COVID-19: le persone con problemi nel tratto gastrointestinale superiore (GI) possono essere vulnerabili alle infezioni dopo aver ingerito il virus

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Nessuna prova finora indica che cibo o bevande possano trasmettere il virus che causa il COVID-19, ma una nuova ricerca presso la Washington University School of Medicine di St.Louis suggerisce che le persone con problemi nel tratto gastrointestinale superiore (GI) possono essere vulnerabili alle infezioni dopo aver ingerito il virus.

Studiando il tessuto di pazienti con un disturbo comune chiamato esofago di Barrett, i ricercatori hanno scoperto che sebbene le cellule in un esofago sano non possano legarsi al virus SARS-CoV-2, le cellule esofagee dei pazienti con Barrett hanno recettori per il virus e quelle cellule possono legarsi e vengono infettati dal virus che causa COVID-19.

Lo studio è stato pubblicato online il 20 gennaio sulla rivista Gastroenterology.

“Non ci sono ancora prove che le persone con esofago di Barrett abbiano tassi più elevati di COVID-19 o siano a maggior rischio, ma parte del motivo è che non è stato studiato”, ha detto il ricercatore senior Jason C. Mills, MD, Ph.D. “Ora che abbiamo collegato questi punti, potrebbe essere utile guardare e vedere se le persone con Barrett hanno tassi di infezione più elevati”.

Parte del motivo per cui è stato considerato sicuro mangiare e bere la maggior parte degli alimenti durante la pandemia è che è improbabile che trasportino particelle virali. E anche se alcune particelle virali sono attaccate al cibo, l’ acido dello stomaco neutralizza il virus SARS-CoV-2.

Ma quando l’acidità di stomaco si accumula, le persone sviluppano un disturbo chiamato reflusso gastrico che può causare danni a lungo termine all’esofago. In quelli con malattia da reflusso, che colpisce circa una persona su cinque negli Stati Uniti, l’acido dallo stomaco torna nell’esofago, causando bruciore di stomaco e danneggiando il rivestimento dell’esofago.

Nel tempo, in alcune persone con reflusso, le cellule dell’esofago cambiano e iniziano ad assomigliare alle cellule intestinali. Le cellule intestinali hanno recettori che possono legarsi al nuovo coronavirus, quindi Mills ei suoi colleghi hanno ipotizzato che nei pazienti di Barrett, le cellule che rivestono l’esofago svilupperebbero anche recettori che possono legarsi al virus e essere infettati.

Inoltre, la gestione medica standard per i pazienti con esofago di Barrett consiste nel sopprimere le secrezioni di acido gastrico con farmaci come gli inibitori della pompa protonica. Riducendo l’acidità dello stomaco, questi farmaci possono inavvertitamente rendere possibile il passaggio del virus attraverso lo stomaco e nell’intestino, dove anche le cellule normali e sane trasportano i recettori per SARS-CoV-2.

Molti pazienti con COVID-19 – la maggior parte dei quali lo contraggono respirando le particelle virali – sviluppano sintomi gastrointestinali come dolore addominale e diarrea. Il virus è stato trovato anche nelle feci di pazienti COVID-19.

Ma questo nuovo studio dimostra che, nelle giuste circostanze, il virus può anche avere un impatto nella parte superiore del tratto gastrointestinale. Di conseguenza, Mills – un professore di medicina, biologia dello sviluppo, patologia e immunologia – e il suo team ritengono che le cellule esofagee nei pazienti di Barrett siano potenziali vie di accesso per l’infezione.

“Puoi immaginare che se qualcuno ha già bassi livelli di virus nel tratto respiratorio, quell’individuo potrebbe ingoiare alcune secrezioni respiratorie e il virus potrebbe infettare le cellule nell’esofago per renderle più malate in quel modo”, ha detto Ramon U. Jin, MD, Ph.D., co-primo autore del documento e un collega clinico nella Divisione di Oncologia Medica che studia l’esofago di Barrett perché è un importante fattore di rischio per il cancro dell’esofago. L’altro co-primo autore, Jeffrey W. Brown, MD, Ph.D., è un istruttore di medicina nella Divisione di Gastroenterologia.

In questo studio, i ricercatori hanno analizzato il tessuto di 30 pazienti con esofago di Barrett e hanno scoperto che le cellule nei campioni di tessuto avevano tutte recettori per il virus SARS-CoV-2 , di cui le cellule normali dell’esofago mancano. Hanno costruito e coltivato mini organi da questi e da altri campioni di tessuto dell’esofago.

Alcuni degli organi campione sono stati costruiti con cellule provenienti da persone sane, mentre altri provenivano da pazienti con esofago di Barrett. Gli scienziati hanno costruito i mini esofagi, chiamati organoidi, in un piatto per imparare come questi organi modello interagivano con il virus SARS-CoV-2.

Il virus è stato in grado di legarsi e infettare mini organi costruiti con tessuti di persone con esofago di Barrett. Inoltre, più le cellule nella coltura del mini esofago di un paziente specifico assomigliavano all’intestino, più il virus si legava e infettava quella coltura.

“La preoccupazione sarebbe che, in particolare per i pazienti di Barrett, potrebbe esserci anche una suscettibilità alle infezioni da alimenti contenenti particelle virali”, ha detto Mills. “Questo studio fornisce dati per indicare che dobbiamo dare un’occhiata più da vicino per indagare se una parte sostanziale della popolazione può essere suscettibile alle infezioni attraverso ciò che ingerisce”.

Per alcuni, il tratto gastrointestinale può essere vulnerabile all'infezione da COVID-19
I ricercatori della Washington University School of Medicine hanno scoperto che i pazienti con esofago di Barrett possono essere vulnerabili all’infezione da coronavirus da ciò che ingeriscono. Viene mostrato un organoide costruito con tessuto prelevato da pazienti con esofago di Barrett. Le cellule assomigliano alle cellule intestinali piuttosto che alle normali cellule dell’esofago. Il colore rosso segnala la presenza di una proteina chiamata actina che si trova nelle cellule intestinali, mentre il verde segnala la presenza della proteina TMPRSS2 che si lega al virus SARS-CoV-2. Credito: Jeffrey Wade Brown

Ad agosto 2020, la sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ha infettato oltre 20 milioni di persone in tutto il mondo (Organizzazione mondiale della sanità). La nuova malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) causata da SARS-CoV-2 è caratterizzata da un’ampia gamma di sintomi, dai problemi respiratori a quelli neurologici e digestivi (1, 2). 

Sebbene una piccola frazione di pazienti sviluppi una polmonite altamente letale, almeno il 20% dei pazienti COVID-19 può mostrare uno o più sintomi gastrointestinali (GI) (1), come diarrea, vomito e dolore addominale (2, 3).

Il tropismo tissutale SARS-CoV-2 può essere direttamente collegato alle diverse manifestazioni cliniche di COVID-19. Il recettore utilizzato dal virus per entrare nelle cellule è l’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2), che si trova in diversi tessuti, comprese le cellule epiteliali GI e le cellule epatiche (4, 5).

SARS-CoV-2 è stata rilevata nelle biopsie di diversi tessuti, inclusi esofago, stomaco, duodeno e retto, e l’endoscopia di pazienti ospedalizzati ha rivelato sanguinamento esofageo con erosioni e ulcere (2, 6).
Livelli più elevati di ACE2 nei tessuti possono spiegare in parte alcune delle comorbidità associate a COVID-19 grave.

Recentemente, abbiamo dimostrato che ACE2 era altamente espresso nei polmoni di persone con ipertensione arteriosa polmonare e malattie ostruttive croniche (7). Poiché l’espressione di ACE2 cambia in condizioni di stress cellulare, elevati livelli di glucosio e ipossia (8, 9), altre comorbidità legate al tratto GI possono essere associate a diverse forme di COVID-19.

Qui suggeriamo che la malattia da reflusso gastroesofageo (GERD) e l’esofago di Barrett (BE) possono rappresentare nuove comorbidità associate a COVID-19. Negli Stati Uniti, è stato stimato che il 5,6% degli adulti soffre di BE, una malattia in cui la MRGE danneggia la mucosa squamosa esofagea (10).

Qui abbiamo dimostrato che ACE2 è altamente espresso nell’esofago di pazienti con BE e che il pH acido associato a questa condizione è un induttore chiave dell’espressione di ACE2. I monociti primari umani coltivati ​​a pH ridotto mostrano una maggiore espressione di ACE2 e una maggiore carica virale in caso di infezione da SARS-CoV-2.

Mostriamo anche che i pazienti che usano inibitori della pompa protonica, che sono raccomandati per il trattamento della MRGE, hanno un rischio maggiore di sviluppare COVID-19 grave, osservato da un aumentato rischio di ricovero in terapia intensiva e morte.

Discussione

I nostri risultati suggeriscono che il pH acido aumenta l’infezione da SARS-CoV-2 aumentando la regolazione del recettore ACE2 e questo può avere implicazioni cliniche per i pazienti con GERD o esofago di Barrett. Non esiste un meccanismo chiaro che colleghi le alterazioni nell’espressione di pH e ACE2 . Sebbene l’evidenza indichi che le condizioni ipossiche possono aumentare l’espressione di ACE2 ( 8, 9 ), l’espressione né di SIRT1 né di HIF1A sembra essere associata all’esofago di Barrett (Tabella S2). Abbiamo scoperto che i regolatori noti di ACE2 – HNF1B ( 23 ) e FOXA2

24 ) – erano up-regolati in 6 degli 8 studi di trascrittomica dell’esofago di Barrett (Tabella S2), suggerendo che potrebbero essere coinvolti con l’espressione di ACE2 indotta dal pH nell’esofago di Barrett.

Il danno polmonare, una delle caratteristiche principali del COVID-19 grave, può portare a ipossia acuta e ulteriore acidosi respiratoria. È possibile che l’acidosi nel sangue di alcuni pazienti con COVID-19 grave ( 25 ) aggravi la malattia aumentando i livelli di ACE2 e facilitando l’ingresso di SARS-CoV-2 nelle cellule umane. L’ipossia stessa può contribuire alla regolazione dell’ACE2 ( 9, 26 ). Inoltre, livelli elevati dell’enzima lattato deidrogenasi (che converte il lattato dal piruvato) sono stati associati a esiti peggiori nei pazienti con COVID-19 ( 27). L’eccesso di lattato può alterare direttamente il pH extracellulare e intracellulare che a sua volta può influire sull’espressione di ACE2. La misura in cui l’acidosi sistemica acuta contribuisce alla gravità del COVID-19 è poco conosciuta e merita ulteriori ricerche.

La famotidina farmaco sopprime la produzione di acido gastrico bloccando il recettore dell’istamina 2 nello stomaco. Recentemente, Freedberg et al ( 28 ) hanno dimostrato che il trattamento precoce dei pazienti risultati positivi per SARS-CoV-2 ha migliorato significativamente gli esiti clinici tra i pazienti ospedalizzati. Sebbene gli autori abbiano ipotizzato che la famotidina possa avere effetti antivirali, è possibile che il pH stesso possa svolgere un ruolo importante nella regolazione dell’espressione di ACE2 e nella limitazione dell’infezione da SARS-CoV-2 nei pazienti.

Abbiamo dimostrato qui che l’uso precedente di IPP è associato a esiti sfavorevoli, come il momento del ricovero in ospedale, il ricovero in terapia intensiva e la morte. Per quanto ne sappiamo, nessuna di queste associazioni è stata segnalata in precedenza. Almario et al. ( 29 ) hanno recentemente descritto che le persone che usano PPI hanno maggiori possibilità di risultare positivi per COVID-19 rispetto a coloro che non usano PPI. La loro ipotesi è che gli IPP potrebbero aumentare il rischio di COVID-19 minando la barriera gastrica contro SARS-CoV-2 e riducendo la diversità microbica nell’intestino ( 29 ). Piuttosto, crediamo che gli IPP siano importanti marcatori di comorbidità nascoste che coinvolgono il danno causato dall’eccesso di acido gastrico nei tessuti gastrointestinali.

Passando dalla malattia (esofago di Barrett) alla molecola (ACE2) alle cellule (esperimenti in vitro) e tornando ai risultati clinici (pazienti COVID-19), abbiamo dimostrato che il pH può avere una grande influenza sull’infezione da SARS-CoV-2 e COVID -19 gravità. Ulteriori studi dovrebbero essere eseguiti non solo per confermare i risultati clinici su scala più ampia, ma anche per valutare il meccanismo molecolare correlato all’espressione di ACE2 indotta dal pH.

link di riferimento: doi: https://doi.org/10.1101/2020.09.10.20179135


Ulteriori informazioni:  Ramon U. Jin et al. Il tropismo della SARS-CoV-2 per l’esofago di Barrett può aumentare la suscettibilità allo sviluppo di COVID-19,  Gastroenterologia  (2021). DOI: 10.1053 / j.gastro.2021.01.024

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