Farmaci COVID-19 : la fluvoxamina, un farmaco antidepressivo poco costoso, sta ora emergendo come potenziale candidato da riproporre per il trattamento del COVID-19.
Ci sono speculazioni che il Canada potrebbe essere il primo paese ad approvare il suo utilizzo per il trattamento di COVID-19, seguito da Stati Uniti, India, Brasile e Sud Africa.
La fluvoxamina , venduta tra gli altri con il marchio Luvox, è un antidepressivo della classe degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) che viene utilizzato principalmente per il trattamento del disturbo depressivo e del disturbo ossessivo-compulsivo (DOC). È anche usato per trattare i disturbi d’ansia, come il disturbo di panico, il disturbo d’ansia sociale e il disturbo da stress post-traumatico.
Inizialmente la fluvoxamina è stata identificata attraverso studi computazionali sul silico per la sua capacità di legame sia ai recettori ACE2 umani che alle proteine spike del coronavirus SARS-CoV-2, impedendo così il legame tra i due e agendo in una certa misura come antivirale.
https://www.eaht.org/journal/view.php?number=869 Gli
studi in vitro hanno anche confermato la sua capacità di ridurre le cariche virali di Sars-CoV-2 attraverso l’interferenza con i recettori ACE2/TMPRSS2. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.03.22.436379v1
Un altro studio ha dimostrato che la fluvoxamina potrebbe anche agire come antivirale intaccando la membrana del coronavirus SARS-CoV-2 e ne ha persino suggerito l’uso come profilassi.
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.06.15.448391v1
Tuttavia va notato che la fluvoxamina, un antidepressivo approvato dalla FDA, funziona meglio essendo un agonista S1R.
Sebbene la fluvoxamina possa inibire la SARS-CoV-2 interferendo con il traffico virale endosomiale , la maggior parte degli studi suggerisce che il suo principale vantaggio potrebbe essere un inibitore della produzione eccessiva di citochine. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2021.652688/full
La fluvoxamina ha anche dimostrato di modulare la risposta alla sepsi batterica in modo benefico in un modello murino, prevenendo l’infiammazione e la sepsi, quindi il suo utilizzo è utile in COVID- 19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30728287/
Questo studio pubblicato sulla rivista Science Translational Medicine ha spiegato meccanicamente che S1R (recettore sigma-1 della proteina residente ER]) limita l’attività endonucleasica del sensore di stress IRE1 dell’ER (reticolo endoplasmatico) e l’espressione delle citochine ma non inibisce le classiche vie di segnalazione infiammatoria .
Questi risultati hanno implicazioni cliniche sostanziali in quanto dimostrano che la fluvoxamina, un antidepressivo terapeutico con elevata affinità per S1R, protegge i topi dallo shock settico letale e smorza la risposta infiammatoria nei leucociti del sangue umano. La stessa tempesta di citochine menzionata in questo studio è anche un sintomo che causa infiammazione nel COVID-19.
In uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo su 152 pazienti ambulatoriali con infezione confermata da SARS-CoV-2, nessuno degli 80 pazienti trattati con fluvoxamina rispetto a 6 dei 72 pazienti trattati con placebo ha manifestato un peggioramento clinico nell’arco di 15 giorni (P = 0,009). https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2773108
I risultati di questo studio hanno portato a un altro caso di studio durante un’epidemia di COVID-19 alla fine del 2020 in un ippodromo in California.
Sessantacinque operatori di pista si sono offerti volontari per ricevere 50 mg di fluvoxamina due volte al giorno e i 48 che hanno rifiutato sono stati usati come confronto. Simile al primo studio, nessuno che ha ricevuto fluvoxamina ha avuto un peggioramento clinico dopo 14 giorni; considerando che, secondo i risultati pubblicati su Open Forum Infectious Diseases , il 12,5% di coloro che non hanno ricevuto fluvoxamina lo ha fatto e il 60% ha ancora sintomi . https://academic.oup.com/ofid/article/8/2/ofab050/6124100
È attualmente in corso uno studio più ampio sulla fluvoxamina in 1.100 pazienti (NCT04668950) e sono in corso anche altri 3 studi clinici in vari paesi.
Numerosi altri studi suggeriscono anche di riutilizzare i ligandi del recettore Sigma-1 come la fluvoxamina per la terapia COVID-19. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2020.582310/full
Tuttavia, nella corsa per trovare trattamenti per prevenire e curare le infezioni da coronavirus, la fluvoxamina potrebbe essere un’utile aggiunta. Se somministrato durante la fase iniziale di febbre e tosse del COVID-19, il farmaco potrebbe ridurre il numero di pazienti che sviluppano la pericolosa seconda fase del COVID-19, caratterizzata dalla tempesta di citochine e dal successivo danno polmonare.
Dato che gli effetti terapeutici del farmaco nel COVID-19 possono essere mediati tramite l’S1R, varrebbe sicuramente la pena studiarne in dettaglio l’efficacia.
Un altro studio condotto dal Duke Clinical Research Institute sta esaminando se tre farmaci esistenti tratterebbero efficacemente il COVID-19 da lieve a moderato.
I tre farmaci riproposti, già approvati dalla Food and Drug Administration per altri usi, sono:
1) Ivermectina, usata per trattare le infezioni parassitarie;
2) Fluticasone, uno steroide per via inalatoria comunemente prescritto per l’asma e la broncopneumopatia cronica ostruttiva; e
3) Fluvoxamina, un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI), spesso prescritto per la depressione. https://dcri.org/activ-6-study/
Tuttavia il primo farmaco Ivermectin è già stato scartato poiché molti dati emergenti mostrano che non funziona con le varianti più recenti.
Nel frattempo, un nuovo studio condotto in Canada sulla fluvoxamina per il trattamento del COVID-19, appena completato dai ricercatori della McMaster University, sta creando scalpore sia nella comunità medica che nei media.
Vari media canadesi hanno definito i risultati della sperimentazione che verranno pubblicati presto come “Tra i risultati più importanti dall’inizio della pandemia di COVID”.
L’antidepressivo poco costoso ha ridotto del 30% il numero di pazienti COVID-19 che finiscono in ospedale, rendendolo un potenziale trattamento rivoluzionario per un virus che continua a diffondersi ampiamente, secondo quanto riportato dallo studio clinico condotto in Canada.
Una volta confermato da ulteriori ricerche, il farmaco, la fluvoxamina, sarebbe uno dei più efficaci e convenienti per trattare il virus al di fuori dei nuovi costosi “anticorpi monoclonali”. In genere devono essere somministrati in ospedale, al contrario di una pillola assunta per via orale a casa.
Il farmaco fluvoxamina viene somministrato all’inizio del decorso della malattia, allontanando potenzialmente esiti più gravi e il loro costo per il sistema sanitario.
Questo studio relativamente ampio e randomizzato controllato è stato condotto in Brasile e guidato dal co-investigatore principale Dr Ed Mills e da altri ricercatori associati alla McMaster University in Ontario. Faceva parte del loro studio più ampio che sta testando una serie di potenziali trattamenti farmacologici contro il COVID.
Il team dello studio ha esaminato il tasso di ospedalizzazione tra i pazienti con infezione confermata dal test. La maggior parte degli otto farmaci studiati, compresi i candidati molto dibattuti come l’idrossiclorochina e l’ivermectina, non hanno mostrato benefici rilevabili.
Tuttavia, lo studio ha rilevato che 77 dei 739 soggetti che sono stati selezionati casualmente per ricevere fluvoxamina hanno finito per trascorrere meno di sei ore in un pronto soccorso o essere ricoverati in ospedale, rispetto a 108 dei 733 a cui è stato somministrato un placebo.
Il comitato indipendente di monitoraggio della sicurezza dei dati dello studio, che tiene d’occhio i risultati che sono ciechi ai ricercatori reali, ha ordinato l’interruzione dello studio dopo aver visto i numeri positivi, ha affermato il dott. Mills.
Conferma studi più piccoli e precedenti che avevano mostrato risultati promettenti per il farmaco fluvoxamina usato per trattare il disturbo ossessivo-compulsivo e le sue proprietà antinfiammatorie che è benefico per COVID-19.
Il dottor Mills, professore part-time al McMaster, ha dichiarato a Thailand Medical News: “Questo è uno dei risultati più importanti dall’inizio della pandemia di COVID”.
Ha aggiunto: “Hai uno studio condotto dal Canada che ha il potenziale per cambiare la guida in tutto il mondo per un trattamento molto economico. Questa è una scoperta enorme di beneficio per la salute pubblica”.
La fluvoxamina, un farmaco che costa circa 4 dollari per un corso di 10 giorni, potrebbe essere particolarmente importante nei paesi più poveri con bassi tassi di vaccinazione e che non hanno la capacità di acquisire terapie più costose, ha affermato.
Il team di studio, incluso il co-investigatore principale Dr. Gilmar Reis della Pontificia Universidade Catòlica de Minas Gerais del Brasile, prevede di pubblicare un documento che descrive i loro risultati su un sito di prestampa e di inviarlo a una rivista per la pubblicazione entro giorni, i risultati dello studio sono già essere sottoposto a revisione paritaria.
Il team dello studio aveva già presentato i propri risultati a una riunione del National Institutes of Health (NIH) negli Stati Uniti la scorsa settimana e agli esperti dell’Organizzazione mondiale della sanità. E il team comprende esperti di sperimentazioni cliniche di fama mondiale di McMaster, tra cui il dottor Gordon Guyatt, a cui è stato attribuito il merito di aver coniato il termine “medicina basata sull’evidenza”.
Il dottor David Boulware, specialista in malattie infettive presso l’Università del Minnesota e copresidente nazionale dello studio del NIH che indaga sui potenziali trattamenti COVID, ha commentato: “Questo è davvero il primo grande studio che mostra un beneficio per la fluvoxamina o qualsiasi farmaco orale. È poco costoso, è generico e verrà utilizzato. Quindi in questo senso è una droga mondiale”.
Il dottor Boulware, che è stato coautore di uno dei primi, piccoli studi su fluvoxamina e COVID, ha affermato che alcuni dei trattamenti con anticorpi monocolonali approvati in caso di emergenza dalle autorità di regolamentazione hanno una maggiore efficacia, ma il loro costo elevato e la modalità di somministrazione ne limitano l’ampiezza. Usato.
Il capo del dipartimento di malattie infettive presso la facoltà di medicina della Queen’s University, il dottor Gerald Evans, ha dichiarato: “Questo studio ha confermato gli studi precedenti ed era guidato da ricercatori rispettati. I risultati sono impressionanti. Tutto quello che ho visto suggerisce che è un segnale onesto e vero. Questo è il primo farmaco che ha mostrato un beneficio consistente per COVID 19, che lo separa dagli altri in fase di studio, tra cui l’ivermectina, che ora è considerata inefficace”.
Tuttavia, prima che venissero rilasciati gli studi di prova, quelli nei circoli interni, tra cui il Thailand Medical News, hanno iniziato a fare scorta del farmaco e già si è notato che c’è una scarsità del farmaco e che i prezzi stanno già iniziando a salire alle stelle.
A New York i farmaci ora costavano 320 dollari per sessanta compresse e le scorte erano scarse ed era necessaria la prescrizione del medico.
A Sydney e in Thailandia era necessaria anche una prescrizione medica e in Australia il prezzo per 60 compresse era di 180 dollari USA, mentre in Thailandia era di 60 dollari USA. Tuttavia non ci sono più forniture disponibili in Thailandia né in Australia.
C’erano numerosi siti che vendevano le cosiddette versioni generiche in Thailandia, India e anche dal Pakistan, ma la maggior parte è risultata essere scadente o falsa.
Quindi sorge la domanda, chi controlla la fornitura di questi farmaci e perché c’è improvvisamente una carenza.
Se la domanda di fluvoxamina dovesse aumentare, si prevede che causerà un’estrema carenza di farmaci nel mercato statunitense.
È stato riferito che nel 1994, la fluvoxamina è diventata il primo SSRI approvato dalla Food & Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti, sebbene sia stata utilizzata a livello internazionale nella pratica clinica dal 1983.
Solvay è stato il primo ed esclusivo produttore a vendere fluvoxamina con il marchio Luvox.
L’USFDA attualmente riferisce che sette aziende che detengono ancora nuove domande di farmaci abbreviate approvate per la produzione di fluvoxamina e diverse altre aziende sono entrate ed uscite dal mercato nell’ultimo decennio.
A differenza di molti altri farmaci generici prodotti principalmente in India, gran parte della fluvoxamina viene prodotta negli stabilimenti statunitensi.
In India, è stato scoperto che una delle due società stanno attualmente producendo fluvoxamina generica, ma la qualità è inferiore, inoltre la FDA statunitense aveva scoperto contaminanti in esse prima di aver richiamato questi prodotti e successivamente bandito questi prodotti indiani nel 2014.
Una ricerca di mercato mostra che non ci sono almeno cinque produttori negli Stati Uniti che producono ancora l’ingrediente farmaceutico attivo noto come fluvoxamina. Tuttavia la loro produzione è estremamente ridotta.
È meno probabile che si verifichi una carenza di farmaci quando ci sono più produttori di ingredienti attivi, quando parte di tale produzione ha sede negli Stati Uniti e quando c’è una forte domanda continua per il farmaco.
Già la domanda di fluvoxamina continua ad essere sostanziale per il disturbo ossessivo compulsivo, così come off-label per il disturbo d’ansia sociale e altre condizioni.
Drugs.com elenca il costo per un flacone di 100 compresse orali da 25 mg intorno ai 79 dollari, ma la domanda del mercato statunitense è stata sufficiente per ottenere circa 28 milioni di dollari di vendite da settembre 2018 a settembre 2019, secondo Upsher Smith, uno dei produttori di farmaci generici.
Tuttavia, nonostante il ruolo promettente della fluvoxamina nel trattamento del COVID-19, se non si fa nulla per aumentare la produzione di fluvoxamina e mantenere bassi i prezzi, l’intero scopo di trovare soluzioni terapeutiche economiche per il trattamento del COVID-19 sarebbe inutile poiché già è difficile per persone comuni per trovare una bottiglia di fluvoxamina in qualsiasi parte del mondo al momento!
Inizialmente utilizzata per trattare il disturbo ossessivo-compulsivo (DOC), la fluvoxamina (FLV) ha dimostrato di avere la più forte attività di tutti gli SSRI sul recettore sigma-1 (S1R) con bassa affinità nanomolare (Narita et al., 1996). L’agonismo FLV su S1R potenzia la crescita dei neuriti indotta dal fattore di crescita nervosa (NGF) nelle cellule PC 12 (Nishimura et al., 2008; Ishima et al., 2014). S1R è una proteina chaperone del reticolo endoplasmatico con proprietà antinfiammatorie (Ghareghani et al., 2017).
Gli effetti antinfiammatori di FLV derivano probabilmente dalla sua regolazione di S1R, che modula le risposte immunitarie innate e adattative (Szabo et al., 2014). S1R è anche un importante regolatore dell’infiammazione guidata dall’enzima 1α (IRE1) che richiede inositolo (Rosen et al., 2019) (Figura 1).
FLV e altri SSRI regolano l’attività delle citochine infiammatorie e l’espressione genica in modelli cellulari e animali di infiammazione (Taler et al., 2007; Tynan et al., 2012; Rafiee et al., 2016; Ghareghani et al., 2017; Naji Esfahani et al., 2019; Rosen et al., 2019). Il potenziale di FLV per smorzare la tempesta di citochine ha implicazioni in COVID-19. La gravità del COVID-19 è associata a un aumento del livello di mediatori dell’infiammazione tra cui citochine e chemochine (Chen G. et al., 2020; Chen N. et al., 2020; Huang et al., 2020; Tay et al., 2020) . È stato riportato che altri agonisti S1R come la fluoxetina hanno attività antivirale (Zuo et al., 2012; Bauer et al., 2019). Questi studi hanno sollevato interesse per il potenziale ruolo terapeutico degli agonisti FLV e S1R nel COVID-19 (Vela, 2020; Hashimoto, 2021).
Questa recensione illustra i meccanismi d’azione alla base delle proprietà antinfiammatorie e antivirali del FLV. Copre gli studi preclinici sugli effetti degli agonisti FLV e S1R sull’infiammazione e riassume i dati clinici attualmente disponibili per il trattamento di FLV in COVID-19.
Indicazioni per fluvoxamina
La fluvoxamina maleato è disponibile in compresse a rilascio immediato e capsule a rilascio controllato. FLV è indicato per il trattamento di ossessioni e compulsioni in pazienti con DOC. L’emivita del FLV è di 9-28 ore a seconda della sua formulazione e il dosaggio raccomandato è di 100-300 mg/die (FDA, 2012).
Meccanismo d’azione originale
Inibizione del trasportatore della serotonina
FLV blocca la ricaptazione della serotonina nel trasportatore della serotonina sodio-dipendente (SERT) della membrana neuronale, potenziando le azioni della serotonina sugli autorecettori 5HT1A (Dell’Osso et al., 2005; FDA, 2012). FLV ha un’affinità trascurabile per i recettori α1-, α2-, -adrenergici, muscarinici, dopamina D2, istamina H1, GABA-benzodiazepina, oppiacei, 5-HT1 o 5-HT2 (Irons, 2005).
Effetti preclinici della fluvoxamina sull’infiammazione
I topi S1R KO mostrano un aumento della mortalità rispetto al WT nei modelli subletali di sepsi (Rosen et al., 2019). Il picco sierico di TNF e IL-6 è stato aumentato nei topi S1R KO con LPS. Il ligando S1R FLV ha migliorato la sopravvivenza in modelli murini di infiammazione mediata da IRE1 e peritonite indotta da feci. Il trattamento con FLV ha protetto i topi WT dalla morte indotta da shock endotossico, mentre non è stato osservato alcun effetto significativo negli animali S1R KO suggerendo che gli effetti antinfiammatori di FLV sono probabilmente mediati da S1R.
La sclerosi multipla (SM) è una malattia neurodegenerativa cronica, infiammatoria e demielinizzante. Gli SSRI come la sertralina hanno dimostrato di avere effetti immunomodulatori nell’encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE), in un modello murino di SM (Taler et al., 2011) e in un modello murino di artrite reumatoide (Baharav et al., 2012). FLV riduce la gravità dell’EAE nei ratti, anche quando il trattamento è iniziato 12 giorni dopo l’induzione dell’EAE (Ghareghani et al., 2017).
I ratti EAE trattati con FLV hanno mostrato una diminuzione dei livelli sierici di IFN-γ e un aumento rispettivamente di IL-4, citochine pro- e anti-infiammatorie, rispetto ai ratti EAE non trattati. La dose di FLV utilizzata in questi esperimenti si estrapola (per superficie) alle dosi di FLV approvate per l’uso umano.
Pertanto, FLV sembra migliorare l’infiammazione in diversi modelli di infiammazione in vivo. I dati sui primati non umani o su un modello di criceto di infezione da SARS-CoV-2 getterebbero ulteriore luce sul fatto che FLV possa essere un farmaco utile per i pazienti COVID-19 e sui meccanismi in gioco.
Effetti clinici della fluvoxamina nel COVID-19
In uno studio preliminare in doppio cieco, randomizzato, su pazienti ambulatoriali adulti con COVID-19 sintomatico, 80 pazienti trattati con FLV, rispetto a 72 trattati con placebo, avevano una minore probabilità di peggioramento clinico nell’arco di 15 giorni (Lenze et al., 2020) . I pazienti idonei sono stati arruolati entro 7 giorni dallo sviluppo dei sintomi. Questi dati sono provocatori con nessuno dei pazienti trattati con FLV in peggioramento rispetto all’8,3% dei pazienti nel braccio di controllo che hanno mostrato un peggioramento clinico.
I partecipanti hanno ricevuto 50 mg di FLV QD il giorno 1, quindi per 2 giorni 100 mg di FLV BID e poi 100 mg di FLV TID come tollerato fino al giorno 15 e quindi interrotti. In uno studio prospettico sull’uso di FLV per il trattamento precoce di COVID-19, l’incidenza di ospedalizzazione è stata dello 0% (0/65) con FLV e del 12,5% (6/48) con la sola osservazione. A 14 giorni, lo 0% (0/65) delle persone trattate con FLV presentava sintomi residui persistenti rispetto al 60% (29/48) tra le persone che non hanno optato per alcuna terapia (Seftel e Boulware, 2021).
Gli agonisti di S1R come escitalopram e fluoxetina sono stati associati a un minor rischio di intubazione o morte (p <0,05) a causa di COVID-19 in uno studio di coorte osservazionale multicentrico retrospettivo (Hoertel et al., 2021).
Dati i molteplici ruoli di S1R qui esaminati nell’infiammazione, aggregazione piastrinica, attività antivirale ecc. E i recenti dati sull’uomo, è probabile che gli agonisti S1R come FLV possano avere un impatto importante sulla progressione della malattia dei pazienti COVID-19 nella fase iniziale della malattia.
link di riferimento: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2021.652688/full
