COVID-19: manifestazioni sistemiche immuno-correlate

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Corona Virus Disease 2019 (COVID-19) riguarda la malattia causata dal virus SARS-CoV-2 -sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2.

Questo virus a RNA appartiene a una famiglia di coronavirus che include la sindrome respiratoria mediorientale (MERS) e la sindrome respiratoria acuta grave (SARS) [1].

Il COVID-19 è stato dichiarato una pandemia dall’OMS nel marzo 2020 e, al 16 aprile 2021, ci sono stati 139.802.523 casi confermati documentati in 219 paesi [2].

In caso di infezione da SARS-CoV-2, i sintomi tipici includono tosse secca, febbre e perdita dell’olfatto e/o del gusto. Tuttavia, la presentazione dell’infezione può variare da malattia asintomatica a malattia critica che ha portato alla categorizzazione della malattia in base alla gravità dei sintomi. Una definizione di COVID-19 grave è la necessità di ricovero in un’unità di terapia intensiva e la necessità di un ventilatore/ossigeno supplementare che è meno probabile nel COVID-19 da lieve a moderato.

La necessità di ricovero è dovuta principalmente all’infezione delle basse vie respiratorie e quindi all’infiammazione degli alveoli polmonari, nota anche come polmonite. Ciò può portare a sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), sepsi e insufficienza multiorgano che sono alcune delle principali cause di mortalità nei pazienti COVID [3].

Oltre a classificare la gravità della malattia in base ai sintomi, le differenze istopatologiche possono essere utilizzate anche per scopi di classificazione. Ad esempio, è stato suggerito che la formazione di membrane ialine, per mancanza di surfattante che porta al collasso alveolare, siano caratteristiche della polmonite e quindi del COVID-19 grave [3].

Lo sviluppo di COVID grave è attribuito a una risposta immunitaria disregolata caratterizzata da una tempesta di citochine, un’attivazione grave e sostenuta della via infiammatoria mediata dalla sovraespressione delle citochine [4]. Le citochine di solito agiscono come un segnale per le cellule immunitarie innate, come neutrofili e macrofagi, per spostarsi nel sito di infezione.

Tuttavia, quando questo è sostenuto in modo inappropriato, l’aumento della permeabilità vascolare può portare al consolidamento polmonare e ad altre lesioni del tessuto polmonare. Oltre all’accumulo di essudati polmonari, la cascata di segnali può provocare l’apoptosi delle cellule epiteliali polmonari che può portare alla complicazione dell’ARDS poiché il trasferimento di ossigeno è gravemente compromesso.

Gli studi hanno riportato una correlazione tra livelli più elevati di citochine pro-infiammatorie (es. IL-6) e marker infiammatori (es. proteina C-reattiva (CRP)) con presentazioni cliniche più gravi [3].

Ci sono anche prove che l’interferone di tipo 1, una difesa antivirale, viene soppressa durante la fase iniziale della malattia, il che promuove l’iperattività della via infiammatoria alla base della gravità della malattia [5]. La combinazione di bassi livelli di interferone e alte citochine pro-infiammatorie è ciò che indica la risposta immunitaria innata disregolata al COVID-19.

A seguito di studi di associazione sull’intero genoma (GWAS) sulla suscettibilità all’infezione grave da COVID-19, la randomizzazione mendeliana (MR) può quindi essere utilizzata per l’inferenza causale del ruolo di una specifica variante o fattore di rischio. I risultati di tali analisi potrebbero servire da guida negli studi clinici volti a riutilizzare i farmaci esistenti per un’efficace gestione del COVID-19.

Baricitinib è un esempio di farmaco antinfiammatorio per l’artrite reumatoide che è stato riproposto per aiutare a tamponare la tempesta di citochine che porta al danno polmonare [6]. Inoltre, l’evidenza della sottoespressione di IFNAR2, che codifica per il recettore dell’interferone, tra i pazienti affetti da COVID-19 gravi ha portato a studi clinici sugli interferoni per ridurre il tasso di mortalità [4].

Inoltre, le analisi genomiche potrebbero rivelare nuovi bersagli terapeutici per lo sviluppo di farmaci. 3CLpro, PLpro e RdRp, i principali enzimi responsabili della replicazione di SARS-COV-2 utilizzando il macchinario ospite, sono emersi come potenziali bersagli terapeutici ausili come la terapia con anticorpi monoclonali [7, 8].

GWAS ha identificato diversi loci associati a una maggiore suscettibilità all’infezione da COVID-19 e a malattie gravi [9]. I geni sottostanti a questi segnali di associazione possono essere ampiamente suddivisi in geni ipoattivi che consentono la replicazione virale e geni iperattivi che provocano infiammazione polmonare e sintomi di grave COVID-19.

I risultati più importanti includono la ridotta attività di IFNAR2, l’aumento dell’attività di TYK2 e la mutazione di OAS1 che significa scarsa attivazione di un enzima coinvolto nell’arresto della replicazione virale [10].

Un’ulteriore scoperta è un cluster di geni sul cromosoma 3 che è associato a gravi esiti di COVID-19.

Gli individui COVID-19 con varianti genetiche in questo locus avevano 1,6 probabilità di richiedere il ricovero in ospedale [11]. Lo stesso studio ha scoperto che l’aplotipo di suscettibilità era più fortemente associato alle persone di origine del Bangladesh, il che potrebbe in parte spiegare la maggiore mortalità correlata al COVID-19 tra gli uomini del Bangladesh rispetto ai maschi bianchi [12, 13].

Si teorizza che storicamente, il flusso genico dei Neanderthal in questa parte del mondo possa aver fornito protezione contro determinati agenti patogeni attraverso la pressione selettiva tra le persone che vivono o provengono da quello che oggi è noto come Bangladesh, ma nel caso di COVID-19 è conferisce un maggior rischio di infezione grave [11]. L’aplotipo di suscettibilità al COVID-19 ha mostrato somiglianza con gli aplotipi di Neanderthal Vindija [11].

Il rischio di infezione e la gravità del COVID-19 sono modulati da vari fattori di rischio. Il risultato più frequentemente riportato in letteratura è che i pazienti più anziani o quelli con malattie respiratorie o cardiovascolari esistenti sono più suscettibili alle infezioni gravi.

Uno studio ha rilevato che un individuo di 60-74 anni ha un rischio 5 volte maggiore di ospedalizzazione e un rischio 90 volte maggiore di morte per COVID-19 rispetto a un ragazzo di 18-29 anni [14]. Ulteriori studi suggeriscono che gli individui con malattie infiammatorie croniche e malattie vascolari sono anche a più alto rischio di esiti negativi di COVID-19 [12].

L’altro fattore di rischio più significativo è l’indice di massa corporea (BMI) [15], che ha una base biologica poiché l’obesità è associata ad altre condizioni come le malattie cardiache e il diabete, entrambi fattori di rischio indipendenti. La suscettibilità genetica all’obesità è stata trovata negli studi di risonanza magnetica associata ad un aumento del rischio di infezione [15].

Gli autori suggeriscono che l’obesità potrebbe essere collegata causalmente all’infezione a causa della funzionalità polmonare compromessa, dell’aumento delle adipochine e delle citochine al basale che aumentano il rischio di sviluppare ARD. Ulteriori studi supportano la relazione causale tra l’obesità come fattore di rischio, sebbene alcuni risultati suggeriscano che questa relazione potrebbe essere mediata dal diabete di tipo 2 [16].

Anche le malattie cardiovascolari sono un fattore predittivo di esiti negativi del COVID-19. La combinazione dell’ambiente iperinfiammatorio dovuto a un’infezione da SARS-CoV-2 mette anche il paziente in uno stato ipercoagulabile che porta a complicazioni come insufficienza multiorgano, complicazione osservata di grave COVID-19 [17].

Inoltre, l’ipertensione potrebbe essere un fattore di rischio causale a causa del legame della proteina spike virale ai recettori ACE2, migliorando così l’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone che porta all’infiammazione e alla fibrosi [18]. Allo stesso modo, il fumo è un fattore di rischio che è stato trovato per aumentare l’espressione del recettore ACE2 nel polmone, il che fornisce alcune spiegazioni sul motivo per cui i fumatori hanno maggiori probabilità di richiedere il ricovero ospedaliero [19].

*-*-*-*- link di riferimento: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0256988

Alcuni pazienti con COVID-19 possono sviluppare una grave lesione polmonare acuta indotta da virus sotto l’ombrello della sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), una sindrome clinica caratterizzata da infiammazione polmonare acuta ed edema polmonare a permeabilità aumentata a causa di lesioni al capillare alveolare barriera6.

Il fenotipo iperinfiammatorio dell’ARDS è caratterizzato da elevate concentrazioni di citochine proinfiammatorie, un’aumentata incidenza di shock ed esiti clinici avversi7,8. Sebbene i meccanismi dell’ARDS indotta da COVID-19 siano ancora in fase di chiarimento9, il termine “tempesta di citochine” è diventato sinonimo della sua fisiopatologia, sebbene alcuni autori abbiano suggerito che l’uso di questo termine sia fuorviante nel contesto di un grave COVID-19 (rif. 10).

Anche il termine tempesta di citochine è stato spesso scambiato con il termine “sindrome da rilascio di citochine” (CRS)10, che descrive una disregolazione immuno-correlata associata al rilascio di grandi quantità di citochine che innescano l’infiammazione sistemica con insufficienza multiorgano e alta mortalità aliquote.

La CRS è uno degli effetti avversi gravi più frequenti delle terapie con cellule T del recettore chimerico dell’antigene (CAR-T)11 ed è caratterizzata da febbre, tachicardia, tachipnea e ipotensione, i sintomi chiave che definiscono la sindrome da risposta infiammatoria sistemica10.

IL-6, una citochina proinfiammatoria, è un importante mediatore della risposta infiammatoria acuta nell’ARDS e nella CRS e sembra anche avere un ruolo nel COVID-19 grave, contribuendo a concentrazioni elevate di proteina C-reattiva, ipercoagulazione e iperferritinemia12,13. Tuttavia, le concentrazioni sieriche di IL-6 riportate nei pazienti con COVID-19 sono sostanzialmente inferiori a quelle riportate nei pazienti con CRS, ARDS o sepsi10,14 o persino influenza15.

Il motivo per cui alcuni pazienti con COVID-19 grave entrano rapidamente in uno stato di insufficienza multiorgano è sconosciuto, ma la fisiopatologia dell’ARDS associata a COVID-19 sembra essere più complessa di una semplice sovrapproduzione di citochine9.

Il fenotipo sistemico correlato alla reazione infiammatoria innescata dall’infezione da SARS-CoV-2 è molto ampio e può ricordare quello di alcune malattie autoimmuni o infiammatorie. Nei bambini, il coinvolgimento sistemico ha una sostanziale sovrapposizione con la malattia di Kawasaki, mentre negli adulti sembra essere più vicino alla linfoistiocitosi emofagocitica (HLH), alla sindrome antifosfolipidica (APS) o alla vasculite sistemica (Tabella 1, Fig. 1).

Fig. 1: Segni e sintomi guida di sospetta malattia immunitaria sistemica in pazienti con COVID-19.

Fig. 1
Le due principali sindromi infiammatorie sistemiche associate a COVID-19, la sindrome infiammatoria multisistemica nei bambini (MIS-C) e la linfoistiocitosi emofagocitica (HLH, inclusa la sindrome di attivazione dei macrofagi, MAS) sono dettagliate nella parte superiore della figura. Il primo segno che fa sospettare queste sindromi è la febbre persistente senza una chiara fonte clinica, insieme al coinvolgimento di organi multisistemici. Il fenotipo MIS-C include caratteristiche simili alla malattia di Kawasaki (congiuntivite, labbra rosse screpolate, mani e piedi gonfi ed eruzione cutanea), ingrossamento dell’arteria coronaria e/o aneurismi, sintomi gastrointestinali (dolore addominale, nausea, vomito o diarrea) e manifestazioni neurologiche (mal di testa e meningite). Per quanto riguarda HLH e MAS, le caratteristiche cardinali sono organi linfoematopoietici ingrossati (linfonodi, milza e/o fegato) e valori gravemente anormali per più parametri di laboratorio che suggeriscono il coinvolgimento di più organi (come grave citopenia e disfunzione epatica e renale). I principali segni e sintomi di sospette malattie autoimmuni e reumatiche sistemiche associate a COVID-19 sono dettagliati nella parte inferiore della figura. Le lesioni cutanee petecchiali e/o purpuriche sono i principali segni che inducono il sospetto di vasculite e l’aggiunta di sintomi extracutanei come forte dolore addominale, emottisi o caratteristiche neurologiche potrebbe indicare vasculite sistemica. Nei pazienti con trombosi che presentano anticorpi antifosfolipidi (aPL), deve essere escluso il rispetto dei criteri di classificazione per la sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS). Mialgia grave associata a livelli di creatinchinasi (CK) >10,

Manifestazioni organo-specifiche immuno-correlate

In contrasto con le presentazioni sistemiche sopra menzionate che possono coinvolgere più organi, alcuni pazienti con COVID-19 presentano manifestazioni immunitarie che coinvolgono un singolo organo, che possono mimare un’ampia gamma di malattie autoimmuni organo-specifiche (Tabella 2, Fig. 2).

Fig. 2: Segni e sintomi guida di sospette malattie immuno-correlate organo-specifiche in pazienti con COVID-19.

Fig. 2
L’elenco dei sintomi clinici è lungo e comprende caratteristiche importanti come dispnea (suggestiva di malattia polmonare interstiziale (ILD) o polmonite organizzata), dolore toracico (miocardite, pleurite e pericardite), dolore addominale superiore acuto grave con nausea e vomito (pancreatite acuta ) e caratteristiche neurologiche come confusione, convulsioni (encefalite) o debolezza con disfunzione della vescica (mielite e sindrome di Guillain-Barré (GBS)). L’esame è fondamentale quando si sospetta una malattia immuno-correlata organo-specifica in pazienti con COVID-19, prestando particolare attenzione a arrossamento oculare (congiuntivite e uveite), ittero (anemia emolitica), lesioni cutanee come petecchie (trombocitopenia immunitaria (ITP)) o infiammazione rossa dolorosa alle mani o ai piedi (geloni) e ingrossamento ghiandolare del collo (tiroidite).

Coinvolgimento cutaneo

I sintomi del coinvolgimento cutaneo possono interessare dallo 0,2% al 5% dei pazienti con COVID-19 (rif.83), comprese eruzioni maculopapulose, lesioni orticarioide, geloni e lesioni vissute/necrotiche84. Per le lesioni maculopapulose e orticarioide si suggerisce un’eziologia predominante indotta da farmaci85, mentre per altre lesioni cutanee potrebbero essere ipotizzati meccanismi immuno-correlati.

Con il termine geloni (detti anche pernio) si descrive una rara condizione infiammatoria che colpisce le estremità dopo l’esposizione al freddo, che può provocare lesioni eritematose o violacee dolorose o pruriginose86. Un’associazione tra geloni e COVID-19 è stata inizialmente supportata perché la maggior parte dei casi segnalati di geloni nell’Europa meridionale si è verificata durante il primo picco della pandemia e perché in una delle più grandi serie di casi le lesioni cutanee sono apparse dopo l’inizio dell’infezione in due terzi dei pazienti con sintomi di COVID-19 (rif.87).

Il profilo del paziente derivato da più di 1.300 casi di geloni inclusi in studi selezionati indica una netta predominanza di giovani, con metà degli studi che riportano solo bambini di età inferiore ai 18 anni e l’altra metà includendo pazienti con un’età media compresa tra 22 a 32 anni. Tuttavia, solo il 6% di questi casi segnalati aveva confermato COVID-19 (anche se va notato che i test per il virus non sono stati eseguiti in quasi la metà dei casi), supportando un debole legame tra geloni e COVID-19 (Tabella supplementare 9 ).

Potenzialmente, i cambiamenti dello stile di vita legati al lockdown portano a una maggiore inattività per lunghi periodi e questa inattività potrebbe contribuire a scatenare i geloni, soprattutto nei pazienti predisposti (cioè quelli con una precedente storia di perniosi, sindrome di Raynaud o trattamento con beta-bloccanti)88. Rapporti sulla presenza di particelle virali nella pelle ottenuta da biopsia di bambini con geloni e risultati negativi dei test PCR per SARS-CoV-2 potrebbero supportare la necessità di studi istopatologici per confermare una relazione causale tra SARS-CoV-2 e queste lesioni cutanee89 .

L’eritema multiforme è una condizione dermatologica infiammatoria che è stata prevalentemente collegata ad agenti infettivi e, meno frequentemente, a farmaci90. Segnalazioni di casi di eritema multiforme in pazienti con COVID-19 rivelano un modello età-dipendente chiaramente differenziato. La maggior parte dei casi segnalati nei bambini era associata a lesioni da geloni o malattia di Kawasaki91,92 e ha avuto risultati PCR negativi per SARS-CoV-2, mentre l’uso di farmaci è stato notato in tutti i casi segnalati negli adulti (idrossiclorochina in tutto, nella maggior parte in combinazione con azitromicina, antivirali e/o antibiotici) (Tabella supplementare 10).

Altre manifestazioni cutanee immuno-correlate sono state riportate in pazienti con COVID-19, comprese lesioni liveoidi e/o acrocianotiche84,93,94,95,96, porpora retiforme97,98,99, ulcere orali84,100, eritema nodoso101,102, periorbitale eritema103, eritema figurato pustoloso generalizzato (in tutti i casi segnalati, manifestatosi in pazienti in trattamento con idrossiclorochina)94,104,105, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici94,106 e sindrome di Sweet107.

Coinvolgimento ematologico

La linfopenia è una caratteristica importante del COVID-19, non solo per la sua alta frequenza (circa la metà dei casi di COVID-19), ma anche per la sua rilevanza per la prognosi (è stata collegata allo sviluppo dell’ARDS, la necessità di cure intensive e scarsa sopravvivenza)108,109,110, mentre trombocitopenia e anemia sono state riportate rispettivamente nel 24% e nel 59% dei casi di COVID-19 (Tabella supplementare 5). La citopenia è prevalentemente asintomatica e casi autoimmuni sintomatici (come porpora trombocitopenica o anemia emolitica) sono stati riportati raramente in pazienti con COVID-19 (Tabella supplementare 11).

I pazienti con COVID-19 possono presentare trombocitopenia sintomatica, compresa la porpora trombocitopenica immunitaria (ITP) e la porpora trombotica trombocitopenica. La PTI correlata a COVID-19 colpisce prevalentemente le persone di età superiore ai 50 anni (~ 75%) che presentano una conta piastrinica inferiore a 10.000 per mm3 (~ 80%), con i sintomi della PTI (porpora e sanguinamento delle mucose) che compaiono almeno 2 settimane dopo l’insorgenza dei sintomi di COVID-19 in quasi la metà dei casi.

In due dei tre pazienti con COVID-19 che si presentavano con porpora trombotica trombocitopenica, l’infezione è stata confermata dalla sierologia IgG positiva, suggerendo una risposta immunitaria ritardata. Anche l’anemia emolitica autoimmune (AIHA, che si presenta come emolisi calda o fredda) viene diagnosticata prevalentemente nelle persone di età superiore ai 50 anni (~70%) che presentano un’emoglobina inferiore a 8 g/l (74%), con i sintomi dell’AIHA (principalmente astenia e ittero) che compaiono durante la prima/seconda settimana di COVID-19 (Tabella supplementare 11).

Coinvolgimento neurologico

Le manifestazioni neurologiche causate da SARS-CoV-2 sono diverse e sono state correlate a neuroinvasione o danno neurotropico (incluse encefalopatia, encefalite e patologie cerebrovascolari) o a danno neuroinfiammatorio (sindrome di Guillain-Barré (GBS) o mielite acuta)111,112.

L’encefalite è un’infiammazione del parenchima cerebrale, la cui evidenza clinica include pleiocitosi del liquido cerebrospinale, risultati di neuroimaging o anomalie focali sull’elettroencefalogramma112. I casi segnalati di encefalite in pazienti con COVID-19 rivelano un’entità simile di coinvolgimento tra donne e uomini, con un’età media alla diagnosi di 55 anni (compresi casi in pazienti di età compresa tra 11 e 84 anni) (Tabella supplementare 12).

In un terzo dei casi, i sintomi neurologici sono iniziati almeno 2 settimane dopo l’insorgenza di COVID-19. Sebbene diversi casi siano stati classificati come encefalite virale non specifica o meningoencefalite, alcune entità cliniche specifiche sono state identificate in altri pazienti, tra cui encefalite autoimmune associata ad autoanticorpi anti-recettore NMDA, encefalomielite acuta disseminata, encefalopatia necrotizzante acuta e lieve encefalite/encefalopatia con reversibilità lesione splenica (Tabella supplementare 12).

La patogenesi dell’encefalite associata a COVID-19 è sconosciuta, sebbene uno studio abbia suggerito che i pazienti con COVID-19 possono sviluppare manifestazioni neurologiche che condividono notevoli somiglianze con quelle dell’encefalopatia correlata alle cellule CAR-T, che coinvolgono diversi meccanismi fisiopatologici tra cui CRS, endoteliale attivazione, disfunzione della barriera ematoencefalica e danno immuno-correlato113.

Il GBS è un tipico disturbo post-infettivo, con più di due terzi dei pazienti che hanno riportato sintomi di infezioni del tratto respiratorio o digerente nelle 6 settimane precedenti l’insorgenza del GBS114. Pertanto, che SARS-CoV-2 potrebbe essere un potenziale nuovo fattore scatenante virale di GBS non è inaspettato, ma la frequenza del GBS correlato a COVID-19 è sconosciuta, con un solo ampio studio che stima una frequenza di GBS di ~ 0,1% tra i ricoverati pazienti con COVID-19 (rif.73).

Finora, quasi tutti i casi di GBS correlati a SARS-CoV-2 sono stati segnalati come casi isolati e in una piccola serie; questi casi hanno interessato principalmente uomini di età >50 anni (90% dei casi) e sono stati diagnosticati almeno 2 settimane dopo l’insorgenza dei sintomi respiratori di COVID-19 nei due terzi dei casi esaminati.

La presentazione clinica e la gravità del GBS in questi casi era simile a quella del GBS non COVID-19; il pattern elettrodiagnostico è stato classificato come demielinizzante nella maggior parte dei casi (sebbene siano state riportate anche altre varianti fenotipiche, come la sindrome di Miller Fisher e la neuropatia assonale motoria e sensoriale acuta), gli anticorpi anti-ganglioside sierici erano assenti nella maggior parte dei pazienti testati e il liquido cerebrospinale, quando valutato, era negativo per SARS-CoV-2 (refs115,116) (tabella supplementare 13).

Diversi casi di mielite sono stati segnalati in pazienti con COVID-19, principalmente negli uomini e con due picchi di età discreti, uno a ~ 30 anni e l’altro a ~ 60-70 anni (Tabella supplementare 14); ulteriori segnalazioni di altre manifestazioni neurologiche immuno-correlate includono neuropatie craniche e neurite ottica73,117,118,119,120, plessopatia121 o miastenia grave122.

Coinvolgimento polmonare

Tra gli studi sulla polmonite da COVID-19 fino ad oggi, pochi hanno valutato la storia naturale a lungo termine del danno polmonare e spesso hanno un breve periodo di follow-up (~ 1 mese dopo l’inizio dei sintomi di COVID-19). Questi studi hanno riportato che una percentuale sostanziale di pazienti ha risultati polmonari anormali, inclusi risultati anormali del test di funzionalità polmonare (PFT) nel 54% dei pazienti e studi di imaging TC anormali nel 40-94% 123,124,125,126.

Un piccolo studio ha riportato che i risultati della PFT rimangono anormali in circa il 25% dei pazienti valutati 3 mesi dopo la diagnosi di COVID-19 (rif.127), suggerendo lo sviluppo di una malattia polmonare interstiziale post-polmonite. Alcuni studi hanno riportato casi individuali di pazienti che hanno sviluppato fibrosi polmonare bilaterale grave dopo COVID-19 (refs128,129,130). A causa dell’elevato numero di pazienti affetti da grave polmonite da COVID-19, si possono prevedere complicanze respiratorie a lungo termine che potrebbero causare una sostanziale morbilità della popolazione131.

Sebbene diversi studi post-mortem abbiano suggerito un danno alveolare diffuso come danno polmonare patologico predominante causato da SARS-Cov-2, altri studi suggeriscono uno scenario patologico più eterogeneo, incluso un modello predominante che suggerisce l’organizzazione della polmonite in alcuni pazienti47,132. Uno sviluppo tardivo di nuovi sintomi respiratori e opacità (>2 settimane dopo i primi sintomi di COVID-19), specialmente se queste caratteristiche non sono state rilevate in precedenti studi TC, potrebbe suggerire lo sviluppo tardivo della polmonite organizzata, come è stato riportato nell’influenza infezione133.

Anche il coinvolgimento pleurico è stato collegato a COVID-19, con una frequenza stimata del 27% per l’ispessimento pleurico e del 5-6% per il versamento pleurico80,81. Alcuni pazienti possono avere sintomi di pleurite come manifestazione iniziale di COVID-19 (ref.134) e altri potrebbero sviluppare versamento pleurico anche se era assente all’esame iniziale135.

Coinvolgimento cardiovascolare

Nei pazienti con COVID-19, lo sviluppo di danno miocardico è indicato da parametri di laboratorio anormali, studi di imaging cardiaco e dati istopatologici in vivo e post mortem. Circa il 40-80% dei pazienti con COVID-19 può avere livelli di troponina-I elevati136,137, la risonanza magnetica cardiaca ha identificato un coinvolgimento cardiaco nel 78%137 e diversi studi hanno riportato infiltrazione interstiziale miocardica da parte di cellule mononucleate e infiltrazione linfocitaria138 con evidenza di virus attivo replica139,140; una sovraregolazione specifica dei miociti di ACE2 è stata suggerita come meccanismo patogeno putativo per la miocardite virale associata a SARS-CoV-2141.

La miocardite acuta è spesso classificata nelle entità istologicamente definite di miocardite linfocitica, eosinofila e a cellule giganti e cardiopatia sarcoide142. Ad oggi, la miocardite acuta correlata a COVID-19 è stata descritta in modo schiacciante come linfocitica e raramente eosinofila, in contrasto con la miocardite associata a SARS-CoV-2, che non ha mostrato infiltrazione linfocitaria143,144.

Le segnalazioni di casi di miocardite acuta in pazienti con COVID-19 mostrano che è coinvolta un’ampia fascia di età (dai 17 ai 79 anni), che colpisce più frequentemente gli uomini rispetto alle donne, con i sintomi principali (dolore toracico e dispnea) che si presentano principalmente durante le prime 2 settimane di COVID-19, sebbene siano stati descritti diversi casi alcune settimane dopo la risoluzione dell’infezione. Solo circa la metà dei casi ha avuto uno studio di risonanza magnetica di conferma (i restanti sono stati sottoposti solo all’ecografia cardiaca) e la maggior parte ha richiesto il ricovero in terapia intensiva, con un tasso di mortalità di ~ 30% (Tabella supplementare 15).

Uno studio137 su 100 pazienti valutato in media 2 mesi dopo la diagnosi confermata di COVID-19 ha mostrato che livelli elevati di troponina ad alta sensibilità sono stati rilevati nel 76% e che la risonanza magnetica cardiaca ha mostrato un coinvolgimento cardiaco nel 78%, inclusa evidenza di infiammazione miocardica attiva in 60 %. Rispetto ai volontari sani, i pazienti che si erano ripresi da COVID-19 avevano frazioni di eiezione ventricolare sinistra inferiori e volumi ventricolari sinistri più elevati; inoltre, il 32% ha manifestato un aumento tardivo del gadolinio miocardico e il 22% ha avuto un coinvolgimento pericardico.

La rilevanza clinica di questi risultati rimane poco chiara, sebbene i risultati che dimostrano infiammazione cronica e disfunzione ventricolare sinistra un paio di mesi dopo l’insorgenza clinica di COVID-19 potrebbero rappresentare un aumento del rischio di sviluppare insufficienza cardiaca di nuova insorgenza e altre complicanze cardiovascolari145.

Effusione pericardica è stata segnalata in circa il 5% dei pazienti con COVID-19 (rif.81) e sembra che i pazienti con sospetta miocardite potrebbero avere un tasso più elevato di versamento pericardico (22-75%)137,146. Il tamponamento cardiaco è stato riportato in 11 (1%) dei 1.216 pazienti con reperti ecocardiografici disponibili147 e sono stati segnalati diversi casi aggiuntivi, principalmente diagnosticati nei primi 7-10 giorni di malattia da COVID-19 (Tabella supplementare 16).

Coinvolgimento renale

Il COVID-19 è stato associato a danno renale sia tubulare che glomerulare. La disfunzione del tubulo prossimale è stata segnalata in un sottogruppo di pazienti con COVID-19 che presentava proteinuria a basso peso molecolare, aminoaciduria neutra e manipolazione difettosa dell’acido urico148. Per quanto riguarda la malattia glomerulare, diversi studi hanno riportato pazienti con glomerulonefrite comprovata da biopsia che si presentava con insufficienza renale acuta (in alcuni casi accompagnata da ematuria e/o sindrome nefrosica), con una chiara differenziazione di profilo tra podocitopatie e altri tipi di glomerulonefrite ( Tabella 17).

La maggior parte delle patologie renali nei pazienti con COVID-19 rientra nello spettro delle podocitopatie (con la maggior parte classificata come glomerulonefrite collassante e alcune come glomerulosclerosi focale segmentaria o malattia a cambiamento minimo), che colpisce principalmente uomini di origine africana portatori di genotipi APOL1 ad alto rischio.

Il secondo tipo di glomerulonefrite più frequentemente riportato dopo le podocitopatie nei pazienti con COVID-19 è la glomerulonefrite pauci-immune a mezzaluna associata ad autoanticorpi, che in tutti i casi tranne uno ha colpito le donne. Sono stati segnalati anche altri tipi di glomerulonefrite, tra cui glomerulonefrite membranosa e IgA.

In alcuni pazienti, la malattia renale acuta è comparsa più di 2 settimane dopo l’insorgenza dei sintomi di COVID-19, mostrando risultati PCR negativi e test sierologici positivi. I pazienti con COVID-19 che si presentano con glomerulonefrite hanno una prognosi sfavorevole e più della metà dei casi segnalati ha richiesto la dialisi (la maggior parte anche dopo essere stata dimessa dall’ospedale) (Tabella supplementare 17).

Coinvolgimento endocrino

Gli studi hanno riportato una funzione tiroidea anormale potenzialmente correlata all’infezione da SARS-CoV-2. Uno studio retrospettivo su pazienti ricoverati con COVID-19 ha rilevato tireotossicosi nel 20% e ipotiroidismo nel 5%149, mentre un altro studio ha rilevato basse concentrazioni di ormone stimolante la tiroide nel 56% dei pazienti150.

Ad oggi, tutti i casi segnalati di disfunzione tiroidea associata a COVID-19 sono in gran parte coerenti con ipertiroidismo conclamato (definito come bassi livelli di ormone stimolante la tiroide più alti livelli di T4 libera), spesso presentando sintomi clinici di tireotossicosi e ingrossamento della ghiandola tiroidea dolorosa negli esami fisici ed ecografici; i casi che si presentano con ipotiroidismo subclinico sono rari.

Da un punto di vista patogeno, alcuni risultati sembrano suggerire che la disfunzione tiroidea potrebbe essere un fenomeno transitorio correlato allo scenario biologico iperinfiammatorio (correlato con aumentate concentrazioni di IL-6 e gravità dell’infezione, con valori anormali che ritornano dopo il recupero dell’infezione). La maggior parte dei pazienti che sono stati testati per gli anticorpi anti-tiroide ha avuto risultati negativi. Il coinvolgimento surrenalico può includere infarto surrenalico acuto (come reperto TC incidentale in un quarto dei pazienti), emorragie surrenaliche e microinfarti e, raramente, insufficienza surrenalica47,151,152 (Tabella supplementare 18).

Coinvolgimento pancreatico

Diversi pazienti con COVID-19 che si presentano con dolore addominale e concentrazioni elevate di enzimi pancreatici sono stati diagnosticati con pancreatite acuta, più frequentemente donne (Tabella 19 supplementare). Lo scenario clinico ed epidemiologico è ampio e include il coinvolgimento di bambini e anziani, pazienti che si presentano senza sintomi clinici, studi post-mortem, casi familiari o pazienti con fattori predisponenti sottostanti.

Rispetto ai pazienti senza COVID-19, i pazienti con COVID-19 che si presentavano con pancreatite acuta hanno mostrato un profilo epidemiologico simile ma un indice di gravità al letto del paziente peggiore per la gravità nella pancreatite acuta (BISAP), una frequenza più elevata di insufficienza d’organo persistente e un tasso di sopravvivenza peggiore153 ( Tabella supplementare 19). Sono stati suggeriti diversi meccanismi patogenetici per spiegare la presunta associazione tra pancreatite acuta e COVID-19, inclusi danni virali diretti alle cellule pancreatiche, danno endoteliale e meccanismi ischemici e/o trombotici154.

Coinvolgimento oculare

Alcune malattie infiammatorie oculari sono state diagnosticate in pazienti con COVID-19, incluso un caso segnalato di uveite anteriore bilaterale155 e congiuntivite, che è stato riportato in più di 50 pazienti adulti, principalmente da paesi asiatici156.

link di riferimento: https://www.nature.com/articles/s41584-021-00608-z

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