo completo orticaria nel 51% vs 26% dei pazienti nel gruppo omalizumab alla settimana 12.
Sono state osservate riduzioni simili del prurito con risposte osservate già alla settimana 4.35 È in corso uno studio di fase 3 che confronta ligelizumab e omalizumab (NCT03580369). Anche in questo caso, sebbene gli studi siano limitati, il blocco delle IgE ha poca efficacia nell’AD, suggerendo che ulteriori e / o distinti percorsi del prurito e mediatori possono essere operativi nella patogenesi dell’AD rispetto alla CSU.60
Antagonisti dell’interleuchina-4 e dell’interleuchina-13
Sia IL-4 che IL-13 agiscono come promotori chiave dell’infiammazione di tipo 2 agendo su una varietà di cellule immunitarie e sono stati implicati per anni nella patogenesi dell’AD sulla base di molteplici studi preclinici e traslazionali.61 Più recentemente, sono stati riferito di agire direttamente sui neuroni pruriginosi per promuovere il prurito (Fig 2) .15,20
In particolare, il recettore condiviso per IL-4 e IL-13 (recettore IL-4 α) è espresso e funzionalmente attivo sui neuroni sensoriali murini e umani e IL-4 promuove l’ipersensibilità neurale a una moltitudine di altri pruritogeni, tra cui istamina, clorochina , IL-31 e TSLP.15
Dupilumab , un mAb completamente umano che prende di mira il recettore α dell’IL-4 (Figura 2 e Tabella 1), ha avuto un’efficacia senza precedenti negli studi clinici di fase 2 e di fase 3 per quanto riguarda la gravità della malattia di AD, la qualità della vita e la gravità del prurito.36, 37 , 38 Da notare, la marcata riduzione della gravità del prurito è stata significativa dopo solo 2 settimane di trattamento rispetto al gruppo di controllo placebo.37 Negli studi di casi, dupilumab ha avuto successo anche in pazienti con altre condizioni di prurito cronico, come la PN, un multifattoriale condizione caratterizzata da noduli lichenificati pruriginosi e in altri disturbi pruriginosi, come prurito cronico di origine sconosciuta, prurito uremico, lichen planus e prurito associato a malignità.62, 63, 64 Collettivamente, questi risultati clinici supportano il ruolo di IL-4 e IL-13 in una vasta gamma di disturbi pruriginosi.
Analogamente a dupilumab, tralokinumab e lebrikizumab anti-IL-13 mAb (Fig 1 e Tabella 1) interrompono la segnalazione immunitaria di tipo 2 e hanno prodotto risultati promettenti nei pazienti con AD. Sebbene non ancora pubblicato, in 3 studi clinici di fase 3 recentemente completati per il trattamento dell’AD da moderato a grave negli adulti in monoterapia e in combinazione con corticosteroidi topici, tralokinumab ha raggiunto tutti gli endpoint primari e secondari, inclusa la riduzione del prurito nel punteggio NRS prurito (NCT03131648, NCT03160885 e NCT03363854) .39
In un recente studio clinico di fase 2, lebrikizumab ha ridotto significativamente le lesioni cutanee e il prurito con riduzioni del prurito osservate entro il giorno 2 del trattamento per adulti con AD da moderato a grave.40 Studi futuri probabilmente caratterizzeranno meglio l’efficacia del blocco di IL-13 rispetto a doppia IL -4 / IL-13 blocco, in particolare per quanto riguarda i sintomi di prurito.
Antagonisti dell’interleuchina-31
IL-31 è stata la prima citochina pruritogena trovata per stimolare direttamente i nervi sensoriali e mediare il prurito (Fig 1) .16 Il suo recettore eterodimerico è composto da subunità del recettore IL-31 α e dell’oncostatina M (Fig 2) .65 Espressione aumentata di IL-31 è stato riscontrato nella pelle lesionata e non lesionale di pazienti con AD e i livelli sierici erano correlati alla gravità della malattia.66,67
Sorprendentemente, la pelle lesionata da pazienti con PN ha mostrato un’espressione di IL-31 50 volte e 4,5 volte maggiore rispetto alla pelle sana e persino lesioni da AD, rispettivamente.66 Vi è anche evidenza che IL-31 gioca un ruolo significativo in altri pruriginosi disturbi, come CSU e pemfigoide bolloso.68 Tuttavia, l’ampio ruolo di IL-31 in una varietà di disturbi pruriginosi resta da indagare ed è un’area interessante di indagine clinica.
Il recettore umanizzato anti-IL-31 α mAb nemolizumab (Fig 2 e Tabella 1) ha recentemente dimostrato proprietà anti-prurito uniche in studi clinici di fase 2 in pazienti con AD da moderata a grave.41,42 Inoltre, è stata osservata una significativa riduzione del prurito già dal giorno 2 del trattamento.
Uno studio ha utilizzato la percentuale media di miglioramento dal punteggio basale sulla scala analogica visiva del prurito come misura di esito primario, con una riduzione del 63,1% osservata con nemolizumab vs 20,9% con placebo.41 È in corso uno studio clinico di fase 3 di nemolizumab nell’AD ( NCT03985943).
Nemolizumab ha anche efficacia nella PN. In uno studio clinico di fase 2 pubblicato di recente su nemolizumab in pazienti con PN da moderata a grave, la misura di esito primario della variazione percentuale rispetto al basale nel punteggio di picco medio per il prurito sulla scala NRS alla settimana 4 è stata soddisfatta con un miglioramento del 53,0% nel gruppo di trattamento vs 20,2% con placebo e miglioramento simile nelle lesioni cutanee.43 Presi insieme, questi studi clinici indicano che l’anticorpo anti-IL-31 mAb può rappresentare non solo un approccio antinfiammatorio ma una strategia terapeutica antipruriginosa diretta.
Interleuchina-33 e blocco della linfopoietina stromale timica
Le citochine derivate dalle cellule epiteliali IL-33 e TSLP promuovono l’immunità di tipo 2 nel contesto della rottura della barriera cutanea attraverso più tipi di cellule, comprese le cellule TH2, i basofili e le cellule linfoidi innate del gruppo 2 e sono state implicate nella patogenesi dei disturbi pruriginosi, come l’AD (Fig 2) .20 Inoltre, IL-33 e TSLP agiscono anche come pruritogeni, stimolando direttamente i neuroni sensoriali a mediare il prurito.17,18
Poiché le citochine derivate dalle cellule epiteliali agiscono a monte delle citochine effettrici, come IL-4, IL-13 e IL-31, sono potenzialmente ottimi bersagli nell’AD e in altri disturbi pruriginosi (Fig 1).
Tezepelumab, un mAb anti-TSLP (Tabella 1), è stato valutato in uno studio clinico di fase 2 in pazienti con AD da moderato a grave in combinazione con corticosteroidi topici di classe 3. Alla settimana 12, il 64,7% dei pazienti trattati con tezepelumab ha raggiunto l’endpoint primario di una riduzione del 50% o superiore dei punteggi EASI rispetto al 48,2% con placebo, sebbene la differenza non fosse statisticamente significativa. Sono stati osservati miglioramenti simili, ma non statisticamente significativi, del prurito anche a 12 settimane con un miglioramento percentuale medio del 35,5% vs 21,1% nel punteggio del prurito NRS nei gruppi di trattamento rispetto ai gruppi placebo.44 Un altro studio clinico di fase 2 di tezepelumab nell’AD è attualmente in corso. modo (NCT03809663). Pertanto, se il TSLP rappresenti un potente target clinico rimane una domanda interessante.
L’etokimab anti-IL-33 mAb (ANB020) ha prodotto miglioramenti in uno studio clinico proof-of-concept di fase 2 in adulti con AD da moderata a grave (Tabella 1). Dodici pazienti hanno ricevuto una singola dose di etokimab e dopo 29 giorni si sono verificati miglioramenti significativi nei punteggi EASI, con l’83,3% e il 33% dei pazienti che hanno raggiunto EASI-50 e EASI-75, rispettivamente, insieme a riduzioni significative del prurito. Da notare che non c’era un gruppo placebo.45 È attualmente in corso uno studio clinico randomizzato di fase 2 su etokimab nell’AD (NCT03533751). Sebbene i dati siano attualmente limitati per quanto riguarda l’efficacia di questi agenti nel prurito associato all’AD, rimangono interessanti prospettive terapeutiche.
Janus Kinase Inibitori
Gli inibitori della Janus chinasi a piccole molecole (JAK) stanno promettendo nuove opzioni per il trattamento del prurito, in particolare nell’AD. Gli inibitori JAK forniscono effetti antinfiammatori attraverso l’interruzione delle vie di segnalazione JAK-STAT utilizzate da più recettori delle citochine, inclusi quelli per IL-4, IL-13 e IL-31 (Fig 2). Il targeting selettivo di 1 o più dei 4 JAK (JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2) consente l’inibizione di più vie citochine contemporaneamente.69 È probabile che anche gli inibitori delle JAK abbiano effetti pruriginosi. Da notare, JAK1 è selettivamente espresso nei neuroni sensoriali del prurito rispetto a JAK2 e JAK3, e nei modelli murini di malattia simile all’AD, la delezione genetica neurone-specifica di JAK1 si traduce in un prurito notevolmente ridotto indipendentemente dal livello di infiammazione della pelle.15
Presi insieme, questi risultati indicano che gli inibitori JAK probabilmente hanno proprietà neuromodulatorie anti-prurito.
L’inibitore orale della JAK oclacitinib, approvato dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti per l’AD canina, ha un potente bersaglio sulla JAK1 e il trattamento produce una riduzione del prurito a partire dal primo giorno di somministrazione.70
Non sono stati condotti studi clinici sull’uomo, ma in un caso clinico, oclacitinib orale ha portato a un miglioramento significativo in un paziente con AD.46 Una serie di casi di 6 pazienti ha riportato l’efficacia di tofacitinib orale (selettivo JAK1 / 3) anche nell’AD umano. .47,69 Un recente studio clinico di fase 2 sull’AD con upadacitinib, un altro inibitore selettivo di JAK1 per via orale, ha riscontrato un miglioramento del prurito già dalla prima settimana di trattamento.
L’endpoint primario di miglioramento percentuale del punteggio EASI rispetto al basale alla settimana 16 è stato del 74% per il gruppo upadacitinib rispetto al 23% con placebo.48 È attualmente in corso uno studio clinico di fase 3 di upadacitinib nell’AD (NCT03569293). Abrocitinib (selettivo per JAK1) ha recentemente completato uno studio clinico di fase 2 in pazienti con AD da moderata a grave. La misura di esito primario della percentuale di pazienti che ha ottenuto una valutazione globale dello sperimentatore di chiaro o quasi chiaro con un miglioramento dal basale di 2 o più gradi alla settimana 12 è stata ottenuta dal 43,8% rispetto al 5,8% dei pazienti con placebo.
Inoltre, nei pazienti con un punteggio di prurito NRS al basale di 4 o superiore, 63,6% vs 25,5% con placebo è migliorato di 4 punti o più alla settimana 12, con significative riduzioni del prurito osservate entro il giorno 2 del trattamento.49 Un clinico di fase 3 è attualmente in corso la sperimentazione di abrocitinib nell’AD (NCT03575871).
In recenti studi clinici di fase 3 con baricitinib orale (selettivo JAK1 / 2) in pazienti con DA da moderata a grave, l’endpoint primario di una valutazione globale dello sperimentatore convalidata di chiaro o quasi chiaro è stato raggiunto del 16,8% vs 4,8% con placebo a 16 anni settimane alla dose più alta. Significative riduzioni del prurito sono state osservate entro la settimana 1 e in tutti i momenti chiave in termini di punteggio NRS prurito anche rispetto al placebo.50,69 Collettivamente, sebbene l’unico inibitore della JAK orale approvato per l’AD sia disponibile nei cani, questi studi indicano che ci saranno probabilmente più inibitori della JAK orali approvati per l’AD da moderata a grave nel prossimo futuro.
Sono inoltre in fase di sviluppo numerosi inibitori topici della JAK (Tabella 2). Il tofacitinib topico ha dato risultati promettenti in uno studio clinico di fase 2 in pazienti con AD da lieve a moderato con significative riduzioni del prurito ottenute a partire dal giorno 2 di trattamento. Inoltre, il 68% contro il 13% dei controlli ha raggiunto un punteggio di Investigator Global Assessment di chiaro o quasi chiaro e un miglioramento di 2 o più punti rispetto al basale alla settimana 4.71
Allo stesso modo JTE-052, un inibitore pan-JAK ora noto come delgocitinib e recentemente approvato per l’AD in Giappone, ha anche prodotto un rapido miglioramento del prurito e un’efficacia favorevole nell’AD negli studi clinici di fase 2 su adulti e bambini. In entrambi gli studi, delgocitinib ha ottenuto riduzioni significative nei punteggi EASI, con una riduzione percentuale media dal basale del 61,8% nei bambini con unguento allo 0,5% e del 72,9% con unguento al 3% vs 4,8% e 12,2% nei gruppi di veicoli, rispettivamente, alla settimana 4.
Anche il prurito sulla scala NRS è stato significativamente ridotto dopo 1 settimana di trattamento, con miglioramento osservato entro 1 giorno di trattamento.72,73 Un altro recente studio clinico di fase 2 per l’eczema della mano ha riscontrato anche una tollerabilità ed efficacia favorevoli con delgocitinib, con il 46% vs 15 % nel gruppo solo veicolo che raggiunge una chiarezza o una quasi nitidezza con un miglioramento rispetto al basale di 2 gradi o più sulla valutazione globale del medico della gravità della malattia alla settimana 8.74
In un recente studio clinico di fase 2 con determinazione della dose, ruxolitinib topico (selettivo JAK1 / 2) ha prodotto riduzioni significative nei punteggi EASI del 71,6% rispetto al 15,5% con il placebo a 4 settimane. Miglioramenti significativi del prurito si sono verificati entro 36 ore dal punteggio NRS prurito e ruxolitinib topico sembrava fare molto bene contro il suo comparatore attivo corticosteroide di media potenza.75 Sono attualmente in corso studi clinici di fase 3 per ruxolitinib topico nell’AD (NCT03745638 e NCT03745651). Sia in forma orale che topica, collettivamente, questi studi hanno scoperto che gli inibitori della JAK rappresenteranno una nuova importante classe di terapie per l’AD.
Tabella 2 Riepilogo delle terapie topiche selezionate per i disturbi del prurito infiammatorio cronico
| Bersaglio | Therapeutics | Meccanismo | Studi selezionati |
|---|---|---|---|
| COME | Tofacitinib | JAK1 / 3 selettivo | AD: phase 271 |
| Ruxolitinib | JAK1 / 2 selettivo | AD: fase 2 75 ; fase 3 (NCT03745638 e NCT03745651) | |
| Delgocitinib (JTE-052) | Tutti i tipi di JAK | AD: fase 2 72,73 ; eczema alle mani: fase 2 74 | |
| PDE4 | Crisaborole | Inibitore della PDE4 | AD: phase 376 |
Abbreviazioni: AD, dermatite atopica; JAK, Janus chinasi; PDE4, fosfodiesterasi 4.
Inibitori della fosfodiesterasi 4
Gli inibitori topici e orali della fosfodiesterasi 4 (PDE4) sono potenziali terapie che sono state recentemente valutate anche per il prurito (Tabelle 1 e 2). La PDE4 regola molteplici segnali proinfiammatori catalizzando la degradazione dell’adenosina monofosfato ciclico in cellule sia immunitarie che non immunitarie, compresi i cheratinociti (Fig 2) .77
Nei pazienti con DA lieve a moderata, gli studi clinici di fase 3 dell’inibitore topico della PDE4 crisaborolo hanno riscontrato riduzioni significative del prurito, con il 63% dei pazienti contro il 53% con il solo veicolo che raggiungeva un punteggio di 0 o 1 e un miglioramento di 1 o più punti una scala del prurito a 4 punti dopo 29 giorni di trattamento. Da notare, la riduzione del prurito era significativa alla prima valutazione dopo 8 giorni di trattamento
Apremilast , un inibitore orale della PDE4, ha ricevuto l’approvazione della Food and Drug Administration degli Stati Uniti per la psoriasi e l’artrite psoriasica nel 2014. Nella prova di efficacia e sicurezza che valuta gli effetti di Apremilast nella psoriasi per la psoriasi, ha portato a miglioramenti significativi nella misura dell’end point secondario di prurito visivo scala analogica punteggio 78
Apremilast è attualmente in fase di sperimentazione clinica nell’AD. Uno studio clinico di fase 2 in pazienti con AD da moderato a grave ha rilevato un miglioramento significativo nei punteggi EASI del 31,6% (40 mg due volte al giorno) rispetto all’11,0% con il placebo alla settimana 12. Tuttavia, i miglioramenti nei punteggi EASI non erano statisticamente significativi in il gruppo di dosaggio da 30 mg due volte al giorno e gli eventi avversi, inclusa la cellulite, sono stati più frequenti, con il dosaggio di 40 mg due volte al giorno che ha portato all’interruzione del trattamento.
I miglioramenti nel prurito non erano statisticamente significativi.51 Un piccolo studio clinico in aperto in pazienti con PN ha riscontrato un miglioramento limitato nel prurito dopo 12 settimane di trattamento.79 Più recentemente, uno studio di fase 2 proof-of-concept nel prurito cronico di origine sconosciuta hanno riscontrato una scarsa tollerabilità di apremilast, 30 mg due volte al giorno, in questa popolazione.80 È probabile che ulteriori studi forniscano ulteriori informazioni sull’efficacia del blocco della PDE4 nel trattamento del prurito.
Antagonisti del recettore della neurocinina
La sostanza P è un neuropeptide rilasciato dai neuroni sensoriali cutanei attivati dopo il graffio e altri fattori scatenanti (Fig 1). Oltre a molteplici altre funzioni, la sostanza P induce indirettamente il prurito stimolando il rilascio di pruritogeni da cheratinociti, cellule endoteliali, mastociti e altre cellule immunitarie mediante segnalazione tramite il recettore della neurochinina 1 (Figura 2).
È stata segnalata un’aumentata densità di colorazione delle fibre nervose cutanee per la sostanza P sia nelle lesioni AD che PN.11 Gli antagonisti del recettore della neurochinina 1 a piccole molecole aprepitant, serlopitant e tradipitant hanno il potenziale per trattare il prurito di origini multiple.
Aprepitant è attualmente approvato per l’uso come antiemetico e ha un potenziale in molti disturbi pruriginosi cronici, come il prurito associato al linfoma negli studi di casi.52 Negli studi clinici di fase 2 per la PN e il prurito cronico, il serlopitant ha portato a riduzioni significative del prurito; tuttavia, gli studi clinici di fase 2 per il prurito cronico di origine sconosciuta e gli studi clinici di fase 3 per la PN non hanno raggiunto gli endpoint primari, e quindi l’uso di serlopitanti è stato recentemente interrotto per queste indicazioni.53,81, 82, 83
In uno studio clinico di fase 3 sull’AD, tradipitant non ha raggiunto l’endpoint primario; tuttavia, l’analisi dei sottogruppi nel gruppo con AD lieve ha riscontrato un miglioramento significativo nel peggior prurito NRS ed è in corso un altro studio clinico di fase 3 (NCT04140695) .54 Ulteriori studi clinici delineeranno probabilmente ulteriormente il ruolo di prendere di mira i processi neuroinfiammatori nel trattamento delle malattie croniche. prurito.
Mr. agonisti degli oppioidi
Si ritiene che lo squilibrio nell’attività dei recettori μ e κ nei sistemi nervoso centrale e periferico possa contribuire al prurito cronico.55 Il prurito indotto da oppioidi è un noto effetto avverso della morfina e di altri agonisti dei recettori μ-oppioidi, e μ- Gli antagonisti dei recettori oppioidi, come il naloxone e il naltrexone, in alcuni casi sopprimono il prurito colestatico e uremico.84
Anche i recettori oppioidi svolgono un ruolo nell’infiammazione e studi in vitro hanno scoperto che l’attivazione del recettore per gli oppioidi κ down-regola le citochine e le chemochine nelle cellule infiammatorie umane (Fig 2) .85 Inoltre, l’espressione del recettore per gli oppioidi κ è ridotta nella pelle lesionata dai pazienti con AD.84 Gli agonisti del recettore κ degli oppioidi nalfurafina e difelikefalin (CR845) hanno mostrato risultati promettenti nel trattamento del prurito cronico. La nalfurafina è stata efficace nel trattamento del prurito uremico e colestatico, come riscontrato negli studi clinici di fase 3, ed è approvata per l’uso nel prurito uremico in Giappone.55,56
La nalfurafina ha anche ridotto il prurito in un modello murino di AD ed è un potenziale trattamento per i pazienti con AD.86 In un recente studio clinico di fase 3 sul prurito uremico negli Stati Uniti, difelikefalin (CR845), un agonista del recettore degli oppioidi κ limitato, ha prodotto riduzioni significative del prurito, con il 51,9% vs 30,9% nel gruppo placebo che ha raggiunto una diminuzione di almeno 3 punti dal basale nel punteggio medio settimanale sulla peggiore intensità di prurito NRS alla settimana 12,57
Sono attualmente in corso studi clinici di fase 2 sulla difelikefalina (CR845) nell’AD e nel prurito colestatico (NCT04018027 e NCT03995212). Inoltre, sono attualmente in corso studi clinici per valutare l’uso dell’agonista del recettore κ degli oppioidi e dell’antagonista del recettore μ / agonista parziale nalbufina in PN (NCT03497975). Nel complesso, la modulazione dell’attività dei recettori oppioidi mostra risultati promettenti nel trattamento di una varietà di condizioni pruriginose croniche.
Conclusione Il
prurito cronico, definito come prurito che dura più di 6 settimane, è comune e altamente patologico con un effetto profondamente negativo sulla qualità della vita. Sebbene molti disturbi dermatologici primari, come l’AD e l’orticaria cronica, siano caratterizzati da prurito, numerosi altri disturbi allergici, epatobiliari, neurologici, renali e linfoproliferativi sono anche associati a prurito intrattabile.
La sensazione di prurito implica interazioni complesse orchestrate da una varietà di fattori rilasciati e che agiscono sulla pelle, sul sistema immunitario e sul sistema nervoso sensoriale. Nuovi topici, farmaci orali e biologici stanno rivoluzionando il trattamento del prurito. Nello specifico, nell’AD, gli mAb che prendono di mira le citochine associate al tipo 2 hanno prodotto risultati sorprendenti. Inoltre, gli inibitori JAK topici e orali mostrano effetti anti-prurito unici e mirano a più percorsi delle citochine. Nuovi bersagli includono anche H4R, PDE4, il recettore della neurochinina 1 e il recettore degli oppioidi κ.
I progressi nella nostra comprensione della fisiopatologia del prurito cronico hanno portato allo sviluppo di nuovi bersagli terapeutici e al completamento degli studi clinici a un ritmo rapido. Tuttavia, nonostante questi notevoli progressi, il prurito cronico continua a essere un’area di grande bisogno insoddisfatto.
link di riferimento: https://www.annallergy.org/article/S1081-1206(20)30391-4/fulltext
Maggiori informazioni: Fang Wang et al, Un asse neuronale-basofilo promuove il prurito, Cell (2021). DOI: 10.1016 / j.cell.2020.12.033
