I sopravvissuti al COVID-19 hanno un aumentato rischio di morte nei sei mesi successivi alla diagnosi con il virus

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Con il progredire della pandemia COVID-19, è diventato chiaro che molti sopravvissuti, anche quelli che hanno avuto casi lievi, continuano a gestire una serie di problemi di salute molto tempo dopo che l’infezione iniziale avrebbe dovuto risolversi.

In quello che si ritiene essere il più grande studio completo fino ad oggi sul COVID-19 lungo , i ricercatori della Washington University School of Medicine di St.Louis hanno dimostrato che i sopravvissuti al COVID-19, compresi quelli non abbastanza malati da essere ricoverati in ospedale, hanno un rischio maggiore di morte nei sei mesi successivi alla diagnosi con il virus.

I ricercatori hanno anche catalogato le numerose malattie associate a COVID-19, fornendo una panoramica generale delle complicanze a lungo termine di COVID-19 e rivelando l’enorme fardello che questa malattia potrebbe imporre alla popolazione mondiale nei prossimi anni.

Lo studio, che coinvolge più di 87.000 pazienti COVID-19 e quasi 5 milioni di pazienti di controllo in un database federale, appare online il 22 aprile sulla rivista Nature.

“Il nostro studio dimostra che fino a sei mesi dopo la diagnosi, il rischio di morte anche a seguito di un caso lieve di COVID-19 non è banale e aumenta con la gravità della malattia”, ha detto l’autore senior Ziyad Al-Aly, MD, assistente professore di medicina . “Non è un’esagerazione affermare che il COVID-19 lungo – le conseguenze sulla salute a lungo termine del COVID-19 – è la prossima grande crisi sanitaria americana.

Dato che più di 30 milioni di americani sono stati infettati da questo virus e dato che il peso del lungo COVID-19 è sostanziale, gli effetti persistenti di questa malattia si riverbereranno per molti anni e persino decenni. I medici devono essere vigili nel valutare le persone che hanno avuto COVID-19. Questi pazienti avranno bisogno di cure integrate e multidisciplinari “.

Nel nuovo studio, i ricercatori sono stati in grado di calcolare la potenziale scala dei problemi intravisti per la prima volta da resoconti aneddotici e studi più piccoli che hanno accennato agli effetti collaterali ad ampio raggio della sopravvivenza del COVID-19, dai problemi respiratori e dai ritmi cardiaci irregolari alla salute mentale. problemi e perdita di capelli.

“Questo studio differisce da altri che hanno esaminato il COVID-19 lungo perché, invece di concentrarci solo sulle complicazioni neurologiche o cardiovascolari, ad esempio, abbiamo adottato una visione ampia e utilizzato i vasti database della Veterans Health Administration (VHA) per catalogare tutte le malattie che possono essere attribuibili a COVID-19 “, ha detto Al-Aly, anche direttore del Centro di epidemiologia clinica e capo del servizio di ricerca e istruzione presso il Veterans Affairs St. Louis Health Care System.

I ricercatori hanno dimostrato che, dopo essere sopravvissuti all’infezione iniziale (oltre i primi 30 giorni di malattia), i sopravvissuti a COVID-19 avevano un rischio di morte aumentato di quasi il 60% nei sei mesi successivi rispetto alla popolazione generale.

Al termine dei sei mesi, le morti in eccesso tra tutti i sopravvissuti a COVID-19 sono state stimate in otto persone per 1.000 pazienti. Tra i pazienti che erano abbastanza malati da essere ricoverati in ospedale con COVID-19 e che sono sopravvissuti oltre i primi 30 giorni di malattia, ci sono stati 29 decessi in eccesso per 1.000 pazienti nei sei mesi successivi.

“Queste morti successive dovute a complicazioni a lungo termine dell’infezione non sono necessariamente registrate come morti dovute a COVID-19”, ha detto Al-Aly. “Per quanto riguarda il bilancio totale delle vittime di una pandemia, questi numeri suggeriscono che i decessi che stiamo contando a causa dell’infezione virale immediata sono solo la punta dell’iceberg”.

I ricercatori hanno analizzato i dati dei database sanitari nazionali del Dipartimento per gli affari dei veterani degli Stati Uniti. Il set di dati includeva 73.435 pazienti VHA con COVID-19 confermato ma che non erano stati ricoverati in ospedale e, per confronto, quasi 5 milioni di pazienti VHA che non avevano una diagnosi di COVID-19 e non erano stati ricoverati durante questo periodo di tempo.

I veterani nello studio erano principalmente uomini (quasi l’88%), ma la grande dimensione del campione significava che lo studio includeva ancora 8.880 donne con casi confermati.

Tra i sopravvissuti al COVID-19, un aumento del rischio di morte, malattia grave
Un nuovo studio della Washington University School of Medicine di St. Louis mostra che anche i casi lievi di COVID-19 aumentano il rischio di morte nei sei mesi successivi alla diagnosi e che questo rischio aumenta con la gravità della malattia. Lo studio completo cataloga anche i problemi di salute ad ampio raggio ea lungo termine spesso innescati dall’infezione, anche tra i non ricoverati. Credito: Sara Moser

Per aiutare a comprendere gli effetti a lungo termine del COVID-19 più grave, i ricercatori hanno sfruttato i dati VHA per condurre un’analisi separata di 13.654 pazienti ospedalizzati con COVID-19 rispetto a 13.997 pazienti ricoverati in ospedale con influenza stagionale. Tutti i pazienti sono sopravvissuti almeno 30 giorni dopo il ricovero in ospedale e l’analisi includeva sei mesi di dati di follow-up.

I ricercatori hanno confermato che, nonostante sia inizialmente un virus respiratorio, il COVID-19 lungo può colpire quasi tutti i sistemi di organi del corpo. Valutando 379 diagnosi di malattie possibilmente correlate a COVID-19, 380 classi di farmaci prescritti e 62 test di laboratorio somministrati, i ricercatori hanno identificato i principali problemi di salute di nuova diagnosi che persistevano nei pazienti COVID-19 per almeno sei mesi e che colpivano quasi ogni organo e sistema di regolamentazione nel corpo, tra cui:

  • Sistema respiratorio: tosse persistente, mancanza di respiro e bassi livelli di ossigeno nel sangue.
  • Sistema nervoso: ictus, mal di testa, problemi di memoria e problemi con i sensi del gusto e dell’olfatto.
  • Salute mentale: ansia, depressione, disturbi del sonno e abuso di sostanze.
  • Metabolismo: nuova insorgenza di diabete, obesità e colesterolo alto.
  • Sistema cardiovascolare: malattia coronarica acuta, insufficienza cardiaca, palpitazioni cardiache e ritmi cardiaci irregolari.
  • Sistema gastrointestinale: costipazione, diarrea e reflusso acido.
  • Rene: danno renale acuto e malattia renale cronica che può, nei casi più gravi, richiedere la dialisi.
  • Regolazione della coagulazione: coaguli di sangue nelle gambe e nei polmoni.
  • Pelle: eruzione cutanea e perdita di capelli.
  • Sistema muscolo-scheletrico: dolori articolari e debolezza muscolare.
  • Salute generale: malessere, stanchezza e anemia.

Sebbene nessun sopravvissuto abbia sofferto di tutti questi problemi, molti hanno sviluppato un gruppo di diversi problemi che hanno un impatto significativo sulla salute e sulla qualità della vita.

Tra i pazienti ricoverati, quelli che avevano COVID-19 se la passavano notevolmente peggio di quelli che avevano l’influenza, secondo l’analisi. I sopravvissuti al COVID-19 avevano un rischio di morte aumentato del 50% rispetto ai sopravvissuti all’influenza, con circa 29 decessi in eccesso per 1.000 pazienti a sei mesi. I sopravvissuti di COVID-19 avevano anche un rischio sostanzialmente più elevato di problemi medici a lungo termine.

“Rispetto all’influenza, COVID-19 ha mostrato un carico di malattia notevolmente più elevato, sia nell’entità del rischio che nell’ampiezza del coinvolgimento del sistema degli organi”, ha detto Al-Aly. “Il COVID-19 lungo è più di una tipica sindrome postvirale. L’entità del rischio di malattia e morte e l’entità del coinvolgimento del sistema degli organi è di gran lunga superiore a quello che vediamo con altri virus respiratori, come l’influenza “.

Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che i rischi per la salute derivanti dalla sopravvivenza del COVID-19 aumentavano con la gravità della malattia, con i pazienti ospedalizzati che richiedevano cure intensive a più alto rischio di complicazioni lunghe e morte del COVID-19.

“Alcuni di questi problemi possono migliorare con il tempo, ad esempio la mancanza di respiro e la tosse possono migliorare, e alcuni problemi possono peggiorare”, ha aggiunto Al-Aly.

“Continueremo a seguire questi pazienti per aiutarci a comprendere gli impatti in corso del virus oltre i primi sei mesi dopo l’infezione. Siamo solo da poco più di un anno in questa pandemia, quindi potrebbero esserci conseguenze del lungo COVID-19 che non sono ancora visibili “.

Nelle analisi future di questi stessi set di dati, Al-Aly ei suoi colleghi hanno anche in programma di verificare se i pazienti si sono comportati diversamente in base all’età, alla razza e al sesso per ottenere una comprensione più profonda del rischio di morte nelle persone con COVID-19 lungo.


A partire dal 4 gennaio 2021, la pandemia globale di COVID-19, una malattia infettiva emergente causata dalla sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2), ha provocato più di 83 milioni di casi confermati con più di 1,8 milioni di morti. Le caratteristiche epidemiologiche e cliniche, la patogenesi e le complicanze dei pazienti con COVID-19 in fase acuta sono state descritte esplicitamente, 1, 2 ma le conseguenze a lungo termine della malattia rimangono in gran parte poco chiare.

Sono urgentemente necessari studi di follow-up a lungo termine su sintomi persistenti, funzionalità polmonare, problemi fisici e psicologici dei pazienti dimessi.3 Sono stati pubblicati solo pochi studi con una dimensione del campione limitata, con la durata di follow-up più lunga di 3 mesi successivi dimissione dall’ospedale 4, 5, 6, 7, 8

Alcuni sintomi persistenti come affaticamento e dispnea, 4, 8 funzionalità polmonare compromessa, 5, 7 e anomalie dell’immagine toracica6 sono stati riportati in pazienti dopo la dimissione dall’ospedale, ma l’intero spettro delle caratteristiche post-dimissione è ancora sconosciuto.

Inoltre, nessuno studio ha ancora riportato le manifestazioni degli organi extrapolmonari che potrebbero persistere dopo il danno in fase acuta o che sono di nuova insorgenza dopo la dimissione.

Abbiamo mirato a descrivere le conseguenze a lungo termine di COVID-19 nei pazienti dopo la dimissione dall’ospedale e identificare i potenziali fattori di rischio, inclusa la gravità della malattia, associati a queste conseguenze.

Discussione
A nostra conoscenza, questo è il più grande studio di coorte con la più lunga durata di follow-up che valuta le conseguenze sulla salute dei pazienti adulti dimessi dall’ospedale che si stanno riprendendo da COVID-19. Abbiamo scoperto che a 6 mesi dall’esordio dei sintomi, la maggior parte dei pazienti ha approvato almeno un sintomo, in particolare affaticamento o debolezza muscolare, difficoltà di sonno e ansia o depressione. I pazienti più gravemente ammalati avevano un aumentato rischio di anomalie della diffusione polmonare, affaticamento o debolezza muscolare e ansia o depressione. La sieropositività e i titoli degli anticorpi neutralizzanti erano significativamente inferiori rispetto alla fase acuta.

Abbiamo scoperto che la stanchezza o la debolezza muscolare, i disturbi del sonno e l’ansia o la depressione erano comuni, anche a 6 mesi dall’esordio dei sintomi. Ciò è coerente con i dati di precedenti studi di follow-up a lungo termine sulla SARS. I ricercatori canadesi hanno scoperto che la maggior parte dei sopravvissuti alla SARS ha avuto un buon recupero fisico dalla malattia, ma il 33% ha riportato un significativo decremento della salute mentale 1 anno dopo.23

Uno studio di follow-up sui sopravvissuti alla SARS ha mostrato che il 40% dei pazienti aveva ancora un problema di affaticamento cronico per un periodo medio di 41,3 mesi dopo la SARS.24 Abbiamo scoperto che essere una donna e la gravità della malattia erano fattori di rischio per sintomi psicologici persistenti. . Le donne sopravvissute alla SARS presentavano livelli di stress più elevati e livelli più elevati di depressione e ansia.25 In un’indagine di follow-up di 3 mesi su 538 pazienti COVID-19, Xiong e colleghi8 hanno scoperto che il declino fisico o l’affaticamento, la polipnea post-attività e l’alopecia erano più comune nelle donne che negli uomini.

È probabile che il meccanismo alla base delle conseguenze psichiatriche del COVID-19 sia multifattoriale e potrebbe includere gli effetti diretti dell’infezione virale, la risposta immunologica, la terapia con corticosteroidi, la degenza in terapia intensiva, l’isolamento sociale e lo stigma.26

I risultati della valutazione della funzionalità polmonare in questo studio hanno mostrato che una percentuale considerevole (22-56% su diverse scale di gravità) dei partecipanti aveva un’anomalia della diffusione polmonare 6 mesi dopo l’insorgenza dei sintomi. Ciò era coerente con i risultati secondo cui il pattern TC anormale più comune era il cambiamento interstiziale polmonare (GGO e linee irregolari), che erano simili alle manifestazioni polmonari a lungo termine della SARS27 o dell’influenza.28 L’infezione virale respiratoria potrebbe potenzialmente indurre un’attivazione distinta dei fibroblasti nel fase di convalescenza 29

La gravità della malattia nella fase acuta è stata trovata associata ad anormalità della diffusione polmonare e variazione percentuale del punteggio CT nell’analisi multivariata. I nostri risultati non hanno suggerito che i corticosteroidi potessero accelerare il recupero del danno polmonare nella valutazione della funzionalità polmonare e nell’imaging del torace, sebbene l’evidenza abbia dimostrato i benefici del trattamento con corticosteroidi per i pazienti con COVID-19.30, 31 Se le rimanenti anomalie radiologiche o di diffusione polmonare risolvono completamente i bisogni da indagare in ulteriori studi di follow-up.

In questo studio, abbiamo scoperto che la sieropositività e i titoli mediani degli anticorpi neutralizzanti erano significativamente inferiori rispetto alla fase acuta. In un rapporto che valuta 30.082 pazienti con COVID-19 da lieve a moderato, sebbene i titoli anticorpali fossero stabili per un periodo di 3 mesi, è stata osservata una modesta diminuzione al punto temporale di 5 mesi.32

Tra gli individui asintomatici, l’81% ha avuto una riduzione delle concentrazioni di anticorpi neutralizzanti durante la prima fase di convalescenza.33 Il declino degli anticorpi neutralizzanti osservato nel presente studio e in altri studi solleva preoccupazione per la reinfezione da SARS-CoV-2. Il rischio di reinfezione deve essere monitorato per i pazienti che presentano sintomi compatibili di COVID-19.

Il nostro studio ha anche esaminato le manifestazioni degli organi extrapolmonari a lungo termine e la morte durante il follow-up. Ad esempio, sono state osservate disfunzioni renali persistenti, ad alcuni partecipanti è stato recentemente diagnosticato il diabete e si sono verificate malattie tromboemboliche venose (inclusi eventi cardiovascolari e cerebrovascolari). L’enzima di conversione dell’angiotensina 2, arricchito nel tubulo prossimale renale34, 35, potrebbe mediare l’ingresso di SARS-CoV-2 nelle cellule epiteliali per accumularsi e causare citotossicità e infiltrazione cellulare infiammatoria.

Uno studio precedente ha riportato che una compromissione persistente della funzione renale può verificarsi a seguito di un episodio di danno renale acuto, con la possibilità di progredire verso la malattia renale allo stadio terminale con la dialisi.36 È stata sottolineata la limitazione della creatinina sierica per diagnosticare il danno renale acuto, che potrebbe portare a una sottostima dei pazienti con danno renale acuto in fase acuta.37

Per la prima volta, abbiamo dimostrato che il 13% dei pazienti senza danno renale acuto e con eGFR normale nella fase acuta aveva un eGFR diminuito al follow-up.

Il follow-up persistente dei pazienti dimessi con COVID-19 è necessario ed essenziale, non solo per comprendere l’associazione tra malattie extrapolmonari e infezione da SARS-CoV-2, ma anche per trovare modi per ridurre la morbilità e la mortalità mediante una prevenzione efficiente.

Questo studio ha diversi limiti. In primo luogo, i dati di base della funzione polmonare e della distanza percorsa a piedi di 6 minuti non sono disponibili. Tuttavia, la proporzione di pazienti con malattie polmonari e cardiache croniche in questa coorte è piuttosto bassa, sebbene auto-segnalata dai pazienti che potrebbe aver portato a una sottostima.

La ridotta funzionalità polmonare e la capacità di esercizio osservate non possono essere attribuite direttamente a COVID-19. In secondo luogo, per l’insorgenza di nuovi sintomi dopo COVID-19, i dati non sono stati ulteriormente stratificati per determinare se i sintomi fossero persistenti dopo COVID-19, peggiorati dopo il recupero di COVID-19 o avvenuti dopo la dimissione.

In terzo luogo, i pazienti con sintomi lievi di COVID-19 che erano rimasti negli ospedali del rifugio di Fangcang38 non sono stati arruolati. Sono necessari ulteriori sforzi per confrontare i risultati a lungo termine tra pazienti ricoverati e pazienti ambulatoriali. Infine, il numero di partecipanti con risultati del test degli anticorpi SARS-CoV-2 sia nella fase acuta che nel follow-up era limitato. In futuro, sarà necessario un campione più ampio per chiarire i cambiamenti dinamici degli anticorpi contro SARS-CoV-2.

A 6 mesi dall’insorgenza dei sintomi, affaticamento o debolezza muscolare e difficoltà di sonno erano i sintomi principali dei pazienti che si erano ripresi da COVID-19. Il rischio di ansia o depressione come importante complicanza psicologica e capacità di diffusione polmonare ridotta era maggiore nei pazienti con malattie più gravi. 

Questi risultati confermano che le persone con malattie gravi necessitano di cure post-dimissione. Sono necessari studi di follow-up più lunghi in una popolazione più ampia per comprendere l’intero spettro delle conseguenze sulla salute del COVID-19.

link di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7833295/


Ulteriori informazioni:  Al-Aly Z, Xie Y, Bowe B. Caratterizzazione ad alta dimensione delle sequele post-acute di COVID-19. La natura . 22 aprile 2021.  DOI: 10.1038 / s41586-021-03553-9

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