SARS-CoV-2 non infetta direttamente il cervello ma può comunque infliggere danni neurologici significativi

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Secondo un nuovo studio condotto da neuropatologi, neurologi e neuroradiologi presso il Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, SARS-CoV-2, il virus che causa COVID-19, probabilmente non infetta direttamente il cervello ma può comunque infliggere danni neurologici significativi. .

“C’è stato un dibattito considerevole sul fatto che questo virus infetti il ​​cervello, ma non siamo stati in grado di trovare alcun segno di virus all’interno delle cellule cerebrali di oltre 40 pazienti COVID-19 ” , afferma James E. Goldman, MD, Ph.D., professore di patologia e biologia cellulare (in psichiatria), che ha condotto lo studio con Peter D. Canoll, MD, Ph.D., professore di patologia e biologia cellulare, e Kiran T. Thakur, MD, Winifred Mercer Pitkin Assistant Professor of Neurology .

“Allo stesso tempo, abbiamo osservato molti cambiamenti patologici in questi cervelli, che potrebbero spiegare perché i pazienti gravemente malati sperimentano confusione e delirio e altri gravi effetti neurologici – e perché quelli con casi lievi possono sperimentare ‘nebbia cerebrale’ per settimane e mesi”.

Lo studio, pubblicato sulla rivista Brain, è il più grande e dettagliato rapporto sull’autopsia cerebrale COVID-19 pubblicato fino ad oggi, suggerisce che i cambiamenti neurologici spesso osservati in questi pazienti possono derivare dall’infiammazione innescata dal virus in altre parti del corpo o nei vasi sanguigni del cervello.

Nessun virus nelle cellule cerebrali

Lo studio ha esaminato il cervello di 41 pazienti con COVID-19 che sono morti a causa della malattia durante il ricovero in ospedale . I pazienti avevano un’età compresa tra 38 e 97 anni; circa la metà era stata intubata e tutti avevano danni ai polmoni causati dal virus.

Molti dei pazienti erano di etnia ispanica. C’era una vasta gamma di durata dell’ospedale con alcuni pazienti che morivano subito dopo l’arrivo al pronto soccorso, mentre altri sono rimasti in ospedale per mesi. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a estese indagini cliniche e di laboratorio e alcuni sono stati sottoposti a risonanza magnetica cerebrale e scansioni TC.

Per rilevare qualsiasi virus nei neuroni e nelle cellule gliali del cervello, i ricercatori hanno utilizzato più metodi tra cui l’ibridazione in situ dell’RNA, in grado di rilevare l’RNA virale all’interno delle cellule intatte; anticorpi in grado di rilevare le proteine ​​virali all’interno delle cellule; e RT-PCR, una tecnica sensibile per rilevare l’RNA virale.

Nonostante la loro ricerca intensiva, i ricercatori non hanno trovato prove del virus nelle cellule cerebrali dei pazienti. Sebbene abbiano rilevato livelli molto bassi di RNA virale mediante RT-PCR, ciò era probabilmente dovuto al virus nei vasi sanguigni o alle leptomeningi che ricoprivano il cervello.

“Abbiamo esaminato più cervelli di altri studi e abbiamo utilizzato più tecniche per cercare il virus. La conclusione è che non troviamo alcuna prova di RNA virale o proteine ​​nelle cellule cerebrali “, dice Goldman.

“Sebbene ci siano alcuni documenti che affermano di aver trovato virus nei neuroni o nella glia, pensiamo che questi siano il risultato di una contaminazione e qualsiasi virus nel cervello sia contenuto nei vasi sanguigni del cervello.” “Se c’è qualche virus presente nel tessuto cerebrale , deve essere in quantità molto piccole e non è correlato alla distribuzione o all’abbondanza dei risultati neuropatologici “, afferma Canoll.

I test sono stati condotti su più di due dozzine di regioni del cervello, incluso il bulbo olfattivo, che è stato perquisito perché alcuni rapporti hanno ipotizzato che il coronavirus possa viaggiare dalla cavità nasale al cervello attraverso il nervo olfattivo. “Anche lì, non abbiamo trovato alcuna proteina virale o RNA”, dice Goldman, “anche se abbiamo trovato RNA e proteine ​​virali nella mucosa nasale dei pazienti e nella mucosa olfattiva in alto nella cavità nasale”.

(Quest’ultima scoperta appare in uno studio inedito, attualmente su BioRxiv, guidato da Jonathan Overdevest, MD, Ph.D., assistente professore di otorinolaringoiatria e Stavros Lomvardas, Ph.D., professore di biochimica e biofisica molecolare e neuroscienze.)

Danno ipossico e segni di morte neuronale

Nonostante l’assenza di virus nel cervello, in ogni paziente i ricercatori hanno trovato una patologia cerebrale significativa, che per lo più rientrava in due categorie.

“La prima cosa che abbiamo notato sono state molte aree danneggiate dalla mancanza di ossigeno”, afferma Goldman. “Avevano tutti una grave malattia polmonare, quindi non sorprende che ci sia un danno ipossico nel cervello”.

Alcune di queste erano ampie aree causate da ictus, ma la maggior parte erano molto piccole e rilevabili solo con un microscopio. Sulla base di altre caratteristiche, i ricercatori ritengono che queste piccole aree di danno ipossico siano state causate da coaguli di sangue, comuni nei pazienti con s evere COVID-19, che hanno temporaneamente interrotto la fornitura di ossigeno a quella zona.

Una scoperta più sorprendente, dice Goldman, è stata l’elevato numero di microglia attivate che hanno trovato nel cervello della maggior parte dei pazienti. Le microglia sono cellule immunitarie che risiedono nel cervello e possono essere attivate da agenti patogeni.

“Abbiamo trovato gruppi di microglia che attaccano i neuroni, un processo chiamato ‘ neuronofagia’”, afferma Canoll. Poiché nessun virus è stato trovato nel cervello, è possibile che la microglia possa essere stata attivata da citochine infiammatorie, come l’interleuchina-6, associate all’infezione da SARS-CoV-2.

“Allo stesso tempo, l’ipossia può indurre l’espressione di segnali ‘mangiami’ sulla superficie dei neuroni, rendendo i neuroni ipossici più vulnerabili alla microglia attivata”, dice Canoll, “quindi anche senza infettare direttamente le cellule cerebrali, COVID-19 può causare danni al cervello. “

Il gruppo ha trovato questo modello di patologia in una delle loro prime autopsie, descritte da Osama Al-Dalahmah, MD, Ph.D., istruttore di patologia e biologia cellulare, in un caso clinico pubblicato lo scorso marzo su Acta Neuropathologica Communications. Nel corso dei mesi successivi, mentre i neuropatologi eseguivano molte altre autopsie cerebrali COVID, hanno visto risultati simili più e più volte e si sono resi conto che si tratta di una scoperta neuropatologica importante e comune nei pazienti che muoiono di COVID.

Le microglia attivate sono state trovate prevalentemente nel tronco cerebrale inferiore, che regola i ritmi cardiaci e respiratori, nonché i livelli di coscienza, e nell’ippocampo, che è coinvolto nella memoria e nell’umore.

“Sappiamo che l’attività della microglia porterà alla perdita di neuroni e che la perdita è permanente”, afferma Goldman. “C’è abbastanza perdita di neuroni nell’ippocampo da causare problemi di memoria? O in altre parti del cervello che aiutano a dirigere la nostra attenzione? È possibile, ma davvero non lo sappiamo a questo punto. “

Problemi neurologici persistenti nei sopravvissuti

Goldman afferma che sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere i motivi per cui alcuni pazienti post-COVID-19 continuano a manifestare sintomi.

I ricercatori stanno ora esaminando le autopsie su pazienti deceduti diversi mesi dopo il recupero da COVID-19 per saperne di più.

Stanno anche esaminando il cervello di pazienti che erano gravemente malati di sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) prima della pandemia COVID-19 per vedere quanto della patologia cerebrale COVID-19 è il risultato della grave malattia polmonare.


Espressione cerebrale dei recettori SARS-CoV-2 e proteine ​​correlate

Simile a SARS-CoV-1, SARS-CoV-2 utilizza l’enzima di conversione dell’angiotensina-2 (ACE2) come principale recettore di attracco e necessita di elaborazione proteolitica della proteina spike da parte della proteasi transmembrana serina 2 (TMPRSS2) per un ingresso cellulare efficiente (Hoffmann et al., 2020). La proteina ACE2 è stata osservata nei vasi cerebrali umani (Hamming et al., 2004), una scoperta recentemente attribuita all’espressione nei periciti e nelle cellule muscolari lisce nella parete vascolare, ma non nei vasi cerebrali che rivestono l’endotelio (He et al., 2020 ).

Tuttavia, il data mining dei dati di sequenziamento dell’RNA a nucleo singolo del cervello umano (RNA-seq) ha trovato espressione anche nel plesso coroideo e nei neuroni neocorticali, sebbene il numero di neuroni positivi fosse piccolo (∼2% o meno) (Chen et al., 2020c). Non è stata osservata alcuna espressione nella microglia, nelle cellule endoteliali e nei periciti (Chen et al., 2020c). Oltre ad ACE2, SARS-CoV-2 può utilizzare basigin (BSG; CD147) (Wang et al., 2020b) e neuropilin-1 (NRP1) (Cantuti-Castelvetri et al., 2020) come recettori docking, mentre una serie di proteasi tra cui TMPRSS11A / B, catepsina B e L e furina (FURIN) hanno dimostrato di facilitare l’ingresso e la replicazione delle cellule virali (Shang et al., 2020).

I risultati dei database RNA-seq a singolo nucleo umano che abbiamo estratto (Hodge et al., 2019; Lake et al., 2018) sono presentati nelle Figure 1 e e S1 .S1. Collettivamente, i dati suggeriscono che le cellule della parete vascolare possono esprimere ACE2 nel cervello umano a bassi livelli, ma i recettori SARS-CoV-2 non canonici sono presenti in diversi tipi di cellule cerebrali che li rendono vulnerabili al virus. Tuttavia, ci sono anche prove di un forte sistema di difesa antivirale nel sistema vascolare cerebrale (Figure 1 e e S1), S1), che, insieme alla capacità dell’endotelio di rilevare i segnali di interferone circolante (IFN) di tipo I, limiterebbe la SARS- Ingresso del CoV-2 nel cervello.

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Figura 1
Profili di espressione di geni selezionati rilevanti per l’ingresso cerebrale di SARS-CoV-2
In un singolo profilo RNA-seq nucleare del tessuto cerebrale corticale umano (https://celltypes.brain-map.org) (Hodge et al., 2019), non c’erano prove dell’espressione di ACE2 in alcun tipo di cellula cerebrale. Basigin (BSG) è stato espresso in modo prominente nei periciti e nelle cellule endoteliali, mentre la neuropilina-1 (NRP1) è stata rilevata nelle cellule endoteliali e in diverse classi di neuroni eccitatori. Bassa espressione di TMPRSS11A e FURIN è stata trovata nei neuroni, mentre CSTB era moderatamente espresso nella maggior parte dei tipi di cellule con l’eccezione di astrociti e oligodendrociti e dei loro precursori. Le cellule endoteliali e i periciti esprimono anche l’antigene linfocitario 6 membro della famiglia E (LY6E) e le proteine ​​transmembrana indotte dall’interferone (IFN)-1 e 3 (IFITM1, IFITM3), che hanno dimostrato di limitare l’ingresso di cellule SARS-CoV-2 (Hachim et al., 2020; Pfaender et al., 2020; Zhao et al., 2020). I recettori IFN di tipo I (IFNRA1 e IFNRA2) hanno mostrato una maggiore espressione nelle cellule endoteliali rispetto ad altri tipi di cellule. Le annotazioni dei cluster cellulari provengono da (Hodge et al., 2019). CPM, conteggi delle trascrizioni per milione all’interno del cluster cellulare; FracCellExpr, frazione di cellule in cui viene rilevata la trascrizione.
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Figura S1
Profili di espressione di geni selezionati rilevanti per l’ingresso cerebrale di SARS-CoV-2 nei profili di singolo RNA-Seq nucleare del tessuto cerebrale umano, correlati a “Espressione cerebrale dei recettori SARS-CoV-2 e proteine ​​correlate”
A, la matrice di conteggio e le annotazioni dei cluster provengono da https://portal.brain-map.org/atlases-and-data/rnaseq/human-m1-10x. Il set di dati è composto da 76.533 nuclei totali della corteccia motoria primaria derivati ​​da 2 campioni di cervello umano post mortem. B, la matrice di conteggio e le annotazioni dei cluster provengono dalla trasmissione Gene Expression Omnibus GSE97942 (Lake et al., 2018). Il set di dati è composto da 35.289 nuclei raccolti dalla corteccia frontale, dalla corteccia visiva e dal cervelletto da 6 campioni di cervello umano post mortem. CPM, conteggi delle trascrizioni per milione di trascrizioni all’interno del cluster cellulare; FracCellExpr, frazione di cellule in cui viene rilevata la trascrizione. L’analisi dei dati è stata eseguita nell’ambiente statistico R (Vers. 4.02) utilizzando i pacchetti tidyverse (Vers. 1.3.0) e Seurat (Vers. 3.2.0).

Invasione del sistema nervoso

La possibilità di invasione del SNC per SARS-CoV-2 è stata suggerita per analogia con il neurotropismo di altri coronavirus, principalmente SARS-CoV-1, MERS-CoV e OC43 (Bergmann et al., 2006). Gli organoidi e gli studi in vivo su topi transgenici ACE2 umani hanno dimostrato che SARS-CoV-2 può infettare i neuroni e causare la morte neuronale in modo ACE2-dipendente (Song et al., 2020).

Nelle cellule cerebrali derivate da cellule staminali pluripotenti umane, i neuroni dopaminergici, ma non i neuroni corticali o la microglia, erano particolarmente suscettibili all’infezione da SARS-CoV-2 (Yang et al., 2020). Studi clinico-patologici che hanno testato la presenza del virus nel cervello o nel liquido cerebrospinale (CSF) hanno avuto risultati contrastanti. Alcuni studi hanno mostrato SARS-CoV-2 RNA nel cervello post mortem o nel liquor in pazienti con encefalopatia o encefalite, ma a livelli molto bassi (Moriguchi et al., 2020; Solomon et al., 2020).

Altri studi non sono stati in grado di rilevare l’invasione virale, anche se c’erano prove di infiammazione del CSF (Bernard-Valnet et al., 2020; Ye et al., 2020). Considerando i dati incoerenti e i bassi livelli di RNA virale, quando rilevato, è stata sollevata la possibilità di artefatti o contaminazione (Solomon et al., 2020).

Potenziali vie di ingresso al cervello

L’esame di come il virus potrebbe entrare nel sistema nervoso può aiutare a valutare la probabilità di invasione diretta e patogenicità. Sulla base di altri coronavirus, sono state proposte diverse potenziali vie di ingresso per SARS-CoV-2 (Bergmann et al., 2006).

Itinerario olfattivo

L’infezione del sistema olfattivo è coerente con l’osservazione che la perdita dell’olfatto è una manifestazione neurologica frequente nel COVID-19 (vedi Manifestazioni neurologiche del COVID-19) e con l’evidenza di un aumento del segnale MRI nella corteccia olfattiva suggestiva di infezione (Politi et al. , 2020).

Il virus potrebbe essere interiorizzato nelle terminazioni nervose dall’endocitosi, trasportato retrogrado e diffuso in modo trans-sinaptico ad altre regioni del cervello, come descritto per altri coronavirus (Dubé et al., 2018). ACE2 e TMPRSS2 sono stati rilevati nella mucosa nasale a livello di RNA e proteine, ma sembrano essere localizzati nelle cellule epiteliali (cellule sustentacolari), non nei neuroni olfattivi (Brann et al., 2020), sebbene un altro rapporto suggerisca un coinvolgimento neuronale ( Nampoothiri et al., 2020). Pertanto, non è chiaro se il virus sia limitato all’epitelio olfattivo o raggiunga i neuroni olfattivi.

Barriera emato-encefalica

La barriera emato-encefalica (BBB) ​​è una via comune di ingresso dei virus trasmessi dal sangue nel cervello (Bergmann et al., 2006). In COVID-19, è stata descritta la diffusione del virus nel sangue, sebbene con frequenze di ampia portata (dall’1% al 41%) (Wang et al., 2020c; Zheng et al., 2020), e il virus potrebbe accedere al cervello attraversando il BBB. Attraversare il BBB intatto richiederebbe l’internalizzazione e il trasporto del virus attraverso l’endotelio cerebrale, in cui l’espressione delle proteine ​​di attracco SARS-CoV-2 rimane poco chiara (Figura 1).

L’immunoreattività ACE2 è stata osservata nei vasi cerebrali di un paziente deceduto con infarti ischemici multipli ma la localizzazione cellulare non è stata determinata (Bryce et al., 2020). La possibilità di ingresso attraverso altri putativi recettori SARS-CoV-2 espressi più ampiamente nel sistema vascolare cerebrale, come NRP1 e BSG, non può essere esclusa (Cantuti-Castelvetri et al., 2020). D’altra parte, le citochine associate a SARS-CoV-2, tra cui interleuchina (IL) -6, IL-1β, fattore di necrosi tumorale (TNF) e IL-17 interrompono il BBB (Erickson e Banks, 2018) e potrebbero facilitare l’ingresso del virus (Figura 2).

È stato ipotizzato che SARS-CoV-2 induca infezioni e infiammazioni endoteliali nei vasi periferici (Teuwen et al., 2020), ma finora non sono state fornite prove dirette nelle cellule endoteliali cerebrali. Piuttosto, una mancanza di florida infiammazione cerebrovascolare è stata notata in diversi studi autoptici (Bryce et al., 2020; Kantonen et al., 2020; Reichard et al., 2020; Solomon et al., 2020).

Le comorbidità spesso osservate nel COVID-19, incluso il fattore di rischio cardiovascolare o malattie neurologiche preesistenti, potrebbero, da sole o in combinazione con le citochine, aumentare la permeabilità al BBB (Erickson e Banks, 2018). Ad esempio, in un paziente COVID-19 con malattia di Parkinson, la microscopia elettronica ha rivelato particelle virali nei microvasi del lobo frontale e nei neuroni, suggerendo l’ingresso transendoteliale (Paniz-Mondolfi et al., 2020).

Un altro paziente affetto da morbo di Parkinson con obesità, ipertensione e diabete, esposto all’autopsia, oltre a danno neuronale ipossico-ischemico, microemorragie, lesioni della sostanza bianca e spazi perivascolari allargati, ma nessuna evidenza di SARS-CoV-2 nel cervello (Kantonen et al., 2020). SARS-CoV-2 potrebbe anche entrare nel cervello attraverso l’eminenza mediana dell’ipotalamo e di altri organi circumventricolari, regioni del cervello con un BBB che perde a causa delle aperture (fenestrae) nella parete dei capillari (Kaur e Ling, 2017).

Sebbene la dimensione della particella virale (80-120 nm) sia maggiore delle fenestre endoteliali (Sarin, 2010), i dati preliminari suggeriscono che i capillari eminenti mediani e i tanycytes esprimono ACE2 e TMPRSS, che potrebbero consentire l’ingresso del virus nell’ipotalamo (Nampoothiri et al ., 2020). A causa della sua connessione diffusa, l’ipotalamo potrebbe fungere da gateway per l’intero cervello.

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Figura 2
Potenziali meccanismi di danno vascolare e ingresso cerebrale di SARS-CoV-2
Virus circolanti, citochine, DAMP e PAMP potrebbero agire sulle cellule endoteliali, portando all’infiammazione e all’apertura del BBB. Una volta nello spazio perivascolare, questi fattori potrebbero indurre infiammazione nelle cellule murali vascolari e nelle cellule mieloidi residenti nel cervello (microglia e macrofagi). La produzione di citochine risultante potrebbe influenzare la funzione neuronale dei neuroni portando alla malattia da citochine, una potenziale causa di encefalopatia in COVID-19.

Infiltrazione di cellule immunitarie infette

I virus possono entrare nel cervello trasportati da cellule immunitarie infette, che possono anche fungere da serbatoio (Bergmann et al., 2006). Monociti, neutrofili e cellule T entrano nel cervello attraverso il sistema vascolare, le meningi e il plesso coroideo (Engelhardt et al., 2017) e questi siti potrebbero essere punti di ingresso per le cellule immunitarie infette.

Finora non sono state fornite prove conclusive dell’infezione delle cellule immunitarie da SARS-CoV-2 (Merad e Martin, 2020). L’immunoreattività della proteina nucleocapsidica (NP) SARS-CoV-2 è stata osservata nelle cellule CD68 + negli organi linfoidi (Chen et al., 2020), mentre i dati seq dell’RNA monocellulare hanno mostrato RNA virale nei macrofagi nel lavaggio broncoalveolare di pazienti COVID-19 (Bost et al., 2020).

Tuttavia, non è chiaro se ciò sia dovuto all’effettiva propagazione del virus nei macrofagi o all’assorbimento fagocitico di cellule infettate da virus o virioni extracellulari (Bost et al., 2020; Merad e Martin, 2020). Inoltre, diverse serie di autopsie hanno rivelato una notevole mancanza di infiltrazione di cellule immunitarie (Kantonen et al., 2020; Reichard et al., 2020; Solomon et al., 2020).

In sintesi, SARS-CoV-2 può infettare i neuroni in vitro e causare la morte neuronale, ma i dati degli studi sul liquido cerebrospinale e sull’autopsia non forniscono prove coerenti di invasione diretta del SNC. Tuttavia, gli effetti sull’eminenza mediana e su altri organi circumventricolari non possono essere esclusi e possono svolgere un ruolo nelle manifestazioni sistemiche della malattia.

Effetti cerebrali indiretti di fattori sistemici

Diversi organi principali sono presi di mira da COVID-19 con conseguenti complicazioni sistemiche pericolose per la vita.

Danni ai polmoni e insufficienza respiratoria

Il polmone è l’organo più colpito da COVID-19, con danni alveolari massicci, edema, infiltrazione cellulare infiammatoria, trombosi microvascolare, danno microvascolare ed emorragia (Carsana et al., 2020). SARS-CoV-2 è stato rilevato principalmente in pneumociti e progenitori epiteliali (Bost et al., 2020; Carsana et al., 2020). L’insufficienza respiratoria derivante dal danno polmonare porta a una grave ipossia (sindrome da distress respiratorio acuto [ARDS]) che richiede ventilazione assistita (Grasselli et al., 2020). Coerentemente con la lesione cerebrale ipossica, gli studi autoptici in COVID-19 hanno mostrato danni neuronali nelle regioni del cervello più vulnerabili all’ipossia, tra cui neocorteccia, ippocampo e cervelletto (Kantonen et al., 2020; Reichard et al., 2020; Solomon et al. , 2020).

Infiammazione sistemica e disregolazione immunitaria

Una caratteristica chiave di COVID-19 è una risposta immunitaria disadattiva caratterizzata da iperattività dell’immunità innata seguita da immunosoppressione (Diao et al., 2020; Qin et al., 2020; Vabret et al., 2020; Zhou et al., 2020) . Il miglioramento della funzione delle cellule T coincide con la remissione dei sintomi e la diminuzione della carica virale (Thevarajan et al., 2020), attestando il legame tra immuno-soppressione e gravità della malattia. Nei pazienti con malattia grave, può svilupparsi la sindrome da rilascio di citochine (Qin et al., 2020; Xu et al., 2020).

La maggior parte dei pazienti COVID-19 mostra livelli circolanti aumentati di IL-6, IL-1β e TNF, nonché IL-2, IL-8, IL-17, G-CSF, GM-CSF, IP10, MCP1 e MIP1α2 e i livelli sierici di IL-6 e TNF riflettono la gravità della malattia (Diao et al., 2020). Anche in assenza di invasione cerebrale da SARS-CoV-2, le proteine ​​virali rilasciate nella circolazione e i complessi molecolari dalle cellule danneggiate, come la casella di gruppo ad alta mobilità delle proteine ​​nucleari 1 (HMGB1) (Chen et al., 2020b), potrebbero entrare il cervello attraverso un BBB compromesso (Figura 2).

Dopo l’ingresso nel cervello, queste molecole potrebbero agire come modelli molecolari associati a patogeni (PAMP) e schemi molecolari associati al danno (DAMP) e indurre una risposta immunitaria innata nei periciti, nei macrofagi residenti nel cervello e nella microglia, che esprimono recettori simili al pedaggio (TLR) (Figura 2).

TLR2 media gli effetti pro-infiammatori della proteina spike SARS-CoV sui macrofagi umani attraverso il fattore nucleare κB (NF-κB) (Dosch et al., 2009). Tale risposta immunitaria innata aumenta la produzione di citochine e compromette la funzione cerebrale (Dantzer, 2018). Nei topi, le infezioni virali aumentano i livelli circolanti di IFNα / β portando all’attivazione di IFNR1 sulle cellule endoteliali cerebrali e al deterioramento cognitivo mediato da CXCL10-CXCR3 (comportamento della malattia da citochine) (Dantzer, 2018). Una risposta IFN di tipo I si verifica in COVID-19 e si ritiene che sia protettiva (Merad e Martin, 2020), ma potrebbe contribuire alle alterazioni della coscienza (vedere Manifestazione neurologica di COVID-19).

L’ipotalamo: bersaglio e colpevole della disregolazione immunitaria

Anche il cervello, in particolare l’ipotalamo, potrebbe contribuire alla disregolazione immunitaria (Figura 3). Diverse citochine sovraregolate in COVID-19 (IL-6, IL-1β e TNF) sono potenti attivatori dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) (Dantzer, 2018). L’asse HPA è centrale per la regolazione dell’attività immunitaria sistemica ed è attivato dalla disfunzione BBB e dall’infiammazione neurovascolare (Dantzer, 2018).

Come accennato in precedenza, COVID-19 è associato a immunosoppressione e linfopenia. Nell’ictus e nei traumi cerebrali, lo stress adrenergico che coinvolge i recettori β-adrenergici provoca una massiccia immunosoppressione sistemica (Iadecola et al., 2020). I meccanismi di questi effetti coinvolgono l’attivazione dell’HPA, che porta al rilascio di noradrenalina e glucocorticoidi. Questi mediatori agiscono sinergicamente per indurre atrofia splenica, apoptosi delle cellule T e deficit di cellule natural killer (NK). io

n il midollo osseo, la tirosina idrossilasi e la norepinefrina innescano una risposta nelle cellule stromali mesenchimali, molto probabilmente attraverso i recettori β3-adrenergici, con conseguente riduzione della ritenzione cellulare (Iadecola et al., 2020). La downregulation di questi fattori, insieme al rilascio di calprotectina dai polmoni danneggiati, può aumentare la proliferazione delle cellule staminali ematopoietiche distorta verso la linea mieloide (mielopoiesi di emergenza) (Schulte-Schrepping et al., 2020; Silvin et al., 2020), che si traduce in linfopenia e neutrofilia, due caratteristiche ematologiche chiave di COVID-19 (Chen et al., 2020a; Moriguchi et al., 2020; Qin et al., 2020) (Figura 3). È importante sottolineare che nella SARS, l’attivazione dell’HPA e i livelli di glucocorticoidi sono correlati con la neutrofilia e la linfopenia (Panesar et al., 2004).

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Figura 3 Il
ruolo potenziale dell’asse HPA nella disregolazione immunitaria della
citochina COVID-19 e l’ingresso di SARS-CoV-2 nell’eminenza mediana dell’ipotalamo potrebbe portare all’attivazione del sistema nervoso autonomo e al rilascio di catecolamine surrenali e steroidi. In analogia con ictus, trauma cerebrale e infarto miocardico (Iadecola et al., 2020), questi effettori neuroumorali potrebbero agire sul midollo osseo per rilasciare neutrofili immunosoppressori e cellule mieloidi (mielopoiesi di emergenza), come descritto in COVID-19 (Schulte- Schrepping et al., 2020), che porta a immunosoppressione e linfopenia. Inoltre, il rilascio di calprotectina e citochine dai polmoni danneggiati potrebbe anche contribuire alla mielopoiesi di emergenza (Silvin et al., 2020).

Stato ipercoagulabile

Un’altra caratteristica fondamentale di COVID-19 è una profonda coagulopatia responsabile di alcune delle complicanze più frequenti e dannose della malattia. In uno studio multicentrico, l’88% dei pazienti ha mostrato evidenza di uno stato di ipercoagulabilità (Helms et al., 2020b). La coagulopatia COVID-19 è caratterizzata da un caratteristico stato pro-coagulante con maggiore resistenza del tessuto, aumento dei D-dimeri (prodotti di degradazione della fibrina indicativi di trombosi intravascolare) e aumento del fibrinogeno, senza cambiamenti significativi nel numero di piastrine o prolungamento dei parametri del tempo di coagulazione (Helms et al., 2020b).

La coagulopatia e la trombosi possono iniziare nei polmoni e in altri organi infetti con danno endoteliale, attivazione del complemento, azione procoagulante dell’IL-6 e reclutamento dei neutrofili (Goshua et al., 2020; Ramlall et al., 2020). A loro volta, i neutrofili rilasciano trappole extracellulari (NET) in COVID-19 (Middleton et al., 2020), un reticolo di cromatina e istoni che attiva la coagulazione, che contribuisce alla trombosi intravascolare intrappolando cellule e piastrine in molti organi, compreso il cervello.

Insufficienza d’organo sistemica

COVID-19 danneggia anche altri organi. Sono state fornite prove metaboliche e patologiche di danni ai reni, al cuore, al fegato, al tratto gastrointestinale e agli organi endocrini (Goyal et al., 2020; Inciardi et al., 2020; Pal e Banerjee, 2020; Pan et al., 2020 ; Su et al., 2020). I conseguenti cambiamenti metabolici sistemici, inclusi squilibrio idrico ed elettrolitico, disfunzione ormonale e accumulo di metaboliti tossici, potrebbero anche contribuire ad alcune delle manifestazioni del sistema nervoso più aspecifiche della malattia, come confusione, agitazione, mal di testa, ecc. Coinvolgimento cardiaco potrebbe avere un impatto sul cervello riducendo la perfusione cerebrale o, come discusso nella sezione successiva, potrebbe essere una fonte embolica che porta a ictus ischemici.

Manifestazioni neurologiche di COVID-19

Numerose anomalie neurologiche sono state descritte in pazienti con COVID-19. Questi coinvolgono il sistema nervoso centrale e periferico, variano da lievi a fatali e possono verificarsi in pazienti con infezione SARS-CoV-2 grave o altrimenti asintomatica. Anomalie neurologiche sono state descritte nel ∼30% dei pazienti che hanno richiesto il ricovero in ospedale per COVID-19, nel 45% di quelli con gravi malattie respiratorie e nell’85% di quelli con ARDS (Helms et al., 2020a; Mao et al., 2020).

Nei pazienti con COVID-19 lieve, i sintomi neurologici sono per lo più limitati ad anomalie aspecifiche come malessere, vertigini, mal di testa e perdita dell’olfatto e del gusto (Mao et al., 2020), osservate di routine nelle infezioni da virus respiratori come l’influenza ( Chow et al., 2019). Sebbene gravi complicanze neurologiche siano state segnalate in pazienti con COVID-19 altrimenti lieve (Oxley et al., 2020), le complicanze più gravi si verificano in pazienti critici e sono associate a mortalità significativamente più elevata (Merkler et al., 2020; Yaghi et al. al., 2020).

Encefalopatia ed encefalite

Alterazioni dello stato mentale (confusione, disorientamento, agitazione e sonnolenza), definite collettivamente come encefalopatia, sono state costantemente segnalate in varie coorti con COVID-19. Lo stato mentale alterato si verifica raramente (<5%), anche nei pazienti COVID-19 che richiedono ospedalizzazione per malattie respiratorie (Mao et al., 2020), ma colpisce la maggior parte dei pazienti COVID-19 critici con ARDS (Helms et al., 2020a).

Una domanda chiave è se questa alterazione dello stato mentale rappresenti un’encefalopatia causata da una malattia sistemica o un’encefalite direttamente causata dal virus SARS-CoV-2 stesso. Sono stati segnalati diversi casi di pazienti COVID-19 (Efe et al., 2020; Farhadian et al., 2020; Huang et al., 2020b; Moriguchi et al., 2020; Pilotto et al., 2020) che sembrano incontrarsi stabilito criteri diagnostici per l’encefalite infettiva, che includono stato mentale alterato, febbre, convulsioni, globuli bianchi nel liquido cerebrospinale e anomalie cerebrali focali al neuroimaging (Venkatesan et al., 2013).

In almeno due casi segnalati, SARS-CoV-2 è stata rilevata nel CSF (Huang et al., 2020b; Moriguchi et al., 2020), sebbene, come discusso nella sezione precedente (Invasione del sistema nervoso), solo modeste quantità di RNA virale sono stati rilevati. In almeno un caso COVID-19, la diagnosi di encefalite del lobo temporale è stata confermata dalla biopsia che mostrava infiltrati linfocitici perivascolari e danno neuronale ipossico (Efe et al., 2020), ma la presenza di SARS-CoV2 o altri virus nel cervello o CSF non è stato documentato. 

In effetti, la maggior parte dei campioni di CSF in pazienti con anomalie neurologiche nel contesto di COVID-19 non hanno rivelato prove di SARS-CoV-2 (Kandemirli et al., 2020) e la maggior parte dei campioni di tessuto cerebrale da autopsie di pazienti COVID-19 non hanno rivelato segni di encefalite (vedere Invasione del sistema nervoso).

Oltre all’encefalite, la maggior parte dei pazienti COVID-19 ha altre ragioni per il loro stato mentale alterato. Delirio, stati confusionali e coma appaiono più comuni nella malattia critica correlata a COVID-19 (Helms et al., 2020a; Mao et al., 2020; Rogers et al., 2020), che è spesso caratterizzata da ipossia, ipotensione, insufficienza renale, necessità di dosi elevate di sedativi e immobilità e isolamento prolungati (Cummings et al., 2020): tutti fattori ben noti per causare encefalopatia (Maas, 2020). La rarità dei casi clinicamente compatibili con l’encefalite, la scarsità di prove istopatologiche di encefalite e le molte spiegazioni alternative per lo stato mentale alterato, suggeriscono che l’invasione cerebrale da SARS-CoV-2 è una possibile ma rara causa di encefalopatia.

Ictus ischemico

L’ictus non è raro tra i pazienti ospedalizzati con COVID-19, con tassi riportati che vanno dall’1% al 3% nei pazienti ospedalizzati e fino al 6% nei pazienti critici (Mao et al., 2020; Merkler et al., 2020; Yaghi et al., 2020), 7 volte superiore rispetto ai pazienti ricoverati in ospedale con influenza anche dopo l’aggiustamento per la gravità della malattia (Merkler et al., 2020).

I primi casi clinici descrivevano ictus embolici insoliti in individui altrimenti giovani sani con COVID-19 (Oxley et al., 2020), ma nelle serie di casi successivi, i pazienti erano generalmente più anziani e presentavano numerose comorbidità vascolari (Lodigiani et al., 2020). Pertanto, non è chiaro se questi ictus siano stati causati da SARS-CoV-2 o rappresentassero l’incidenza di fondo di ictus in queste popolazioni ad alto rischio che all’epoca erano state anche infettate.

È plausibile che l’infezione da SARS-CoV-2 abbia un ruolo nel causare ictus, dato che le infezioni in generale aumentano il rischio di ictus (Parikh et al., 2020). Ci si aspetta che l’ipercoagulabilità correlata a COVID-19 aumenti la suscettibilità agli eventi cerebrovascolari, come riportato in una serie di autopsie in cui sono stati osservati microtrombi diffusi e macchie di infarto in alcuni cervelli (Bryce et al., 2020).

I pazienti con COVID-19 possono essere a rischio di ictus cardioembolico. Danno cardiaco acuto e aritmie clinicamente significative sono state riportate in circa il 10% dei pazienti COVID-19 ospedalizzati e nel 20% -40% di quelli che necessitano di terapia intensiva (Goyal et al., 2020; Huang et al., 2020a; Wang et al., 2020a). L’infezione da SARS-CoV-2 può raramente causare miocardite e insufficienza cardiaca anche in assenza di un coinvolgimento polmonare significativo (Inciardi et al., 2020).

Il danno miocardico e le aritmie, come la fibrillazione atriale, nel contesto di una grave infezione possono provocare embolia cardiaca e infarto cerebrale (Inciardi et al., 2020). Una percentuale sostanziale di pazienti critici con COVID-19 può anche sviluppare batteriemia secondaria oltre alla malattia virale primaria. In una serie di casi, circa il 10% dei pazienti che necessitavano di ventilazione meccanica presentava batteriemia (Goyal et al., 2020), che aumenta il rischio di ictus di oltre 20 volte (Dalager-Pedersen et al., 2014).

Gli emboli settici al cervello spesso provocano sanguinamento e in uno studio di risonanza magnetica post-mortem, il 10% dei cervelli aveva evidenza di emorragia (Coolen et al., 2020) .Prese insieme, questi risultati clinici suggeriscono che SARS-CoV-2 può influenzare negativamente il cervello attraverso molteplici percorsi fisiopatologici che culminano in lesioni cerebrali vascolari.

Complicazioni neurologiche post-infettive

SARS-CoV-2 scatena una risposta immunitaria sistemica disregolata (vedi Infiammazione sistemica e disregolazione immunitaria), che può avere effetti ritardati sul sistema nervoso. Queste manifestazioni immuno-mediate coinvolgono sia il sistema nervoso centrale che quello periferico e si verificano tipicamente dopo la scomparsa della fase acuta dell’infezione.

Nel SNC, i casi segnalati in COVID-19 assomigliano a classiche condizioni infiammatorie post-infettive come l’encefalomielite acuta disseminata (Parsons et al., 2020) e l’encefalopatia emorragica necrotizzante acuta (Poyiadji et al., 2020). A livello periferico, sono stati riportati diversi casi di sindrome di Guillain-Barre, una neuropatia causata da un attacco immunitario ai nervi periferici, in pazienti con COVID-19 recente (Toscano et al., 2020).

La maggior parte dei casi segnalati descrive le caratteristiche classiche di questa sindrome, come debolezza generalizzata, evidenza di demielinizzazione negli studi sulla conduzione nervosa e proteine ​​elevate senza globuli bianchi nel CSF (Toscano et al., 2020). È stata anche segnalata la variante Miller-Fisher della sindrome di Guillain-Barre, caratterizzata dal coinvolgimento dei nervi cranici, incluso almeno un caso con anticorpi anti-ganglioside rilevabili che suggeriscono un attacco immunitario ai nervi periferici (Gutiérrez-Ortiz et al., 2020 ). SARS-CoV-2 non è stato rilevato in nessuno dei campioni di CSF (Toscano et al., 2020), supportando un meccanismo immunitario piuttosto che un’infezione diretta.

Manifestazioni neurologiche correlate alla terapia intensiva

La frequenza relativamente alta di stato mentale alterato nei pazienti COVID-19 ospedalizzati è congruente con la gravità della loro malattia. La maggior parte dei pazienti con COVID-19 in condizioni critiche richiede ventilazione meccanica (Cummings et al., 2020) e uno stato confusionale agitato (delirio) si verifica in oltre l’80% dei pazienti ventilati meccanicamente nelle unità di terapia intensiva (Ely et al., 2001). I pazienti con ARDS, che spesso complica il COVID-19 grave, sono a rischio particolarmente elevato di delirio, probabilmente a causa di dosi elevate di ipossiemia di sedativi, somministrazione di agenti paralitici o altre cause (Hopkins et al., 2005; Ouimet et al., 2007).

Confronto con altre infezioni respiratorie virali

Molte anomalie neurologiche osservate in COVID-19 rispecchiano quelle di altre malattie respiratorie virali. Tutte le condizioni infiammatorie post-infettive del sistema nervoso riportate correlate a COVID-19, come la sindrome di Guillain-Barre, l’encefalopatia emorragica necrotizzante acuta e l’encefalomielite acuta disseminata, sono classicamente osservate dopo infezioni, inclusi altri coronavirus (Gerges Harb et al. , 2020).

L’influenza è occasionalmente associata a encefalopatia o encefalite conclamata, con evidenza di virus influenzale nel liquido cerebrospinale (Surtees e DeSousa, 2006). Confrontando il gran numero di pazienti infettati da SARS-CoV-2 in tutto il mondo e la relativa scarsità di casi di encefalite segnalati, SARS-CoV-2 sembra più simile ad altri comuni patogeni virali respiratori come l’influenza che a patogeni neurotropici che prendono di mira specificamente il cervello, come come il virus dell’herpes simplex.

In generale, tuttavia, COVID-19 è più debilitante di altre comuni malattie respiratorie virali. I medici sono stati colpiti dalla frequenza delle complicanze trombotiche osservate nei pazienti con COVID-19 in condizioni critiche, al punto che alcuni ospedali hanno istituito protocolli per anticoagulanti empirici ad alte dosi in pazienti con livelli elevati di D-dimero (Paranjpe et al., 2020) . 

I dati emergenti sembrano confermare questa osservazione: in uno studio multicentrico, i pazienti con COVID-19 e sindrome da distress respiratorio acuto hanno avuto il doppio dell’incidenza di complicanze trombotiche rispetto a una coorte abbinata con ARDS da altre cause (Helms et al., 2020b). 

Questo vale anche per le complicanze trombotiche che interessano il cervello, perché la percentuale di ricoveri correlati a COVID-19 complicati da ictus sembra molto più alta di quella osservata nell’influenza (Merkler et al., 2020). Sulla base delle anomalie associate alla neuroinfiammazione nella cascata della coagulazione nel cervello (Han et al., 2008), anche la proteina C attivata o gli inibitori della trombina potrebbero avere un valore terapeutico.

link di riferimento: https: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7437501/


Maggiori informazioni:  Brain  (2021). DOI: 10.1093 / brain / awab148

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