Tre fattori principali spiegano la diffusione geografica della SARS-COV-2 in tutto il Brasile

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Un’analisi multidisciplinare di un gruppo di scienziati brasiliani, pubblicata online sulla rivista Scientific Reports il 21 giugno 2021, ha rilevato che tre fattori principali spiegano la diffusione geografica della SARS-COV-2 in tutto il Brasile , nonché il massiccio flusso di persone in cerca di cure ospedaliere in tutto il paese durante la prima ondata della pandemia nel 2020.

SARS-CoV-2 è entrato in Brasile alla fine di febbraio 2020 attraverso gli aeroporti internazionali del paese. I modelli matematici rivelano che durante le prime settimane di marzo 2020, la città super-diffusa di San Paolo, situata vicino sia al più grande aeroporto internazionale brasiliano che allo snodo autostradale più trafficato del paese, ha rappresentato oltre l’85% dei casi di COVID-19 in tutto il Brasile.

Considerando solo altre 16 città diffuse, gli autori sono stati in grado di rappresentare il 98-99% dei casi segnalati durante i primi tre mesi della pandemia brasiliana nel 2020. La maggior parte di questa diffusione di casi di COVID-19 è stata causata da persone che viaggiavano attraverso principali autostrade del Paese e sui voli aerei, proseguiti per tutto il mese di marzo 2020.

Ad esempio, un gruppo di 26 principali autostrade federali da solo ha rappresentato circa il 30% della diffusione del caso di SARS-CoV-2 durante questo periodo.

In seguito all’emergere della trasmissione comunitaria nei principali 16 super-diffusori, i casi di SARS-CoV-2 si sono diffusi nella campagna brasiliana attraverso le autostrade federali e statali del paese. Con l’aumento esponenziale dei casi nell’interno del Brasile, i pazienti gravemente malati provenienti dall’interno del paese hanno dovuto essere trasportati nelle capitali dello stato per accedere ai letti in terapia intensiva, creando un “effetto boomerang” che ha contribuito a distorcere la distribuzione dei decessi per COVID-19.

Pertanto, la distribuzione dei decessi per COVID-19 ha iniziato a correlarsi con l’allocazione della distribuzione altamente disomogenea delle unità di terapia intensiva del Paese, che è fortemente appesantita verso le capitali statali.

I percorsi attraverso i quali il COVID-19 si è diffuso in Brasile
(A) Rappresentazione di tutti i “boomerang” che si sono verificati intorno alle principali capitali di stato brasiliane (vedi etichette per i nomi) e città di medie dimensioni in tutto il paese. In questa mappa, gli archi rappresentano il flusso di persone dall’interno verso la capitale. Il codice colore dell’arco rappresenta il numero di città interne che hanno inviato pazienti gravemente malati per essere ricoverati negli ospedali di una capitale o di una città di medie dimensioni; il rosso è il numero più alto di località, l’arancione e il giallo dopo, mentre un numero minore di località è rappresentato in azzurro. La maggior parte del flusso di persone rappresentato in questo grafico ha avuto luogo attraverso le autostrade. Gli archi rossi rappresentano probabilmente il flusso a lunga distanza degli aeroplani. In Amazzonia, la maggior parte del flusso di persone verso Manaus è avvenuto tramite barche attraverso il Rio delle Amazzoni e i suoi affluenti. Si noti che ancora una volta San Paolo appare come la città con il più alto effetto boomerang, seguita da Belo Horizonte, Recife, Salvador, Fortaleza e Teresina. (B) Dati di letalità e ricovero, suddivisi per capitale e interno (per letalità) e capitale residente e non residente (ospedalizzazione), per un campione di capitali di stato in tutte e cinque le regioni del Brasile. L’ombreggiatura gialla nei grafici della letalità rappresenta i periodi in cui si sono verificati più decessi all’interno, rispetto alla capitale. Nei grafici dei ricoveri, l’ombreggiatura gialla rappresenta i periodi di crescente ammissione di persone residenti in campagna nel sistema ospedaliero della capitale. Il flusso complessivo di persone dalla capitale verso l’interno e verso la capitale ha caratterizzato l’effetto boomerang, mirando al sistema ospedaliero della capitale. Si noti che l’effetto boomerang era pervasivo in tutto il paese, verificandosi in ogni stato brasiliano. Credito: Nicolelis, MAL et al. 2021. Rapporti scientifici , doi.org/10.1038/s41598-021-92263-3
I percorsi attraverso i quali il COVID-19 si è diffuso in Brasile
(A) Distribuzione dei posti letto in terapia intensiva in tutto il Brasile. L’altezza della barra è proporzionale al numero di posti letto in terapia intensiva in ciascuna città. Nota come le capitali degli stati costieri accumulano la maggior parte dei posti letto in terapia intensiva in tutto il paese, con molti meno posti letto disponibili all’interno della maggior parte degli stati. La città di San Paolo presenta il maggior numero di posti letto in terapia intensiva in tutto il paese. (B) Sovrapposizione della distribuzione della morte COVID-19 (leggenda del codice colore nell’angolo in basso a sinistra) sopra la distribuzione dei letti in terapia intensiva come mostrato in (A). Per ogni barra, la sua altezza rappresenta il numero di posti letto in terapia intensiva in una città, mentre il colore rappresenta il numero di decessi avvenuti in quella città. Ancora una volta, la città di San Paolo, che ha di gran lunga il maggior numero di posti letto in terapia intensiva, ha accumulato il maggior numero di decessi correlati al COVID-19, seguita da capitali di stato come Rio de Janeiro, Fortaleza, Brasilia, Salvador, Manaus, Recife e Belém. Le mappe 3D sono state realizzate utilizzando le risorse online disponibili su http://kepler.gl/. Credito: Nicolelis, MAL et al. 2021. Rapporti scientifici , doi.org/10.1038/s41598-021-92263-3

Secondo Miguel Nicolelis, uno degli autori dello studio, “la nostra analisi ha mostrato chiaramente che se fosse stato imposto un blocco nazionale e restrizioni obbligatorie alla circolazione stradale intorno alle principali città super-spreader brasiliane, in particolare nella città di San Paolo, l’impatto di COVID-19 in Brasile sarebbe significativamente inferiore durante la prima ondata , ma anche durante la seconda ondata ancora più dannosa che ha colpito il paese un anno dopo, nell’estate del 2021.

Da giugno 2020 a giugno 2021, il Brasile è passato da 50.000 a 500.000 morti, un aumento di dieci volte in 12 mesi. Questo da solo illustra l’assoluto fallimento del governo federale brasiliano nel proteggere i brasiliani dalla peggiore tragedia umanitaria dell’intera storia del paese”.

In Brasile, la stragrande maggioranza degli ospedali terziari, e quindi la quota maggiore di letti di terapia intensiva, si trova nelle grandi città che fungono da capitali statali, nelle loro aree metropolitane e in una manciata di città di medie dimensioni all’interno di ogni stato. Come risultato dell'”effetto boomerang” altamente pervasivo in tutto il paese, il Brasile ha registrato la più grande ondata di ricoveri ospedalieri della sua storia, portando a picchi di mortalità in ciascuna delle città con un gran numero di unità di terapia intensiva.

Questo “flusso boomerang” non era limitato a strade e autostrade. Ad esempio, nella foresta pluviale amazzonica, situata nella regione settentrionale del Brasile, pazienti gravemente malati di COVID-19 provenienti da molte piccole comunità lungo il fiume sono stati trasportati da barche di ogni tipo attraverso i suoi grandi fiumi verso le due più grandi città amazzoniche, Manaus e Belém.

Nel complesso, l’analisi del flusso geografico dei pazienti COVID-19 ha rivelato che San Paolo , la più grande città brasiliana super-diffusore, ha ricevuto pazienti da 464 città diverse in tutto il Brasile, seguita da Belo Horizonte (351 città), Salvador (332 città), Goiânia (258 città), Recife (255 città) e Teresina (225 città). San Paolo è stata anche la città che ha inviato più residenti a essere ricoverati in altre città (158 città), seguita da Rio de Janeiro (73 città), Guarulhos (41 città), Curitiba (40 città), Campinas (39 città), Belém (38 città) e Brasilia (35 città).

Nel complesso, anche le città che erano altamente collegate alla rete del sistema sanitario, ricevendo o inviando pazienti in altre città, hanno registrato un numero maggiore di decessi per COVID-19. Pertanto, a causa dell'”effetto boomerang”, un numero significativo di pazienti gravemente malati ha dovuto migrare verso città più grandi per le cure e, alla fine, un numero significativo di loro è morto lì. In combinazione con la morte dei residenti delle grandi città, il diffuso “effetto boomerang” ha contribuito in modo decisivo all’inclinazione geografica della distribuzione dei decessi COVID-19 in tutto il Brasile.

Commentando i risultati dello studio, Rafael Raimundo, un altro autore, ha affermato: “La nostra analisi ha chiarito in modo molto dettagliato i meccanismi attraverso i quali il COVID-19 si è diffuso rapidamente in tutto il Brasile. I nostri risultati indicano anche che se le misure non farmacologiche, come i blocchi autostradali e i lockdown, fossero state applicate in anticipo a livello nazionale o addirittura regionale, migliaia di vite avrebbero potuto essere salvate all’inizio della pandemia di COVID-19 in Brasile».

Gli autori hanno anche sottolineato nelle loro conclusioni l’importanza fondamentale del Sistema Sanitario Pubblico brasiliano, noto come SUS. Secondo Rafael Raimundo “senza l’infrastruttura sanitaria pubblica di SUS, costruita negli ultimi 40 anni, l’impatto del COVID-19 sarebbe sicuramente ancora più devastante. 

Tuttavia, i nostri dati mostrano anche che l’elevata entità dell'”effetto boomerang” evidenzia la necessità per i SUS di installare più infrastrutture ospedaliere, compresi più letti per unità di terapia intensiva, all’interno del Brasile per assistere e servire meglio la popolazione nelle campagne”.

“Certamente, la diffusa assenza di infrastrutture ospedaliere adeguate e di professionisti sanitari nelle campagne brasiliane ha contribuito in modo decisivo a un numero elevato di morti che avrebbero potuto essere evitati del tutto. Eppure, se il governo federale brasiliano avesse reagito rapidamente e adeguatamente all’arrivo del SARS-CoV-2, creando una task force scientifica nazionale incaricata di combattere la pandemia, attuando una campagna di comunicazione nazionale per allertare la popolazione, e avesse chiuso lo spazio aereo del paese, pur attuando un blocco nazionale all’inizio di marzo 2020, compresa la creazione di posti di blocco sulle principali autostrade federali e statali, il Brasile avrebbe quasi certamente evitato la perdita di decine di migliaia di vite”, ha aggiunto Miguel Nicolelis.


Sono state osservate differenze di gravità con virus respiratori, inclusi virus influenzali, rinovirus e coronavirus [3-5]. SARS-CoV-2 colpisce principalmente il sistema respiratorio e la gravità della malattia varia da un’infezione asintomatica a un grave distress respiratorio acuto [6].

Inoltre, i sintomi neurologici tra cui, in particolare, l’anosmia e l’ageusia sono frequenti [6], e alcuni pazienti possono anche presentare sintomi cutanei [7] e gastrointestinali [7]. Infine, le malattie trombotiche e tromboemboliche sembravano essere complicanze frequenti nei pazienti COVID-19 [7].

Di conseguenza, la gravità della malattia può variare notevolmente a seconda del quadro clinico e degli organi colpiti dalla malattia. Inoltre, la gravità della malattia e il tasso di mortalità sono correlati a molti fattori dell’ospite, tra cui età, sesso, condizioni croniche, comorbidità, razza ed etnia [6].

D’altra parte, si pensa che anche la mutazione del virus influenzi la gravità della malattia [8-11]. Dall’emergere della sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2), sono state identificate varianti genetiche. In particolare, la recente identificazione di nuove varianti di preoccupazioni (VOC) nel Regno Unito (denominate 20I/501Y.V1 o B.1.1.7), Sud Africa (20H/501Y.V2 o B.1.351), Brasile (P1) e California, USA (B.1.427 e B.1.429), sta suscitando preoccupazioni (Tabella 1) [12,13].

In uno studio condotto su oltre 10.000 genomi SARS-CoV-2 da quattro database di pazienti in 68 paesi, sono stati identificati 5775 genomi distinti, tra cui 2969 mutazioni missenso e 36 varianti stop-gain [14]. Lo studio di un possibile vantaggio selettivo o di un’associazione con la gravità clinica di queste varianti è di fondamentale importanza. È stato dimostrato che le mutazioni nel gene che codifica per la proteina Spike di SARS-CoV-2 influenzano sia l’infettività del virus che l’antigenicità in vitro [15].

A Marsiglia, in Francia, si è verificato un modello di incidenza in due atti dei casi di COVID-19 e sono state osservate differenze significative negli esiti clinici tra i pazienti osservati a marzo-aprile 2020 e quelli osservati a giugno-agosto [16,17].

Al 31 maggio 2021 (https://covariants.org/ (accessibile il 31 maggio 2020)). ¥ Secondo il Centro europeo per la prevenzione e il controllo delle malattie. ⁋ Secondo il Centro americano per la prevenzione e il controllo delle malattie.

Miriamo a condurre questa recensione per riassumere la relazione tra mutazione virale e infettività di SARS-CoV-2 e mutazione virale e gravità di COVID-19 in vivo e in vitro.

Discussione

Il virus SARS-CoV-2, a causa della mancanza di attività di correzione delle bozze della RNA polimerasi RNA-dipendente, ha alti tassi di mutazione che possono avere effetti importanti sulla patogenicità e trasmissibilità del virus [16]. L’identificazione delle variazioni del genoma di SARS-CoV-2 e le loro relazioni con l’infettività virale o la gravità di COVID-19 è quindi importante per controllare e monitorare l’evoluzione della pandemia [14,74].

Inoltre, il tasso di mutazione di SARS-CoV-2 determina l’evoluzione di questo virus e il rischio di malattie infettive emergenti [74]. In uno studio di Koyama et al., il tasso medio di mutazione di SARS-CoV-2 è stato stimato a 1.12.10-3 mutazioni per sito/anno (95% CI = [9.86.10-4-1.85.10- 4]) [74]. Un alto tasso di mutazione di circa il 30% è stato osservato tra 95 sequenze genomiche a lunghezza intera [75]. Un’analisi di 48.635 campioni ha mostrato una media di 7,23 mutazioni per campione [76].

Ad oggi, sono state documentate 46.251 mutazioni di SARS-CoV-2 nei database pubblici (http://cov-glue.cvr.gla.ac.uk/#/replacement (accessibile il 31 maggio 2021)). Il numero di variazioni è il più alto nella proteina NSP3, seguita dalla proteina S, dalla proteina NSP12, dalla proteina NSP2, dalla proteina NSP 13, dalla proteina NSP14 e dalla proteina NSP4. Al contrario, sono state documentate pochissime divergenze nelle proteine ​​NSP11, ORF10, ORF7b ed E [74] (http://cov-glue.cvr.gla.ac.uk/#/replacement (accessibile il 31 maggio 2021)). La Figura 2 mostra le posizioni delle mutazioni e delezioni nel genoma e delle sostituzioni di amminoacidi nel virione.

Un elemento chiave della gamma di ospiti del coronavirus è determinato dall’affinità di legame tra la proteina spike S e il recettore cellulare. Tutte le mutazioni nella proteina S potrebbero influenzare la gamma dell’ospite e la trasmissibilità del virus [16]. La proteina Spike SARS-CoV-2 è una proteina di fusione di classe I che forma trimeri sulla superficie virale: è fortemente glicosilata, che consente l’ingresso nelle cellule ospiti [77]. L’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2) è il recettore bersaglio del virus SARS-CoV-2 per l’ingresso nella cellula ospite [77].

L’effetto principale della mutazione D614G è aumentare la disponibilità di componenti del trimero spike nella conformazione e consente di migliorare il legame del picco del virus al recettore ACE2. Gli studi in vitro e in vivo fino ad oggi hanno mostrato che la mutazione D614G nella proteina Spike era associata a cariche virali più elevate e probabilmente a una maggiore trasmissibilità del virus [22,25,30]. Pertanto, questa mutazione è emersa ed è diventata la forma dominante nella pandemia globale in tutto il mondo nel giro di pochi mesi. Suggerisce che G614 potrebbe avere un vantaggio di fitness [78].

La frequenza della proteina S 614G era significativamente associata ad alti tassi di mortalità in diversi paesi, come riportato negli studi che hanno analizzato le sequenze SARS-CoV-2 dal database GISAID [8,10,11]. Tuttavia, studi clinici hanno mostrato che questa mutazione non era correlata alla gravità di COVID-19, inclusa la mortalità, il trasferimento in terapia intensiva, la ventilazione meccanica o la durata della degenza in ospedale [30,37,41,42,44,45].

Figura 2. Sostituzioni o delezioni di nucleotidi e aminoacidi nel genoma di SARS-CoV-2 e nei cladi virali associati a differenze relative all’infettività e alla gravità clinica. Nota a piè di pagina: le sostituzioni, le delezioni e i geni coinvolti nelle differenze relative all’infettività e alla gravità clinica sono indicati da un carattere in grassetto rosso. I cladi virali coinvolti nelle differenze riguardanti l’infettività e la gravità clinica sono indicati da un carattere rosso e sono mostrati in una cornice rossa.

Inoltre, studi clinici hanno dimostrato che altre mutazioni virali non erano correlate alla gravità dell’infezione da COVID-19 o erano associate a un’infezione meno grave nei pazienti. Giovani et al. hanno mostrato che i pazienti infettati da ∆382 avevano concentrazioni più basse di biomarcatori infiammatori. Inoltre, questi pazienti avevano una maggiore concentrazione di SDF-1 α, che è bassa nei pazienti con ipossiemia [51]. 

È interessante notare che la capacità di replicazione della variante ∆382 in vitro è simile a quella del SARS-CoV-2 wild-type. Suggerisce che questa mutazione non riduca l’idoneità replicativa [51]. In uno studio di Colson et al., gli autori hanno dimostrato sette nuove mutazioni di SARS-CoV-2, denominate da “Marseille-1” a “Marseille-7”. 

Inoltre, l’eterogeneità delle sequenze prodotte da giugno ad agosto 2020 (secondo focolaio) è stata maggiore rispetto alle sequenze prodotte da febbraio a maggio 2020 (primo focolaio) (7.6.10-4 3.8.10-4 rispetto a 2.3.10-4 1.1.10- 4). Questo risultato indica che il tasso di mutazione del virus è aumentato rapidamente.

Al contrario, la mortalità dei pazienti COVID-19 durante il secondo focolaio è stata inferiore a quella di quelli nel primo [17].
Di recente, l’emergere delle varianti 501Y1, 501Y2 e P1 nel Regno Unito, in Sud Africa e in Brasile e la successiva diffusione al di fuori del paese di origine [79] hanno suscitato notevoli preoccupazioni da parte delle autorità mediche e politiche in molti paesi con un’ampia copertura mediatica.

L’evidenza attuale può suggerire che queste varianti abbiano portato a un aumento dell’infettività e al deterioramento delle situazioni epidemiologiche [34,79,80]. Tuttavia, la relazione tra queste varianti, in particolare la variante 501Y, e la gravità di COVID-19 è contraddittoria [34,63,79,80]. Nella nostra analisi, 8 studi su 10 hanno riportato un’associazione positiva tra questi COV e la gravità di COVID-19. 

Quasi tutti questi studi erano analisi di bigdata. Infatti, in uno studio clinico condotto su 496 pazienti, di cui 341 con campioni che potevano essere sequenziati, non è stata osservata alcuna evidenza di un’associazione tra gravità della malattia e morte e variante B.1.1.7 [39]. Inoltre, Dao et al. ha mostrato un tasso di ospedalizzazione inferiore associato alle varianti N501Y rispetto a Clade 20A e alla variante Marseille-4 [70]. 

Ad oggi, solo uno studio clinico ha riportato un tasso di ospedalizzazione più elevato in 68 pazienti infetti con la variante P.1 [73]. Questi risultati contraddittori possono essere spiegati dal tasso di diffusione dei COV molto più rapido rispetto a quello del ceppo virale originale o delle varianti precedenti.

Ciò significa che quando aumenta il numero di persone infette nella popolazione, può aumentare anche il numero assoluto di casi gravi e di decessi. Pertanto, gli studi basati sul set di dati dei test basati sulla comunità hanno riportato un aumento della mortalità nei pazienti infetti da VOC. L’aumento assoluto del rischio che colpisce i singoli pazienti è probabilmente minimo.

Il nostro studio ha alcune limitazioni. Abbiamo esaminato documenti pubblicati solo in inglese e riportati su PubMed, Web of Science e Google Scholar. I progetti di ricerca in corso non sono stati utilizzati. Ad esempio, nel nostro Istituto ospedaliero universitario, è in corso un ampio studio di coorte volto a confrontare le caratteristiche demografiche e cliniche dei pazienti infetti da diverse nuove varianti del virus SARS-CoV-2 da luglio a settembre 2020. Inoltre, una nuova variante, L18F, è stata recentemente segnalata con 1186 genomi VOC spike L18F nel Regno Unito.

Il tasso di crescita settimanale di L18F è aumentato di 1,75 volte, rispetto ai genomi VOC non mutati al residuo 18 [81]. Inoltre, il VOC P1 era significativamente associato a valori Ct inferiori e con un aumento dei campioni positivi dallo 0 all’87% a Manaus, in Brasile, tra il 2 novembre 2020 e il 4 gennaio 2021, suggerendo un’elevata trasmissibilità [38]. Tuttavia, il numero di infezioni con queste varianti rimane troppo piccolo per eseguire un’analisi sulla loro infettività [38,81].

Tuttavia, la nostra recensione offre una panoramica sulla relazione tra le variazioni genetiche di SARS-CoV-2 e l’infettività virale o la gravità dell’infezione da COVID-19. In conclusione, la maggior parte degli studi ha mostrato che alcune varianti genetiche del virus erano associate a un’elevata carica virale. Tuttavia, ad oggi, le prove dell’associazione tra mutazione virale e gravità della malattia sono scarse.

D’altra parte, la gravità e l’esito dell’infezione da COVID-19 dipendono dai fattori genetici dell’ospite, dal trattamento e dalla gestione clinica, che sono stati migliorati, e dall’aumento della capacità ospedaliera e della velocità di risposta. La pandemia di COVID-19 continua a diffondersi in tutto il mondo. È necessario prevedere ampie coorti cliniche per valutare la virulenza e l’infettività dei mutanti SARS-CoV-2.

link di riferimento: https://doi.org/10.3390/jcm10122635


Ulteriori informazioni: Miguel AL Nicolelis et al, L’impatto delle città super-spargenti, delle autostrade e della disponibilità di cure intensive nelle prime fasi dell’epidemia di COVID-19 in Brasile, rapporti scientifici (2021). DOI: 10.1038/s41598-021-92263-3

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