Uno studio francese afferma che l’ADE si verifica nelle infezioni della variante Delta

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Un nuovo studio condotto da ricercatori francesi dell’Università di Aix-Marseille ha scoperto in modo allarmante che l’ADE o il potenziamento dipendente da anticorpi si sta effettivamente verificando nelle infezioni con la variante SARS-CoV-2 Delta.

I risultati dello studio sono stati sottoposti a revisione paritaria e pubblicati sul Journal of Infections. https://www.journalofinfection.com/article/S0163-4453(21)00392-3/fulltext
 
ADE o potenziamento dipendente da anticorpi (ADE) dell’infezione è un problema di sicurezza per le strategie vaccinali.
 
Uno studio precedente fuorviante ha riferito che gli anticorpi che aumentano l’infezione diretti contro il dominio N-terminale (NTD) della proteina spike di SARS-CoV-2 facilitano l’infezione da virus in vitro, ma non in vivo. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S009286742100756X
 
Tuttavia, questo studio è stato eseguito con il ceppo Wuhan/D614G originale.
 
È importante sottolineare che dal momento che la pandemia di COVID-19 è ora dominata dalle varianti Delta, il team di studio ha analizzato l’interazione degli anticorpi facilitatori con il NTD di queste varianti.
 
Utilizzando approcci di modellazione molecolare, il team ha dimostrato che gli anticorpi potenzianti hanno una maggiore affinità per le varianti Delta rispetto ai NTD Wuhan/D614G.
 
Il team di studio ha dimostrato che gli anticorpi potenzianti rafforzano il legame del trimero spike alla membrana della cellula ospite bloccando il NTD ai microdomini della zattera lipidica. Questo meccanismo stabilizzante può facilitare il cambiamento conformazionale che induce il demascheramento del dominio di legame del recettore.

Poiché il NTD è anche preso di mira dagli anticorpi neutralizzanti, i dati dello studio suggeriscono che l’equilibrio tra gli anticorpi neutralizzanti e facilitanti negli individui vaccinati è a favore della neutralizzazione per il ceppo Wuhan/D614G originale.
 
In modo allarmante, nel caso della variante Delta, gli anticorpi neutralizzanti hanno un’affinità ridotta per la proteina spike, mentre gli anticorpi facilitatori mostrano un’affinità sorprendentemente aumentata.
 
Quindi il potenziamento dipendente dall’anticorpo o ADE può essere una preoccupazione per le persone che ricevono vaccini basati sulla sequenza di picco del ceppo di Wuhan originale (mRNA o vettori virali). In queste circostanze, dovrebbero essere presi in considerazione vaccini di seconda generazione con formulazioni di proteine ​​spike prive di epitopi correlati all’ADE strutturalmente conservati.
 
L’obiettivo del presente studio era valutare il riconoscimento delle varianti SARS-CoV-2 Delta mediante anticorpi che potenziano l’infezione diretti contro il NTD. L’anticorpo studiato è 1054 (file pdb #7LAB) che è stato isolato da un paziente sintomatico di COVID-19.
 
Sono state eseguite simulazioni di modellistica molecolare come descritto in precedenza
2. Sono state studiate due varianti Delta attualmente circolanti, con i seguenti modelli mutazionali nel NTD:
– G142D/E154K (B.1.617.1)
– T19R/E156G/del157/del158/A222V (B .1.617.2)
 
Ciascun pattern mutazionale è stato introdotto nel ceppo Wuhan/D614G originale, sottoposto a minimizzazione dell’energia e quindi testato per il legame anticorpale.
 
L’energia di interazione (ΔG) del file pdb di riferimento #7LAB (ceppo Wuhan/D614G) nella regione NTD è stata stimata a -229 kJ/mol-1. Nel caso delle varianti Delta, l’energia di interazione è stata aumentata a -272 kJ.mol-1 (B.1.617.1) e -246 kJ.mol-1 (B.1.617.2).
 
Quindi è stato scoperto che questi anticorpi che aumentano l’infezione non solo riconoscono ancora le varianti Delta, ma mostrano anche un’affinità maggiore per quelle varianti rispetto al ceppo SARS-CoV-2 originale.
 
Come previsto, l’anticorpo facilitatore legato al NTD si trova dietro la superficie di contatto in modo che non interferisca con l’attaccamento delle cellule del virus. Infatti, un complesso anticorpo-NTD preformato potrebbe legarsi perfettamente alla membrana della cellula ospite. L’interazione tra il NTD e un lipid raft e un intero complesso raft-spike-anticorpo.
 
È interessante notare che una piccola parte dell’anticorpo interagisce con la zattera lipidica. Più precisamente, due distinte anse della catena pesante dell’anticorpo che racchiude i residui amminoacidici 28-31 e 72-74, stabilizzano il complesso attraverso un’interazione diretta con il bordo della zattera lipidica.
 
Nel complesso, l’energia di interazione del complesso NTD-raft è stata aumentata da -399 kJ.mol-1 in assenza dell’anticorpo a -457 kJ.mol-1 con l’anticorpo. Bloccando il NTD e la zattera lipidica, l’anticorpo rafforza l’attaccamento della proteina spike alla superficie cellulare e facilita quindi il cambiamento conformazionale del RBD che è il passaggio successivo del processo di infezione del virus.
 
Questa nozione di un doppio riconoscimento NTD-raft da parte di un anticorpo che aumenta l’infezione può rappresentare un nuovo tipo di ADE che potrebbe essere operativo con altri virus. Per inciso, i dati dello studio forniscono una spiegazione meccanicistica del potenziamento dell’infezione indipendente da FcR indotto dall’anticorpo 1054.
 
Il modello proposto dal team di studio, che collega per la prima volta le zattere lipidiche all’ADE di SARS-CoV-2, è in linea con i dati precedenti che mostrano che sono necessarie zattere lipidiche intatte per l’ADE dell’infezione da virus dengue. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19828759/
 
Anticorpi neutralizzanti diretti contro il NTD sono stati rilevati anche in pazienti Covid-19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32571838/
 
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32698192/
 
L’anticorpo 4A8 è un importante rappresentante di tali anticorpi. L’epitopo riconosciuto da questo anticorpo sulla superficie piana del NTD è drammaticamente colpito nelle varianti NTD di Delta, suggerendo una significativa perdita di attività nelle persone vaccinate esposte alle varianti Delta. Più in generale, si può ragionevolmente presumere che l’equilibrio tra anticorpi neutralizzanti e facilitatori possa differire notevolmente a seconda del ceppo virale.
 
Va notato che tutti gli attuali vaccini Covid-19 (mRNA o vettori virali) si basano sulla sequenza originale dei picchi di Wuhan. Nella misura in cui gli anticorpi neutralizzanti sopraffanno gli anticorpi facilitatori, l’ADE non è un problema. Tuttavia, l’emergere di varianti di SARS-CoV-2 potrebbe far pendere la bilancia a favore del miglioramento dell’infezione. I dati strutturali e di modellazione dello studio suggeriscono che potrebbe essere effettivamente il caso delle varianti Delta.
 
Il team di studio conclude e avverte che l’ADE può verificarsi in individui che ricevono vaccini basati sulla sequenza di picco del ceppo di Wuhan originale (mRNA o vettori virali) e quindi esposti a una variante Delta.
 
Nonostante questo potenziale rischio sia stato abilmente previsto prima dell’uso massiccio dei vaccini Covid-19, la capacità degli anticorpi SARS-CoV-2 di mediare il potenziamento dell’infezione in vivo non è mai stata formalmente dimostrata. Tuttavia, sebbene i risultati ottenuti finora siano stati piuttosto rassicuranti, per quanto a nostra conoscenza l’ADE delle varianti Delta non è stata valutata in modo specifico.
 
È importante sottolineare che poiché i dati dello studio indicano che le varianti Delta sono particolarmente ben riconosciute dagli anticorpi che potenziano l’infezione mirati al NTD, la possibilità di ADE dovrebbe essere ulteriormente studiata in quanto potrebbe rappresentare un potenziale rischio per la vaccinazione di massa durante l’attuale pandemia della variante Delta.
 
Il team di studio sottolinea che a questo proposito, i vaccini di seconda generazione
con formulazioni di proteine ​​spike prive di epitopi correlati all’ADE strutturalmente conservati dovrebbero essere prese in considerazione con urgenza.


La gravità e gli stadi della malattia COVID-19 (SARS-CoV-2) variano da sintomi simil-influenzali asintomatici, lievi, malattie moderate, gravi, critiche e croniche. La progressione della malattia da COVID-19 include linfopenia, citochine e chemochine proinfiammatorie elevate, accumulo di macrofagi e neutrofili nei polmoni, disregolazione immunitaria, tempeste di citochine, sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), ecc.

Lo sviluppo di vaccini per la sindrome respiratoria acuta grave (SARS), il coronavirus della sindrome respiratoria mediorientale (MERS-CoV) e altri coronavirus è stato difficile da creare a causa delle risposte alle malattie indotte dal vaccino nei modelli animali.

Più betacoronavirus, tra cui SARS-CoV-2 e SARS-CoV-1, espandono il trofismo cellulare infettando alcune cellule fagocitiche (macrofagi immaturi e cellule dendritiche) tramite l’assorbimento del virus del recettore Fc legato all’anticorpo.

Il potenziamento anticorpo-dipendente (ADE) può essere coinvolto nell’osservazione clinica di una maggiore gravità dei sintomi associati a livelli precoci di anticorpi SARS-CoV-2 nei pazienti. I neonati con sindrome infiammatoria multisistemica nei bambini (MIS-C) associata a COVID-19 possono anche avere ADE causata da anticorpi SARS-CoV-2 acquisiti dalla madre legati ai mastociti.

I rischi di ADE associati a SARS-CoV-2 hanno implicazioni per i trattamenti COVID-19 e MIS-C, i vaccini a cellule B, la terapia con anticorpi SARS-CoV-2 e la terapia al plasma convalescente per i pazienti. Gli anticorpi SARS-CoV-2 legati ai mastociti possono essere coinvolti nella MIS-C e nella sindrome infiammatoria multisistemica negli adulti (MIS-A) a seguito dell’infezione iniziale da COVID-19. Gli anticorpi SARS-CoV-2 legati ai recettori Fc sui macrofagi e sui mastociti possono rappresentare due diversi meccanismi per l’ADE nei pazienti.

Questi due diversi rischi di ADE hanno possibili implicazioni per i vaccini a cellule B SARS-CoV-2 per sottogruppi di popolazioni in base a età, anticorpi cross-reattivi, variabilità dei livelli di anticorpi nel tempo e gravidanza. Questi modelli pongono maggiore enfasi sull’importanza di sviluppare vaccini a cellule T SARS-CoV-2 sicuri che non dipendano dagli anticorpi.

Miglioramento anticorpo-dipendente (ADE) dei coronavirus

Il potenziamento anticorpo-dipendente (ADE) può svilupparsi attraverso più di un meccanismo molecolare. Un modello suggerisce che il complesso anticorpo/recettore Fc mimi funzionalmente il recettore virale consentendo il trofismo della cellula ospite espanso di alcune cellule fagocitiche (54). Wan et al. (54) illustrano un effetto di dosaggio dell’anticorpo per potenziare la malattia o inibire il virus in base al dosaggio dell’anticorpo. È noto che gli anticorpi contro un ceppo di un virus possono essere subneutralizzanti o non neutralizzanti per le infezioni virali di ceppi diversi (55-57). L’infezione delle cellule che esprimono Fc-gamma è stata mostrata per SARS-CoV-1 (58).

Un possibile caso di ADE è stato osservato in un paziente con una seconda infezione da SARS-CoV-2 (59). I primi risultati del vaccino mostrano risposte anticorpali significative entro il giorno 14 (60) che rappresentano le risposte delle cellule B della memoria (cioè, il peccato antigenico originale) con anticorpi a reattività crociata da probabili altri ceppi di coronavirus.

Le prime risposte anticorpali elevate sono correlate all’aumento della gravità della malattia sia per la SARS (61) che per il COVID-19 (62-67). Wu et al. hanno dimostrato che gli anticorpi dei pazienti COVID-19 hanno consentito infezioni da SARS-CoV-2 di cellule Raji (cellule di linfoma derivate da linfociti B), cellule K562 (derivate da monociti) e cellule B primarie (68). L’infezione da SARS-CoV-2 di alcune cellule fagocitiche (cioè i macrofagi) può essere un passaggio chiave nella progressione della malattia per alcuni pazienti.

Rischi dei mastociti per ADE e sindromi infiammatorie multisistemiche (MIS-C e MIS-A)

I mastociti possono essere degranulati da anticorpi sia IgE che IgG legati ai recettori Fc (69). Il danno cardiaco è una condizione comune tra i pazienti COVID-19 ospedalizzati ed è associato a un rischio più elevato di mortalità (70). Tuttavia, le manifestazioni patologiche dei tessuti cardiaci hanno trovato solo scarsi infiltrati infiammatori mononucleati interstiziali senza un sostanziale danno miocardico (42). Il danno miocardico è significativamente correlato con l’esito fatale per COVID-19 (71).

La sindrome infiammatoria multisistemica nei bambini (MIS-C) e negli adulti (MIS-A) associata a COVID-19 è comparsa nelle aree a seguito di epidemie di SARS-CoV-2. È stato proposto un modello di MIS-C in cui l’attivazione e la degranulazione dei mastociti con anticorpi SARS-CoV-2 legati al recettore Fc porta ad un aumento dei livelli di istamina (26). Questo modello è coerente con MIS-C nei neonati con anticorpi trasferiti dalla madre (matAbs) (37-40) a SARS-CoV-2. Legame del nucleocapside SARS-CoV-2 al prompter PTGS2 con conseguente sovraregolazione della prostaglandina E2 (PGE2) nei pazienti COVID-19 (4).

La PGE2 elevata può guidare i mastociti iperattivati ​​come meccanismo alternativo che guida l’aumento dei livelli di istamina nei bambini più grandi e negli adulti. Si prevede che questi livelli aumentati di istamina impediscano il flusso sanguigno attraverso i capillari cardiaci a causa della costrizione dei periciti con aumento del rischio di patologia cardiaca dovuta alla morte cellulare per anossia e aneurismi dell’arteria coronaria dovuti all’aumento della pressione sanguigna (26). È stato segnalato un caso di un bambino di 12 anni con una precedente infezione asintomatica da COVID-19 che ha sviluppato MIS-C su una probabile seconda infezione (72).

Rischi del vaccino per il potenziamento dipendente dall’anticorpo (ADE)

I vaccini virali possono utilizzare ceppi di virus vivi attenuati, virus inattivato (ucciso), subunità proteica, acido ribonucleico messaggero (mRNA) o vaccino con acido desossiribonucleico (DNA). Gli anticorpi indotti dai vaccini possono essere neutralizzanti o non neutralizzanti. Gli anticorpi non neutralizzanti possono contribuire alle attività antivirali con meccanismi che includono citotossicità complemento-dipendente (CDC) farmaco-dipendente, citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC), fagocitosi cellulare anticorpo-dipendente (ADCP) [recensione (73)].

Il vaccino antinfluenzale annuale induce anticorpi neutralizzanti e non neutralizzanti che forniscono una proiezione contro i ceppi del vaccino e i ceppi strettamente correlati. La malattia potenziata associata al vaccino (VAED) può insorgere quando sono presenti più sierotipi circolanti di virus [p. es., febbre dengue (55-57)] o quando il virus utilizza anticorpi per il trofismo espanso delle cellule ospiti delle cellule immunitarie fagocitiche.

Molti dei virus associati all’ADE hanno meccanismi di fusione della membrana cellulare (38). Per l’influenza A H1N1, gli anticorpi anti-HA2 cross-reattivi indotti dal vaccino in un modello suino promuovono la fusione del virus causando la malattia respiratoria potenziata associata al vaccino (VAERD) (74). L’ADE è stata osservata per il virus respiratorio sinciziale (RSV) nel modello di scimmia Bonnet (37).

Van Erp et al. (37) raccomanda di evitare l’induzione di anticorpi non neutralizzanti del virus respiratorio sinciziale (RSV) o di anticorpi subneutralizzanti per evitare l’ADE. L’ADE è stata osservata in più modelli animali SARS-CoV-1. In un modello murino, i tentativi di creare vaccini per SARS-CoV-1 portano all’immunopatologia polmonare su sfida con SARS-CoV-1 (75, 76); questi vaccini includevano virus interi inattivati, virus inattivati ​​con adiuvante e un vaccino proteico spike (S) di DNA ricombinante in un vaccino con particelle simili a virus (VLP). Polmonite grave è stata osservata in topi vaccinati con proteina nucleocapside dopo challenge con SARS-CoV-1 (77).

Epatite potenziata è stata osservata in un modello di furetto con un vaccino con vaccinia virus Ankara modificato ricombinante (rMVA) che esprime la proteina Spike SARS-CoV-1 (78). L’ADE è stata osservata per i macachi rhesus con il vaccino SARS-CoV-1 (79). SARS-CoV-1 ADE è mediato da anticorpi proteici spike (80). Gli anticorpi contro la proteina spike di SARS-CoV-1 possono mediare l’ingresso virale attraverso le cellule che esprimono il recettore Fc in modo dose-dipendente (54). Jaume et al. (34) evidenziano le potenziali insidie ​​associate alle immunizzazioni contro la proteina Spike SARS-CoV-1 dovute all’infezione mediata da Fc delle cellule immunitarie.

Ciò porta alla previsione che i nuovi tentativi di creare vaccini SARS-CoV-1, vaccini MERS-CoV (81) o vaccini SARS-CoV-2 hanno rischi potenzialmente più elevati di indurre ADE nell’uomo facilitato dall’infezione da anticorpi delle cellule immunitarie fagocitiche . Questo potenziale rischio di ADE è indipendente dalla tecnologia del vaccino (82) o dalla strategia di targeting selezionata a causa delle previste infezioni delle cellule immunitarie fagocitarie al momento dell’assorbimento dell’anticorpo.

Per i pazienti MERS, il tasso di sieroconversione aumentava con la gravità della malattia (83). Un grave peggioramento clinico per i pazienti con SARS si verifica in concomitanza con la tempistica della sieroconversione IgG (84). L’evidenza clinica di risposte precoci di IgG elevate nei pazienti con SARS è correlata con la progressione della malattia (85) e la gravità (62-67). I trattamenti anticorpali per i pazienti critici COVID-19 sono stati interrotti a causa di un potenziale segnale di sicurezza e di un profilo rischio-beneficio sfavorevole (86). Gli attuali vaccini SARS-CoV-2 sembrano fornire protezione con titoli anticorpali elevati; la possibilità di rischi di ADE associati alla diminuzione dei titoli di anticorpi nel tempo rimane sconosciuta.

collegamento di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7943455/

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