Glioblastoma: i neutrofili vengono mobilitati dal tumore stesso diventando pro-cancerosi

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Un nuovo studio dell’Università di Tel Aviv ha esaminato per la prima volta lo sviluppo di un tumore canceroso del glioblastoma in modelli animali con un sistema immunitario normale, al fine di simulare al meglio lo sviluppo del tumore nell’uomo.

I risultati dello studio hanno mostrato che ci sono cellule del sistema immunitario che, nonostante la loro funzione primaria sia quella di attaccare e uccidere le cellule tumorali, in realtà agiscono come “doppi agenti” che aumentano e intensificano l’aggressività e la minaccia del tumore.

Lo studio è stato condotto dalla dott.ssa Dinorah Friedmann-Morvinski della Facoltà di scienze della vita George S. Wise e della Sagol School of Neuroscience, e il suo dottorato di ricerca. studente e Prerna Magod Hanno partecipato allo studio anche il dott. Liat Rousso-Noori e Ignacio Mastandrea, anch’essi della Facoltà di scienze della vita, nonché altri ricercatori della Facoltà di medicina Sackler dell’Università di Tel Aviv e del Weizmann Institute of Science. Lo studio è stato pubblicato su Cell Reports.

Il glioblastoma è il tipo più comune di cancro al cervello e uno dei tumori più violenti e mortali negli esseri umani; l’aspettativa di vita media dei pazienti con glioblastoma è di 12-15 mesi dal momento del rilevamento.

I ricercatori spiegano che di solito il monitoraggio scientifico dello sviluppo del tumore canceroso in modelli animali viene effettuato senza un sistema immunitario attivo, al fine di consentire l’assorbimento e la crescita delle cellule cancerose nel corpo.

Lo svantaggio di questo modello comunemente usato risiede nel fatto che il sistema immunitario non esiste o non funziona correttamente, il che impedisce ai ricercatori di monitorare l’interazione tra esso e le cellule tumorali.

Lo studio, condotto nel laboratorio del Dr. Friedmann-Morvinski, ha utilizzato un modello che ha esaminato lo sviluppo delle cellule cancerose in modelli animali con sistema immunitario funzionante.

Ciò ha permesso al cancro di crescere gradualmente, fino allo sviluppo di un tumore massiccio, che ha permesso di monitorare da vicino il suo sviluppo e, durante tutto il processo, l’interazione tra le cellule tumorali e le diverse cellule del sistema immunitario.

Nello studio, i ricercatori hanno scoperto che le cellule chiamate neutrofili svolgono un ruolo fondamentale nell’interazione con la crescita cancerosa. I neutrofili sono cellule del sistema immunitario che hanno origine nel midollo osseo e il cui scopo è “inghiottire” o uccidere batteri e funghi e combattere le infezioni da essi causate. “I neutrofili sono i soldati di prima linea del sistema immunitario”, afferma il dott. Friedmann-Morvinski.

“Quando un tumore inizia a svilupparsi, i neutrofili sono tra i primi a mobilitarlo e ad attaccarlo per eliminarlo”.

I ricercatori hanno anche scoperto che i neutrofili rimangono nelle immediate vicinanze del tumore durante il suo sviluppo e vengono continuamente e costantemente reclutati dal midollo osseo. La cosa sorprendente che è stata scoperta durante questo studio è che i neutrofili “cambiano faccia”: mentre in un primo momento, con l’insorgenza del tumore iniziale, i neutrofili lo combattono, nel tempo i neutrofili reclutati nell’area cancerosa iniziano a supportarne lo sviluppo.

Il Dr. Friedmann-Morvinski afferma che “abbiamo appreso che i neutrofili in realtà cambiano il loro ruolo. Sono mobilitati dal tumore stesso e da anticancerogeni diventano procancerosi; di conseguenza, aggravano il danno che il tumore stesso crea”.

Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che il processo mediante il quale i neutrofili modificano le proprie proprietà può avvenire a distanza, anche prima che progrediscano verso il tumore stesso.

“Lo studio ha dimostrato che il cambiamento nelle proprietà dei neutrofili avviene nel midollo osseo stesso, dove non c’è alcun tumore: il tumore canceroso si trova solo nel cervello, e da lì riesce a modificare le proprietà delle cellule recluta”, aggiunge il dott. Friedmann-Morvinski.

“Le nuove scoperte di questo studio potrebbero anche far luce sulle terapie immunoterapeutiche, che hanno guadagnato molto slancio negli ultimi anni. In un tipo di trattamento immunoterapico, le cellule T vengono rimosse dal corpo del paziente, trattate e restituite al corpo con maggiori capacità di guarigione.

Uno dei maggiori problemi oggi è che anche queste cellule che sono state inviate per guarire vengono soppresse e le loro azioni soffocate. Se sappiamo come modificare l’interazione tra neutrofili e cellule T in modo che non vengano soppresse, ciò avrà implicazioni per l’efficacia dell’immunoterapia».

Non è inconcepibile che queste rivelazioni siano il primo passo verso la decifrazione del meccanismo di interazione tra sistema immunitario e violenti tumori cancerosi che, come detto, mietono la vita a tanti.


La presente recensione evidenzia le complesse interazioni tra cancro e trappole extracellulari dei neutrofili (NET). I neutrofili costituiscono la prima linea di difesa contro gli invasori stranieri utilizzando i principali meccanismi effettori: fagocitosi, degranulazione e formazione di NET. I NET sono composti da DNA nucleare o mitocondriale decondensato decorato con proteasi e vari mediatori infiammatori.

Sebbene i NET svolgano un ruolo cruciale nella difesa contro le infezioni sistemiche, partecipano anche a condizioni non infettive, come l’infiammazione, i disturbi autoimmuni e il cancro. Le cellule cancerose reclutano neutrofili (neutrofili associati al tumore, TAN), rilasciando NET nel microambiente tumorale. NET sono stati trovati in vari campioni di tumori umani e animali, come tumori del pancreas, della mammella, del fegato e dello stomaco e intorno ai tumori metastatici.

Il ruolo dei NET nello sviluppo del tumore include sempre più l’immunoediting del cancro e le interazioni tra il sistema immunitario e le cellule tumorali. Secondo le prove accumulate, i NET risvegliano le cellule tumorali dormienti, causando la ricaduta del tumore, nonché la sua crescita e diffusione senza limiti. I NET svolgono un ruolo regolatore chiave nel microambiente tumorale, come lo sviluppo di metastasi a distanza attraverso la secrezione di proteasi, cioè metalloproteinasi di matrice e citochine proinfiammatorie.

I NET, inoltre, esacerbano direttamente l’aggressività del tumore migliorando la migrazione del cancro e la capacità di invasione. Le prove raccolte affermano anche che attraverso l’induzione del gruppo 1 ad alta mobilità, i NET inducono la transizione da epiteliale a mesenchimale nelle cellule tumorali e, quindi, potenziano la loro invasività. Le proteinasi NET possono anche degradare la matrice extracellulare, favorendo lo stravaso delle cellule cancerose.

Inoltre, i NET possono intrappolare le cellule tumorali circolanti e, in tal modo, facilitare la metastasi. I NET attivano direttamente la proliferazione delle cellule tumorali attraverso le loro proteasi o segnali di attivazione. Questa revisione si è concentrata sull’azione pro-tumorigena dei NET, nonostante il suo potenziale di esibire anche un effetto antitumorale. È stato dimostrato che i componenti NET, come la mieloperossidasi o gli istoni, uccidono direttamente le cellule tumorali.

Una migliore comprensione della diafonia tra cancro e NET può aiutare a ideare nuovi approcci agli interventi terapeutici che bloccano i meccanismi di elusione del cancro e prevengono la diffusione metastatica. Questa recensione ha cercato di fornire le conoscenze più recenti sulla diafonia tra NET e cancro e di portare idee più profonde per i futuri scienziati che esplorano questo campo.

Neutrofili infiltranti il ​​tumore

Il microambiente tumorale (TME) comprende diversi tipi di cellule non maligne e una matrice extracellulare (ECM), complessivamente chiamata stroma. Lo stroma è costituito dalla membrana basale, cellule immunitarie, fibroblasti associati al cancro (CAF), periciti e cellule endoteliali vascolari [10]. La proliferazione delle cellule tumorali, l’evasione della sorveglianza immunitaria e la diffusione e la metastasi sono influenzate dai cambiamenti nella composizione, funzione e comunicazione tra tutti i componenti stromali [10,11].

Tra le varie cellule immunitarie all’interno della TME, come le cellule dendritiche, i linfociti, i macrofagi, i granulociti e i fibroblasti, i neutrofili infiltranti, insieme ad altri tipi di cellule, svolgono un ruolo di primo piano nello sviluppo del cancro [11]. Tuttavia, le funzioni pro-tumorali dei neutrofili infiltranti il ​​tumore sono venute alla luce solo di recente. Coerentemente, vari mediatori prodotti dalle cellule tumorali o stromali stimolano la granulopoiesi, il rilascio di neutrofili dal midollo osseo e la migrazione di queste cellule [11]. Questi mediatori includono fattori di crescita: G-CSF, GM-CSF e chemochine CXC e CCL3 [11].

Recentemente, diversi studi hanno iniziato a evidenziare che le cellule tumorali rilasciano chemochine attirando i neutrofili nei microambienti tumorali [12,13]. Nel recente passato, i neutrofili associati al tumore (TAN) sono emersi come importanti contributori alla biologia del tumore. Tuttavia, prove coerenti e continue hanno confermato che queste cellule sembrano svolgere un ruolo importante nell’intero processo di cancerogenesi, seguito dalla diffusione metastatica ad organi distanti [12].

I TAN sono in grado di polarizzarsi in due popolazioni (N1 e N2) in base ai modelli di produzione di citochine e alle funzioni effettrici. Queste due popolazioni presentano o un fenotipo antitumorale “N1” oppure, alimentate da TGFβ, un fenotipo pro-tumorigeno “N2” [12].

Entrambe le cellule N1 e N2 portano marcatori di superficie simili ai neutrofili del sangue periferico, cioè CD66b+, CD11b+, CD15+, CD16+, HLA-DR- e arginasi-1+ [13]. Infatti, a causa della morfologia cellulare spesso condivisa e della sovrapposizione dell’espressione di questi marcatori di superficie tra i diversi gruppi funzionali, è difficile distinguere chiaramente tra i sottotipi N1 e N2 [13].

I neutrofili N1 possono eliminare efficacemente le cellule tumorali tramite lisi, citotossicità indiretta o induzione dell’apoptosi delle cellule tumorali. Le cellule N1 mostrano una maggiore citotossicità e una ridotta capacità immunosoppressiva a causa dell’aumento del rilascio di TNFα, Fas, ICAM-1 e ROS e attraverso una ridotta espressione di arginasi [14].

D’altra parte, le cellule N2 promuovono l’immunosoppressione, supportano la crescita del tumore, l’invasione, la transizione epiteliale-mesenchimale (EMT), l’angiogenesi e la metastasi delle cellule tumorali [15]. I neutrofili N2 esprimono alti livelli di arginasi, MMP-9 VEGF e numerose chemochine (ad esempio CXCL4, CCL2 e CCL5). L’affluenza di queste cellule corrisponde a scarsi esiti clinici [15].

È stato dimostrato che il TGF-β secreto dal tumore trasforma i TAN N1 (fenotipo soppressivo del tumore) in TAN N2 (fenotipo promotore del tumore) [15]. I neutrofili infiltranti continuano a promuovere lo sviluppo del tumore secernendo chemochine e citochine pro-infiammatorie e pro-angiogeniche, come la matrice metallopeptidasi 9 (MMP9) e l’interleuchina 6 (IL-6) [14,15].

Le cellule tumorali circolanti rilasciate dai siti del tumore primario sono disseminate attraverso vasi sanguigni o linfatici e raggiungono organi distanti. In un recente studio, i neutrofili sono emersi come importanti attori che supportano la sopravvivenza delle cellule tumorali circolanti durante la disseminazione ematogena [16].

Inoltre, è stato confermato che i neutrofili scortano le cellule tumorali circolanti, aumentando la dinamica della progressione del ciclo cellulare [16]. Wculek et al. hanno identificato i neutrofili come i principali driver nello stabilire il microambiente pre-metastatico in diversi modelli di cancro al seno murino [17].

collegamento di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8431228/


Ulteriori informazioni: Prerna Magod et al, Esplorare il paesaggio del microambiente del glioma longitudinale scopre neutrofili pro-tumorigeni riprogrammati nel midollo osseo, Cell Reports (2021). DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109480

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