Uno studio condotto da ricercatori dell’Università di Liverpool ha identificato nuovi fattori che accompagnano le precedenti scoperte secondo cui il consumo frequente di arachidi da parte dei malati di cancro potrebbe aumentare il rischio di diffusione del cancro.
Lo studio, pubblicato su Carcinogenesis, mostra che l’agglutinina delle arachidi (PNA) – una proteina legante i carboidrati che entra rapidamente nella circolazione sanguigna dopo aver mangiato le arachidi – interagisce con le cellule della parete vascolare del sangue (endoteliali) per produrre molecole chiamate citochine.
Le citochine in questione, IL-6 e MCP-1 sono noti promotori di metastasi tumorali. L’aumento della produzione di citochine fa sì che altre cellule endoteliali esprimano più molecole di adesione alla superficie cellulare, rendendole più attraenti per le cellule tumorali circolanti e quindi potenzialmente promuovendo la metastasi.
In uno studio precedente, l’autore corrispondente, il professor Lu-Gang Yu e colleghi, hanno riferito che il PNA circolante si lega a una speciale catena di zucchero, che si verifica principalmente sulle cellule precancerose e cancerose, e interagisce con una proteina più grande espressa sulla superficie delle cellule tumorali in il flusso sanguigno.
Questa interazione innesca cambiamenti nella proteina più grande, determinando l’ esposizione delle molecole di adesione sottostanti sulla superficie della cellula cancerosa , rendendo le cellule cancerose più appiccicose e più facili da attaccare ai vasi sanguigni. Consente inoltre alle cellule tumorali di formare piccoli grumi che prolungano la sopravvivenza delle cellule tumorali nella circolazione del corpo.
Molti tumori epiteliali si diffondono agli altri organi viaggiando attraverso il flusso sanguigno.
Il professor Lugang Yu ha dichiarato: “Sebbene siano ancora necessarie ulteriori ricerche e indagini, questi studi suggeriscono che il consumo molto frequente di arachidi da parte dei malati di cancro potrebbe aumentare il rischio di diffusione metastatica.
“In modo rassicurante, tuttavia, un ampio studio statunitense non ha riportato alcun impatto significativo del consumo di arachidi sulla mortalità per cancro. In un altro studio, è stato riportato che il consumo di arachidi non ha alcun effetto significativo sulla prognosi negli uomini con cancro alla prostata accertato.
Nel nostro precedente studio su volontari sani, concentrazioni ematiche sostanziali di PNA sono state osservate solo transitoriamente circa un’ora dopo il consumo di una grande dose (250 g) di arachidi, quindi potrebbe essere che il consumo “normale” di arachidi che produce concentrazioni di PNA inferiori sia innocuo.
Il possibile impatto del consumo pesante di arachidi da parte dei malati di cancro sulla sopravvivenza dovrà essere studiato in ulteriori studi epidemiologici basati sulla popolazione.
Finanziamento: questo studio è stato sostenuto dall’American Institute for Cancer Research.
Agglutinina di arachidi
Generale e struttura
L’agglutinina di arachidi (PNA) è una lectina alimentare comune e deriva dall’arachide, Arachis hypogea. Il peso molecolare del PNA è di circa 110 kDa ed è una proteina omotetramerica con quattro catene parallele di 27 kDa ciascuna. [154] Il PNA rappresenta lo 0,15% del peso totale delle arachidi ed è altamente resistente alla degradazione durante la cottura o la digestione da parte dell’acido gastrico e degli enzimi nell’intestino tenue. [155] Di conseguenza può essere recuperato in forma attiva dalle feci. Inoltre, e notevolmente, il PNA entra rapidamente nella circolazione sanguigna in forma intatta dopo l’ingestione di arachidi.
Dopo l’ingestione di arachidi, il PNA intatto può essere rilevato a 5 µg/ml nella circolazione sistemica a un’ora. [156] Presumibilmente guadagna l’ingresso legandosi ai ligandi della superficie epiteliale seguita dall’internalizzazione, ma il sito e il meccanismo esatti sono sconosciuti. L’effetto complessivo dell’assorbimento di lectine alimentari intatte nella circolazione potrebbe portare a importanti interazioni con la circolazione e le glicoproteine cellulari e, quindi, influenzare l’adesione e la proliferazione cellula-cellula. [157-159]
Precedenti studi hanno fornito una notevole evidenza epidemiologica per il ruolo della dieta nella causa del cancro del colon-retto. I pazienti che hanno consumato 100 g di arachidi al giorno per cinque giorni sono stati trovati sulla biopsia rettale per mostrare un notevole aumento della proliferazione epiteliale. Il PNA rimane attivo nelle arachidi tostate.[160]
Inoltre vi è un’aumentata espressione dell’antigene TF nelle cellule epiteliali del colon iperplastiche e neoplastiche in vitro e in vivo. [161]
È stato dimostrato che il PNA si lega a molti siti di glicosilazione anormali sulla superficie delle cellule tumorali portando all’adesione cellulare omotipica ed eterotipica che potrebbe potenzialmente promuovere la metastasi del cancro. [162] Nel cancro del colon, le alterazioni nell’espressione dei carboidrati sulla superficie delle cellule epiteliali sono comuni e sono esempi significativi di neoespressione anormale di antigeni oncofetali. [163]
Questi cambiamenti si verificano anche nell’iperplasia e nei tumori maligni. [161, 164] Tutte queste variazioni possono essere rilevate da diversi modelli specifici di legame lectina-ligando. Precedenti studi del nostro gruppo hanno dimostrato che il PNA ha effetti mitogeni sull’epitelio normale del colon-retto, se è presente un’espressione di TF a basso livello, e sulle cellule tumorali del colon-retto HT29.
Inoltre, il PNA è stato studiato anche in cellule linfoidi e in alcune cellule muscolari vascolari che mostrano effetti mitogeni. [165] Il legame del PNA alle cellule endoteliali è aumentato nel cancro del colon e negli adenomi, mentre il sito di legame è nascosto da un’ulteriore sialilazione in individui sani. [166] Uno studio precedente del nostro gruppo ha dimostrato che il PNA migliora la crescita e l’adesione sia del melanoma che delle cellule del cancro del colon alle cellule endoteliali, suggerendo che il PNA potrebbe agire come un significativo promotore nelle metastasi del cancro. [167, 168]
Il PNA non è il principale allergene responsabile dell’allergia alle arachidi. L’allergia alle arachidi di solito dura tutta la vita e si manifesta in tenera età.[169] L’allergia alle arachidi è una delle allergie alimentari più comuni e colpisce il 2% dei bambini nel Regno Unito. [170] Il
processo allergico inizia con l’attivazione dell’immunoglobulina E che coinvolge una serie di
proteine funzionali e regolatrici. Le IgE dei mammiferi forniscono la prima barriera contro i patogeni. [171] [172, 173] Esistono due recettori fondamentali per le IgE, il recettore ad alta affinità per l’immunoglobulina E (FcεRI) e il recettore a bassa affinità CD23. [174] Nel corpo umano, FcεRI è inizialmente espresso sulla superficie cellulare di mastociti, basofili, eosinofili, monociti e cellule di Langerhans. [175-177] Il sito di legame di FcεRI-IgE si trova sul dominio Fcε3 di IgE, ed è mediato dalla reticolazione con la galectina-3 che agisce come una proteina secretoria attraverso i loro N-glicani. [178]
Il legame di FcεRI alle IgE ne attiva la funzione e degranula i mastociti e i basofili che svolgono un effetto importante nelle reazioni allergiche di tipo I. [179] CD23 è una lectina calcio-dipendente solubile ed è espressa da linfociti B, monociti ed eosinofili. [180] CD23 agisce come promotore nella crescita cellulare dei linfociti B e nella sintesi di IgE. [181]
Il PNA che, contrariamente alle glicoproteine allergeniche dell’arachide, Ara h1/2, è considerato un allergene minore, è segnalato come coinvolto nel complesso legante le Ig. [182] Inoltre, studi recenti hanno dimostrato che il legame al PNA è un nuovo marcatore per gli istiociti che sono membri cellulari specifici del sistema immunitario che partecipano a reazioni cellulari sia immunitarie che non immunitarie. [183]
Il PNA si lega all’antigene di Thomsen-Friedenreich
Precedenti studi hanno fornito molte prove epidemiologiche della dieta e della causa del cancro del colon-retto. [184] Studi precedenti hanno dimostrato che le lectine come il PNA e le galectine che si legano alle cellule tumorali come il melanoma umano possono causare un aumento delle metastasi. [185] L’agglutinina di arachidi (Arachis hypogaea), mostra un legame specifico con i residui di beta-D-galattosio e ha un’elevata affinità per la sequenza di carboidrati Gal (β1-3) GalNAc, nota anche come antigene di Thomsen-Friedenreich (antigene TF) . Come accennato in precedenza, l’antigene TF è espresso dalla proteina transmembrana mucina MUC1 che è sovraespressa sulla superficie delle cellule cancerose. [186] L’antigene del TF è espresso fino al 90% dei tumori umani, ma raramente è espresso su tessuti adulti sani.
Il disaccaride TF è una struttura di carboidrati di base di oligosaccaridi legati a O sulle glicoproteine. [187] Normalmente è nascosto da glicosilazione, sialilazione o solfatazione nell’epitelio normale, ma si esprime in epiteli pre-maligni e cancerosi in vari siti. Si comporta come un antigene oncofetale, espresso normalmente nel feto per poi scomparire per essere espresso nuovamente in iperplasia o neoplasia.
L’aumentata espressione dell’antigene TF è uno dei più comuni cambiamenti di glicosilazione nel cancro e probabilmente di solito deriva dal disordine del Golgi con conseguente cambiamento nel sito all’interno del Golgi di espressione del β-galattosile (l-3)-GalNac-α (2 , 3) sialil transferasi. Questo potrebbe essere un primo passo cruciale nello sviluppo del cancro del colon.
[188] Nel melanoma umano l’interazione tra PNA e antigene TF avviene con elevata affinità e contribuisce alla proliferazione e differenziazione cellulare. [165]
Il PNA induce la proliferazione delle cellule tumorali
Precedenti studi hanno dimostrato che il PNA ha effetti mitogeni sulle cellule del cancro del colon, sui linfociti e sulle cellule muscolari lisce vascolari. Il PNA a concentrazioni rilevanti ottenibili in vivo provoca un aumento fino al 50% della proliferazione delle cellule del colon in vitro e, a seguito del consumo di arachidi, si è verificato un aumento simile (41%) della proliferazione della mucosa rettale in vivo nell’uomo. Inoltre, dopo l’ingestione di arachidi, c’era una forte relazione tra l’attività emoagglutinante fecale contro i globuli rossi desalilati che esprimono TF e l’indice mitotico rettale. [160, 165]
Inoltre, quando combinati con il fattore di crescita epiteliale (EGF), il PNA e l’EGF hanno causato la massima stimolazione della proliferazione molto maggiore di entrambi gli agenti da soli. Ciò ha indicato che potrebbero esserci possibilità di interazioni tra lectine alimentari e molecole peptidiche correlate alla crescita endogena nell’epitelio del colon. [155] Il meccanismo della proliferazione indotta da PNA è sconosciuto, ma gli effetti che inducono l’apoptosi dipendono dall’internalizzazione delle lectine. [166]
PNA come biomarcatore nel cancro
Gli studi hanno dimostrato che l’effetto del PNA sulla superficie cellulare è bloccato dall’acido sialico sovraespresso, proteggendo così il suo ligando. Il PNA agglutina gli eritrociti umani solo quando il Neu5Ac sulla superficie cellulare degli eritrociti è stato rimosso dal precedente trattamento con neuraminidasi (sialidasi). L’agglutinazione indotta da PNA può essere utilizzata come marker per la poliagglutinabilità dei globuli rossi. Il PNA è anche un
mitogeno delle cellule T. [189]
Il legame tra il PNA e le cellule del cancro al seno è maggiore del legame del PNA alle cellule normali, sempre a causa dell’aumentata espressione dell’antigene TF specifico del cancro.
[190] Il legame al PNA è stato ampiamente studiato come marker tumorale per diversi tipi di cellule maligne, comprese le cellule tumorali della vescica e le cellule ematopoietiche.
[191] È stato dimostrato che il PNA riconosce prevalentemente il gruppo di carboidrati galattosil (β-1,3) N-acetil-galattosamina (GalNAc) che è comunemente espresso come glicano O-linked dalle cellule tumorali. [192] Tuttavia può anche legare la N-acetillattosamina (LacNAc, Galβ1–4GlcNAc) con un’affinità inferiore rispetto all’antigene TF. [193]
Il PNA interagisce anche con l’isoforma fibronectina HFL-1 ed è stato quindi suggerito come potenziale marcatore per la diagnosi e l’individuazione della malattia reumatica. [194] Studi precedenti hanno utilizzato il PNA marcato con fluoresceina come marker per la differenziazione sia delle cellule B che delle cellule T. [195, 196] Il PNA marcato è stato utilizzato anche come biomarcatore di chemiluminescenza nell’istochimica del cancro al seno. [197]
link di riferimento: https://livrepository.liverpool.ac.uk/3060867/1/200634664_Nov2019.pdf
Ricerca originale:
“L’aspetto dell’agglutinina di arachidi nella circolazione sanguigna dopo l’ingestione di arachidi promuove la secrezione endoteliale di citochine che promuovono la metastasi” di Weikun Wang, Paulina Sindrewicz-Goral, Chen Chen, Carrie A Duckworth, David Mark Pritchard, Jonathan M Rhodes, Lu- Gang Yu. Carcinogenesi