Come prevenire l’infiammazione gastrointestinale e la diarrea da COVID-19 con i flavonoidi?

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In questo nuovo studio condotto da ricercatori della University of Development Alternative (A private university)-Bangladesh, University of Tasmania, Hobart, Australia Walailak University-Thailand, University of Aveiro-Portugal e University of Nottingham Malaysia Campus, è stato riscontrato che una classe di fitochimici chiamati flavonoidi tra cui epigallocatechina, gallocatechina, baicalina, esperetina, luteolina e quercetina potrebbero aiutare a prevenire l’infiammazione gastrointestinale e anche la diarrea indotta dall’infezione da SARS-CoV-2.

L’infezione da virus SARS-CoV-2 con conseguente malattia COVID-19 può portare a una massiccia infiammazione nel tratto gastrointestinale causando gravi sintomi clinici.

SARS-CoV-2 infetta i polmoni dopo aver legato le sue proteine ​​spike con l’enzima di conversione dell’angiotensina alveolare 2 (ACE2) e innesca anche l’infiammazione nel tratto gastrointestinale. SARS-CoV-2 invade il tratto gastrointestinale interagendo con il recettore Toll-like-4 (TLR4) che induce l’espressione di ACE2.

L’afflusso di ACE2 facilita il legame cellulare di più SARS-CoV-2 e provoca una massiccia infiammazione gastrointestinale che porta alla diarrea. Secondo quanto riferito, la diarrea prima dell’infezione da COVID-19 o la diarrea indotta da COVID-19 finisce con una prognosi infausta per il paziente.

I flavonoidi fanno parte dei rimedi tradizionali per i disturbi gastrointestinali. Studi preclinici mostrano che i flavonoidi possono prevenire la diarrea infettiva. Studi recenti mostrano che i flavonoidi possono inibire la moltiplicazione di SARS-CoV-2.

In combinazione con la vitamina D, i flavonoidi possono attivare il fattore 2 correlato all’eritroide derivato dal fattore nucleare che riduce l’espressione di ACE2 nelle cellule.

I risultati dello studio suggeriscono che i flavonoidi hanno il potenziale per prevenire la diarrea indotta da SARS-CoV-2.

I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista peer review: Frontiers in Microbiology-Virology. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmicb.2021.698169/full

Il coronavirus SARS-CoV-2, che è il virus responsabile della malattia COVID-19, ha infettato oltre 228 milioni in tutto il mondo e ha causato la morte di quasi 4,7 milioni di persone.

In tutto il mondo, un enorme sottogruppo di pazienti che sostengono un’infezione acuta da SARS-CoV-2 sta sviluppando un’ampia gamma di sintomi persistenti che non si risolvono nel corso di molti mesi. A questi pazienti viene data la diagnosi di COVID-19 lungo o sequele post-acute di COVID-19 (PASC). È probabile che i singoli pazienti con una diagnosi PASC abbiano diversi fattori biologici sottostanti che guidano i loro sintomi, nessuno dei quali si esclude a vicenda.

Sconosciuto a molti, il coronavirus SARS-CoV-2 può causare una massiccia infiammazione nel tratto gastrointestinale (GI) di individui infetti, portando così a diversi sintomi clinici tra cui la diarrea. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32639848/

Il virus è anche in grado di causare una varietà di condizioni gastrointestinali a lungo termine a causa dell’infiammazione, inclusa la possibilità di cancro secondo alcuni esperti.

Rapporti precedenti hanno rilevato che la diarrea prima dell’infezione da COVID-19 o la diarrea indotta da COVID-19 spesso aumenta le probabilità del paziente di una prognosi infausta. https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/nejmoa2002032

Studi precedenti hanno dimostrato che i flavonoidi, che sono un tipo di fitochimico, possono prevenire la diarrea infettiva.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14559685/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31926988/

Lo studio COVID-19-Supplements ha rivelato che i flavonoidi possono aiutare a prevenire la diarrea nel COVID-19 pazienti quando combinato con vitamina D. Preso insieme, questo trattamento combinato può attivare il fattore nucleare 2 derivato dall’eritroide-2 (fattore di trascrizione Nrf2), che riduce l’espressione del recettore dell’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2) nelle cellule.

Sebbene la malattia COVID-19 sia principalmente una malattia respiratoria, negli individui affetti può comparire un’ampia gamma di altri sintomi. La diarrea, per esempio, sembra essere un sintomo clinico comune in alcuni pazienti infetti.

Infatti, la diarrea è stata segnalata anche nei casi di sindrome respiratoria acuta grave (SARS) nel 2003 e di sindrome respiratoria mediorientale (MERS), entrambe strutturalmente simili alla SARS-CoV-2.

Secondo uno studio pubblicato, le stime attuali indicano che il 10,6% dei pazienti sperimenterà diarrea durante l’infezione acuta da SARS-CoV-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32278065/


Ruolo dei flavonoidi contro la diarrea indotta da SARS-CoV-2.

È noto che al momento dell’ingresso nell’ospite umano, SARS-CoV-2 attiva il sistema immunitario nel tentativo di prevenire la replicazione virale nel corpo. Inizialmente, SARS-CoV-2 infetta i polmoni umani dopo il legame con il recettore ACE2, che successivamente induce il corpo ad aumentare i livelli di angiotensina II nel sangue. Di conseguenza, il corpo rilascia chemochine e attiva linfociti T citotossici (CD8+) e helper (CD4+), macrofagi e cellule natural killer (NK).

Le cellule T citotossiche producono interleuchina-2 (IL-2) e interferone-gamma (IFNγ), mentre le cellule T helper rilasciano citochine pro-infiammatorie come IL-4, IL-17, IL-21 e IFNγ. Prese insieme, queste sostanze causano un massiccio rilascio di muco che può portare a una grave sindrome da distress respiratorio acuto.

È stato scoperto che quando ci sono livelli aumentati di citochine nel sangue, anche l’intestino può essere colpito. Questa infiammazione può causare danni significativi negli strati della mucosa intestinale.

Inoltre, lo squilibrio nel microbiota intestinale e il danno alle barriere cellulari della mucosa facilitano la moltiplicazione e la traslocazione di SARS-CoV-2 in altri tessuti del corpo. Questo squilibrio, chiamato disbiosi, provoca diarrea, secrezioni di muco, mal di stomaco o sangue nelle feci.

Le sostanze fitochimiche chiamate flavonoidi si trovano comunemente nelle piante e nelle verdure. Alcuni dei flavonoidi più comuni includono quercetina, baicalina, esperetina, luteolina, gallocatechina ed epigallocatechina, tutti metaboliti secondari delle piante. Prese insieme, queste sostanze sono considerate agenti antiossidanti, antinfiammatori e antimicrobici.

È stato scoperto che i flavonoidi possono anche aiutare a rafforzare il sistema immunitario per scongiurare le infezioni, poiché è stato scoperto che inibiscono alcuni enzimi importanti per la replicazione di SARS-CoV-2.

I risultati dello studio hanno rivelato che i flavonoidi, in particolare l’epigallocatechina-3-gallato presente nel tè verde, insieme alla vitamina D3, possono attivare il fattore di trascrizione Nrf2. L’attivazione del fattore di trascrizione Nrf2 successivamente sottoregola l’espressione di ACE2 dalle superfici cellulari.

I flavonoidi hanno anche il potenziale per alleviare il COVID-19 e/o alleviare la diarrea. La quercetina, il flavonoide più popolare, ha dimostrato di prevenire l’interazione della proteina spike SARS-CoV-2 e del recettore ACE2 e di sopprimere i marcatori infiammatori.

Il team di studio afferma che sono necessari ulteriori studi preclinici e clinici per esplorare ulteriormente il pieno potenziale di questi composti fitochimici contro la diarrea indotta da COVID-19.


COVID-19 e diarrea

La diarrea sembra essere una caratteristica comune in una certa percentuale di pazienti infetti, e questo è stato osservato nelle infezioni da SARS, MERS e SARS-CoV-2. Secondo quanto riferito, circa il 10,6% dei pazienti ha avuto diarrea durante l’infezione da SARS; la percentuale è salita al 30% durante l’infezione da MERS, quest’ultima molto più letale della SARS (D’Amico et al ., 2020).

Le manifestazioni gastrointestinali indotte da COVID-19 condividono percorsi di infezione virale o batterica simili negli esseri umani. In breve, il virus o gli RNA virali attivano il sistema immunitario del corpo che si attiva rapidamente per prevenire gli antigeni virali e le loro moltiplicazioni all’interno del corpo. SARS-CoV-2 infetta i polmoni umani dopo aver legato le sue proteine ​​​​spike con l’enzima di conversione dell’angiotensina alveolare 2 (ACE2) e provoca un aumento dell’angiotensina II nel flusso sanguigno che innesca

il rilascio di chemochine e attiva sia i linfociti T citotossici (CD8+) che helper (CD4+) e l’attività dei macrofagi e delle cellule NK (Ye et al ., 2020). Le cellule T citotossiche producono IL-2 e IFNg e le cellule T helper rilasciano citochine proinfiammatorie come IL-4, IL-17, IL-21 e IFNg. Provoca un massiccio rilascio di muco e una grave sindrome da distress respiratorio acuto. 

L’aumento delle citochine nel flusso sanguigno e l’invasione di SARS-CoV-2 nel tratto gastrointestinale interagendo con i recettori ACE2 intestinali causano disbiosi gastrointestinale. SARS-CoV-2 si lega anche ai recettori Toll-like (TLR) (specialmente con TLR4).

Un intestino sano contiene un TLR4 ridotto, ma è stata segnalata una maggiore espressione di TLR4 in condizioni infiammatorie (Dheer et al ., 2016; Hug et al ., 2018). SARS-CoV-2 Il legame della proteina Spike con TLR4 può causare una maggiore espressione dei recettori ACE-II nelle superfici cellulari degli alveoli e quindi aumentare l’intensità dell’infezione (Aboudounya & Heads, 2021).

L’aumento dell’infiammazione provoca un danno significativo negli strati unicellulari della mucosa intestinale e l’attivazione dei macrofagi, delle cellule NK e dei linfociti delle cellule T per il rilascio di un’enorme quantità di citochine e chemochine proinfiammatorie. Lo squilibrio nel microbiota intestinale e il danno delle barriere cellulari della mucosa facilitano le moltiplicazioni di SARS-CoV-2 e la traslocazione in altri tessuti. Questa disbiosi provoca diarrea, diarrea sanguinolenta, secrezioni di muco e dolore gastrointestinale (Figura 1).

È interessante notare che un’analisi della gravità di COVID-19 ha rilevato una percentuale più significativa di insorgenza di diarrea nei pazienti gravi rispetto ai pazienti meno gravi (rispettivamente 5,8% contro 3,5%) (Guan et al ., 2020). Vale anche il contrario; i pazienti con diarrea seguita da infezione da virus SARS-CoV-2 avevano maggiori probabilità di sviluppare distress respiratorio acuto e richiedere ventilazione meccanica rispetto ai pazienti non affetti da diarrea COVID-19 (6,76% contro 2,08%, rispettivamente) (Jin et al ., 2020 ).

Ciò suggerirebbe un asse intestino-polmone in cui i cambiamenti nel bioma intestinale a causa di COVID-19 attiverebbero un rilascio sistemico di citochine, che potrebbe esacerbare il disagio polmonare indotto da COVID-19. D’altra parte, il COVID-19 provoca cambiamenti nel microbiota intestinale con una diminuzione dei microrganismi benefici e un aumento dei patogeni opportunisti, che possono essere individuati nei campioni fecali dei pazienti COVID-19 (Zuo et al ., 2020).

Età, modalità di parto (normale o cesareo), consumo di nutrienti, antiossidanti, composti antimicrobici naturali e probiotici, insieme al benessere mentale, possono contribuire al microbiota gastrointestinale (Thursby & Juge, 2017), prevenendo la diarrea e aumentando immunità contro le comuni infezioni virali e batteriche.

I flavonoidi sono metaboliti secondari delle piante. I flavonoidi come la quercetina, l’esperetina, la baicalina, la luteolina, la gallocatechina e l’epigallocatechina gallato sono agenti antiossidanti, antinfiammatori e antimicrobici.

Questi composti possono aumentare l’immunità delle persone contro i virus in quanto inibiscono alcuni enzimi (ad esempio la proteasi simile alla papaina (PLpro), la RNA polimerasi RNA-dipendente (RdRp), la proteasi simile alla chimotripsina (3CLpro) e l’NTPasi/elicasi), che sono essenziali per la replicazione e la trascrizione di SARS-CoV-2 (Russo et al ., 2020; Mouffouk et al ., 2021).

Si ritiene che i flavonoidi come l’epigallocatechina-3-gallato (dal tè verde) insieme al consumo di vitamina D3 attivino il fattore 2 correlato all’eritroide derivato nucleare (fattore di trascrizione Nrf2) che riduce l’espressione di ACE2 dalle superfici cellulari e può proteggere cellule contro l’infezione da SARS-CoV-2 (Mendonca & Soliman, 2020). Questa interazione aiuterebbe a sviluppare l’immunità contro le infezioni, ridurre lo stress ossidativo e rilasciare citochine proinfiammatorie causate dal virus (Figura 1).

Ruolo dei flavonoidi contro la diarrea indotta da COVID-19

I flavonoidi possono agire contro la diarrea indotta da COVID-19 in tre modi. Può alleviare il COVID-19, può alleviare la diarrea o può alleviare sia il COVID-19 che la diarrea. Il miglioramento della diarrea acuta e cronica da parte dei flavonoidi è stato attribuito alla riduzione della motilità intestinale e alla riduzione del danno infiammatorio intestinale cronico (Gálvez et al ., 2001).

È stato ripetutamente dimostrato che vari flavonoidi possono migliorare la diarrea attraverso una serie di meccanismi. Ad esempio, lo Psidium guajava è stato tradizionalmente utilizzato per prevenire i disturbi gastrointestinali in molti paesi e i flavonoidi come la quercetina (da Psidium guajava ) prevengono la diarrea indotta da Shigella ed Escherichia coli (Hirudkar et al ., 2020). Per inciso, la quercetina può anche inibire l’ingresso virale nelle cellule ospiti e studi in silico hanno dimostrato che il flavonoide può inibire Mpro di SARS-CoV-2 (Brito et al ., 2021).

Un’osservazione simile è applicabile anche per la baicaleina, un flavonoide presente nella  Scutellaria baicalensis . È stato dimostrato che la bacaleina inibisce la SARS-CoV-2 e la sua replicazione della proteasi simile a 3C in vitro (Liu et al ., 2021b) e sopprime la motilità del colon (Kim  et al ., 2019). Nella diarrea acuta indotta dall’estratto di senna nei topi BALB/c, i flavonoidi delle foglie di Malus pumila hanno abbassato l’indice di diarrea e diminuito i livelli di citochine infiammatorie come l’interleuchina 6 (IL-6), l’interleuchina 12 (IL-12) e il fattore di necrosi tumorale. a (TNF-a).

È stato riportato che questo effetto migliorativo è causato da dieci flavonoidi, vale a dire rutina, iperoside, isoquercitrina, taxifolina, quercitrina, esperidina, miricetina, baicalina, neoesperidina diidrocalcone e quercetina (Yi et al ., 2020). Per inciso, la maggior parte di questi flavonoidi è stata variamente segnalata per essere in grado di legare e inibire varie proteine ​​integrali di SARS-CoV-2 necessarie per l’ingresso e la replicazione virale nelle cellule umane (Alzaabi et al ., 2021). Pertanto, i flavonoidi possono avere un duplice effetto di alleviare la diarrea attraverso effetti inibitori sugli agenti causali (come SARS-CoV-2) e inibizioni contrattili (Zhang et al ., 2003).

Quercetina, Luteolina e Quercetina 7-rhamnoside hanno mostrato efficacia contro il virus della diarrea epidemica suina (Choi et al ., 2009), poiché questi composti interferiscono con la replicazione virale nella fase iniziale e quindi possono funzionare allo stesso modo contro la diarrea indotta da SARS-CoV-2.

Gli studi in silico mostrano che la quercetina interagisce saldamente con le proteine ​​spike di SARS-CoV-2 (Colunga Biancatelli et al ., 2020; Derosa et al ., 2021) e il composto ha mostrato una potente inibizione contro gli enzimi 3CLpro e PLpro di SARS-CoV-2 (Derosa et al ., 2021). È evidente che la sua efficacia dopo il consumo orale è limitata dalla sua scarsa solubilità e biodisponibilità, che può essere migliorata sviluppando un complesso con fosfolipidi come la lecitina come è stato fatto in uno studio clinico randomizzato (Di Pierro et al ., 2021).     

In questo studio clinico, l’assunzione orale giornaliera di 1 g di quercetina ha migliorato i sintomi, ridotto l’affaticamento, migliorato l’appetito e le condizioni generali di salute dei pazienti COVID-19 non critici (Di Pierro et al ., 2021). I flavonoidi come la quercetina possono inibire l’interleuchina (IL)-6, IL-17, il fattore di necrosi tumorale (TNF)-a e altri marker proinfiammatori del lume gastrointestinale infiammato o di altri organi (specialmente polmoni e altre parti del sistema respiratorio) colpiti da virus o infezioni batteriche, che sono i principali sintomi di COVID-19 (Huang et al. , 2020; Bastaminejad et al ., 2021). 

Il composto (quercetina) ha anche mostrato efficacia contro le infezioni polmonari (Heinz et al ., 2010; Wang et al ., 2018).

L’ olio o l’estratto di Nigella sativa (flavonoidi chiave: quercetina, kaempferol e quercitrina) hanno mostrato efficacia contro la diarrea e effetti protettivi sui tessuti gastrici e cecali dei roditori (Eida et al ., 2015; Toma et al ., 2015). Un altro studio clinico ha mostrato (ID: NCT04401202 in ClinicalTrials.gov) che il trattamento orale dell’olio essenziale di Nigella sativa (500 mg/capsula,

due volte al giorno) per dieci giorni ha migliorato moderatamente i sintomi di COVID-19 in pazienti non critici rispetto a pazienti trattati con la forma di cura standard (Koshak et al., 2020). Secondo quanto riferito, i pazienti COVID-19 trattati con erbe tradizionali cinesi ricche di quercetina hanno sperimentato una migliore immunità contro SARS-CoV-2 e meno ospedalizzazioni (Luo et al., 2020). Vari altri flavonoidi come (-)-Gallocatechin gallate (GCG), (-)- Epigallocatechin-3-O-gallate (EGCG), Kaempferol, Luteolin e Puerarin hanno mostrato effetti promettenti contro le infezioni da COVID-19 (Tabella 1).

Questi flavonoidi agiscono contro il SARS-CoV-2 in tre modi principali:

(1) inibizione delle interazioni tra ACE-2 delle cellule ospiti e proteine ​​spike SARS-CoV-2,

(ii) inibizione degli enzimi proteasi SARS-CoV-2 come 3CLpro e PLpro e il suo processo di replicazione, e

(iii) inibizione delle citochine proinfiammatorie (es. IL-6, IL-17, TNF-α) causate dall’infezione da SARS-CoV-2 (Figura 1, Tabella 1). SARS-CoV-2 produce infiammazione nel tratto gastrointestinale, nei polmoni e in altri organi. I flavonoidi hanno proprietà antidiarroiche, antinfiammatorie e antivirali, come dimostrato da studi preclinici, clinici preliminari e in silico (Colunga Biancatelli et al., 2020; Hirudkar et al., 2020; D’Ascanio et al., 2021; Derosa et al. ., 2021; Di Pierro et al., 2021).

I flavonoidi possono non solo alleviare l’infiammazione attraverso la down-regulation delle citochine pro-infiammatorie (Ginwala et al., 2019) ma anche interrompere la zattera lipidica e inibire la segnalazione TLR4 (Pei et al., 2020). Pertanto, i composti flavonoidi possono fornire buoni rilievi terapeutici o supplementari contro la diarrea indotta da SARS-CoV-2 (Figura 1).

Ad oggi, qualsiasi prova del ruolo dei flavonoidi contro la diarrea indotta da SARS-CoV-2 è preliminare e, cosa più importante, gli studi preclinici e clinici in vitro sono essenziali per esplorare il pieno potenziale di questi composti contro la diarrea indotta da SARS-CoV-2 . D’altra parte, un certo numero di flavonoidi ha effetti antidiarroici, come dimostrato in pazienti non COVID-19 (Chen et al., 2014).

È stato suggerito che “i flavonoidi possono migliorare la diarrea acuta e cronica mediante l’inibizione della motilità e della secrezione intestinale e possono anche essere utili nel ridurre il danno infiammatorio cronico nell’intestino proteggendolo dallo stress ossidativo e preservando la funzione della mucosa” (Galvez et al., 2001).

I flavonoidi sono stati utilizzati nelle medicine tradizionali nel corso dei secoli e questi composti hanno effetti antimicrobici, antivirali e gastro-enteroprotettivi e possono essere potenziali terapie per la diarrea indotta da SARS-CoV-2. Da questo punto di vista, i flavonoidi meritano un esame più approfondito per i loro effetti potenzialmente benefici nel migliorare la prognosi del COVID-19 quando la diarrea è una comorbidità.

Tabella 1.  Ruolo dei flavonoidi contro le infezioni associate a SARS-CoV-2

Nomi di flavonoidiRuolo contro SARS-CoV-2Riferimento
(-) – Epigallocatechina-3- O -gallatoInterazione della proteina spike SARS-CoV-2 inibita con ACE2(Wang et al ., 2021)
(EGCG)receptor (in silico) 
(-)-Gallocatechina gallato (GCG)Proteine ​​3CL pro e PL pro inibite ( in silico )(Swargiary et al., 2020)
KaempferolEnzimi COVID-19 inibiti 3CL pro e PL pro ( in silico )(He et al ., 2020; Khan et al ., 2021)
luteolina1. Ridotte citochine proinfiammatorie (es. TNF-α, IL-1β, IL-6 e così via)
2. Prevenzione del recettore Toll-like 4 (TLR4)/fattore 6 associato al recettore del TNF/fattore di trascrizione nucleare-kB (NF- kB) via di segnalazione dell’infiammazione
(Yang et al ., 2020)
Puerarin                                          1. Inibizione dell’interazione della proteina spike SARS-CoV-2 con il recettore ACE2 (in silico)
2. Ha soppresso i marcatori infiammatori (ad es. TNF-α, IL-2, IL-17, chinasi di proteina attivata da mitogeni (MAPK), proliferatore di perossisomi attivatore recettore γ (PPARγ) e ossido nitrico sintasi 3 (NOS3))
(Qin et al., 2021)
quercetinaInterazioni inibite della proteina spike SARS-CoV-2 con il recettore ACE2 ( in silico )(Di Pierro et al., 2021)
quercetinaEnzimi COVID-19 inibiti 3CL pro e PL pro ( in silico )(Derosa et al ., 2021)
quercetinaReduced proinflammatory cytokines (e.g. IL-6, IL-17, TNF-a)(Bastaminejad e Bakhtiyari, 2020; Huang et al ., 2020)
luteolinaMiglioramento dei disturbi dell’olfatto o del gusto dei pazienti con infezioni post-COVID-19 (studio clinico)(D’Ascanio et al., 2021)
quercetinaLa quercetina ha ridotto la durata della degenza ospedaliera e la gravità delle infezioni nei pazienti infetti da SARS-CoV-2 con sintomi lievi e moderati (studio clinico)(Di Pierro et al., 2021)

link di riferimento: https://doi.org/10.47665/tb.38.3.079

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