Influenza del testosterone nel COVID-19

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Il ruolo benefico del testosterone in COVID-19

È stato riportato che il livello sierico di testosterone è ridotto dall’invecchiamento e da malattie cardio-metaboliche tra cui diabete di tipo 2, obesità, dislipidemia, insufficienza cardiaca e aterosclerosi, che sono fattori di rischio comuni per lo sviluppo di COVID-19. 19 gravità (Millar et al., 2016; Maddaloni et al., 2020).

Diversi studi hanno dimostrato che il testosterone ha un ruolo protettivo nel sistema respiratorio; migliora il volume espiratorio forzato, la capacità vitale, il consumo di ossigeno e la contrazione dei muscoli respiratori (Montano et al., 2014). 

Marchesi et al. (2020) hanno illustrato che la terapia sostitutiva con testosterone nei ratti maschi orchiectomizzati migliora l’ossigenazione e attenua l’ipossia e l’ipercapnia dei tessuti. Pertanto, bassi livelli sierici di testosterone nei pazienti con ipogonadismo possono aumentare la gravità della malattia polmonare ostruttiva (Novković et al., 2019).

Testosterone e danno polmonare acuto

Il testosterone ha un effetto pulmoprotettivo cruciale attraverso la modulazione delle infiammazioni polmonari e una riduzione del testosterone con l’invecchiamento può predisporre la vecchiaia a disturbi polmonari infiammatori cronici e infezioni virali (Keilich et al., 2019). Redente et al. (2011) hanno illustrato che il ruolo di difesa del testosterone contro l’ALI indotta da bleomicina è attraverso l’inibizione dell’alveolite neutrofila mediata da pro-infiammatorie. 

È stato osservato che il testosterone inibisce la produzione di citochine proinfiammatorie, tra cui IL-1β, IL-6 e TNF-α, e adipocitochine infiammatorie con un effetto cumulativo sull’adiponectina antinfiammatoria (Bianchi, 2019). Wang et al. (2021) ha rivelato che la terapia con testosterone riduce l’infiammazione polmonare e la fibrosi inibendo il fattore respiratorio nucleare 1 (NRF1) e la via di segnalazione NF-kB.

Le citochine pro-infiammatorie, principalmente IL-6, sono coinvolte nella patogenesi di ALI, ARDS e danno multiorgano indotto da tempeste di citochine in COVID-19 (Sun et al., 2020). Tipicamente, il testosterone inibisce la sintesi e il rilascio di IL-6 e sottoregola l’espressione dei recettori di IL-6 (Sun et al., 2020). 

Pertanto, il livello sierico di IL-6 è aumentato nei pazienti con ipogonadismo che aumentano la loro suscettibilità alla gravità del COVID-19 (Papadopoulos et al., 2020). Inoltre, l’adiponectina, attraverso i suoi effetti antinfiammatori, può ridurre l’ipercitochinemia proinfiammatoria indotta da SARS-CoV-2 e l’ALI associata (Messina et al., 2020).

Da notare che l’attivazione dell’inflammasoma del recettore pirina 3 (NLRP3) è collegata all’eccessiva attivazione delle reazioni infiammatorie indotte dalla segnalazione di NF-kB in COVID-19. L’attivazione dell’inflammasoma NLRP3 è anche correlata alla gravità del COVID-19 e alle complicazioni associate come ALI e ARDS (van den Berg e Te Velde, 2020). Chen et al. (2020) nel loro studio sperimentale hanno confermato che la terapia con testosterone riduce l’aterogenesi sopprimendo l’inflammasoma NLRP3. 

Tuttavia, Alves et al. (2020) hanno mostrato che il livello di testosterone sopra-fisiologico porta alla disfunzione endoteliale indotta dallo stress ossidativo e al danno vascolare attraverso la stimolazione dell’inflammasoma NLRP3. In precedenza Vignozzi et al. (2012) hanno rivelato che il testosterone attraverso il suo derivato diidrotestosterone sopprime l’attivazione della segnalazione di NF-kB e le attivazioni proinfiammatorie associate. Perciò,

Uno studio prospettico che ha coinvolto 221 uomini ospedalizzati con polmonite COVID-19 di età > 18 anni ha dimostrato che i livelli sierici di testosterone sono ridotti e correlati con la gravità e la mortalità del COVID-19 (Çayan et al., 2020). Allo stesso modo, bassi livelli di testosterone totale e libero al basale in 31 pazienti COVID-19 guariti da ARDS in Italia sono correlati negativamente con fattori di rischio infiammatorio (ferritina, procalcitonina CRP e D-dimero) e collegati alla gravità COVID-19 (Rastrelli et al., 2020). 

Allo stesso modo, uno studio osservazionale in Germania che ha coinvolto 45 pazienti COVID-19 ha rivelato che il 70% di loro ha un basso livello di testosterone al momento del ricovero con successiva riduzione attraverso lo sviluppo dell’ARDS e l’ammissione all’unità di terapia intensiva (ICU) (Schroeder et al., 2020 ). 

Per di più, uno studio prospettico composto da 358 uomini con COVID-19 rispetto a 92 negativi per COVID-19 ha dimostrato che i livelli di testosterone sono ridotti nei pazienti COVID-19 e collegati a scarsi risultati clinici (Cinislioglu et al., 2021). Inoltre, uno studio retrospettivo ha mostrato che un basso livello di testosterone è collegato alla gravità del COVID-19 e al rischio di morte (Okçelik, 2021). 

Un basso livello sierico di testosterone è associato alla riduzione della capacità antinfiammatoria del corpo con aumento dell’asse proinfiammatorio. Le alte citochine pro-infiammatorie a loro volta sopprimono il rilascio e l’azione del testosterone in un circolo vizioso (Bianchi, 2019). uno studio retrospettivo ha mostrato che un basso livello di testosterone è collegato alla gravità del COVID-19 e al rischio di morte (Okçelik, 2021). 

Un basso livello sierico di testosterone è associato alla riduzione della capacità antinfiammatoria del corpo con aumento dell’asse proinfiammatorio. Le alte citochine pro-infiammatorie a loro volta sopprimono il rilascio e l’azione del testosterone in un circolo vizioso (Bianchi, 2019). uno studio retrospettivo ha mostrato che un basso livello di testosterone è collegato alla gravità del COVID-19 e al rischio di morte (Okçelik, 2021). Un basso livello sierico di testosterone è associato alla riduzione della capacità antinfiammatoria del corpo con aumento dell’asse proinfiammatorio. Le alte citochine pro-infiammatorie a loro volta sopprimono il rilascio e l’azione del testosterone in un circolo vizioso (Bianchi, 2019).

Inoltre, il recettore per il prodotto finale della glicazione avanzata (RAGE) è un membro della superfamiglia delle proteine ​​delle immunoglobuline, che si presenta in due forme, RAGE di membrana (mRAGE) e RAGE solubile (sRAGE) (Papadopoulos et al., 2020). mRAGE ha un effetto infiammatorio attraverso l’attivazione di NF-kB, mentre sRAGE ha effetti antinfiammatori attraverso la sovraregolazione di ACE2 e citochine antinfiammatorie (Serveaux-Dancer et al., 2019).

 La via RAGE è principalmente espressa nel tessuto polmonare ed è collegata allo sviluppo di lesioni polmonari acute e croniche (Wang et al., 2018). È stato dimostrato che SARS-CoV-2 attiva mRAGE nelle cellule alveolari polmonari, portando a gravi reazioni infiammatorie (Yalcin Kehribar et al., 2020). È stato confermato che la concentrazione di sRAGE si riduce con l’invecchiamento, il che potrebbe spiegare la suscettibilità della vecchiaia al COVID-19 (Evens et al., 2020). Tuttavia, nei pazienti COVID-19 giovani e asintomatici, la concentrazione di sRAGE è elevata. Nella grave COVID-19, il livello di sRAGE è significativamente ridotto, quindi un basso livello di sRAGE è associato alla progressione di ALI e ARDS (Abbasi-Oshaghi et al., 2021).

Pertanto, la riduzione indotta da COVID-19 del testosterone circolante può indurre ALI a causa dell’aumento degli effetti pro-infiammatori e della riduzione degli effetti antinfiammatori.

Testosterone e lesioni ai testicoli

In COVID-19, SARS-CoV-2 può legare il testicolo ACE2, portando al danno delle cellule di Sertoli e Leydig con successiva inibizione della sintesi del testosterone testicolare (Illiano et al., 2020). Inoltre, la reazione infiammatoria locale nei testicoli dovuta all’infezione da SARS-CoV-2 e la deregolazione del sistema renina-angiotensina testicolare (RAS) possono anche compromettere la sintesi del testosterone testicolare che porta all’ipogonadismo (Yang et al., 2020). 

L’analisi delle biopsie testicolari in pazienti con COVID-19 ha mostrato che i cambiamenti istopatologici come il danno ipossico e la microtrombosi sono simili a quelli osservati nell’ALI indotta da COVID-19. Tuttavia, SARS-CoV-2 non è stato rilevato nei testicoli feriti, suggerendo uno stress ossidativo; i disturbi della coagulazione potrebbero mediare questo danno come evidente nella polmonite da COVID-19 (Flaifel et al., 2021).

Pertanto, la preesistenza o l’ipogonadismo indotto da SARS-CoV-2 può ridurre l’effetto protettivo del testosterone contro l’infezione da SARS-CoV-2, suggerendo un legame tra danno testicolare e sviluppo di ALI e ARDS nei pazienti COVID-19 (Yang et al., 2020; Zaim et al., 2020). Inoltre, alte citochine pro-infiammatorie nell’infezione da SARS-CoV-2 possono indurre disfunzione endoteliale e coagulopatia, un segno distintivo nel COVID-19. 

Lo stato pro-trombotico e il rischio di tromboembolia sono altamente aggravati nell’ipogonadismo (Fei et al., 2020). La trombosi testicolare locale durante l’infezione da SARS-CoV-2 è associata a danno diffuso delle cellule di Leydig e Sertoli (Duarte-Neto et al., 2021). Tuttavia, l’integrazione di testosterone migliora la funzione endoteliale attraverso l’attivazione del rilascio di ossido nitrico, inibendo l’attivazione piastrinica e le cascate pro-trombotiche (Hotta et al.,

Questi studi clinici hanno dimostrato che la riduzione del livello di testosterone è dovuta a una lesione testicolare con una successiva riduzione della sintesi e del rilascio di testosterone dalle cellule di Leydig. Questa semplice spiegazione non è accettabile poiché la lesione testicolare non è frequentemente coinvolta durante le infezioni da SARS-CoV-2 (Schroeder et al., 2020). Tuttavia, il testosterone totale può ridursi in COVID-19 in assenza di lesioni testicolari, poiché il 90% dei pazienti COVID-19 ha un test negativo per SARS-CoV-2 nei testicoli (Yang et al., 2020). 

Uno studio recente ha illustrato che l’ipogonadismo si sviluppa nella fase iniziale di COVID-19 a causa di lesioni ai testicoli indotte da SARS-CoV-2 (Dutta e Sengupta, 2021). Una maggiore espressione di ACE2 nei testicoli li rende un potenziale bersaglio per SARS-CoV-2 con successiva progressione dell’infertilità maschile. L’eccessiva produzione di specie reattive dell’ossigeno da parte di SARS-CoV-2 può interrompere la funzione e la morfologia degli spermatozoi portando a infertilità a esordio precoce o tardivo (Esteves et al., 2021). Xu et al. (2021) hanno mostrato che nonostante il danno ai testicoli durante l’infezione acuta da SARS-CoV-2, gli ormoni sessuali maschili rimangono invariati anche dopo il recupero da COVID-19. 

Qui, si raccomandano ampi studi molecolari per osservare l’implicazione delle infezioni da SARS-CoV-2 nella riduzione dei livelli di testosterone nei pazienti COVID-19. Zhao et al. (2016) hanno illustrato che l’attivazione di mRAGE è correlata all’inibizione della funzione delle cellule di Leydig con la riduzione della biosintesi del testosterone. Questa scoperta potrebbe spiegare bassi livelli di testosterone nei pazienti con COVID-19 grave. 2021). Xu et al. (2021) hanno mostrato che nonostante il danno ai testicoli durante l’infezione acuta da SARS-CoV-2, gli ormoni sessuali maschili rimangono invariati anche dopo il recupero da COVID-19. 

Qui, si raccomandano ampi studi molecolari per osservare l’implicazione delle infezioni da SARS-CoV-2 nella riduzione dei livelli di testosterone nei pazienti COVID-19. Zhao et al. (2016) hanno illustrato che l’attivazione di mRAGE è correlata all’inibizione della funzione delle cellule di Leydig con la riduzione della biosintesi del testosterone. Questa scoperta potrebbe spiegare bassi livelli di testosterone nei pazienti con COVID-19 grave. 2021). Xu et al. (2021) hanno mostrato che nonostante il danno ai testicoli durante l’infezione acuta da SARS-CoV-2, gli ormoni sessuali maschili rimangono invariati anche dopo il recupero da COVID-19. 

Qui, si raccomandano ampi studi molecolari per osservare l’implicazione delle infezioni da SARS-CoV-2 nella riduzione dei livelli di testosterone nei pazienti COVID-19. Zhao et al. (2016) hanno illustrato che l’attivazione di mRAGE è correlata all’inibizione della funzione delle cellule di Leydig con la riduzione della biosintesi del testosterone. Questa scoperta potrebbe spiegare bassi livelli di testosterone nei pazienti con COVID-19 grave. si raccomandano ampi studi molecolari per osservare l’implicazione delle infezioni da SARS-CoV-2 nella riduzione dei livelli di testosterone nei pazienti COVID-19. Zhao et al. (2016) hanno illustrato che l’attivazione di mRAGE è correlata all’inibizione della funzione delle cellule di Leydig con la riduzione della biosintesi del testosterone. 

Questa scoperta potrebbe spiegare bassi livelli di testosterone nei pazienti con COVID-19 grave. si raccomandano ampi studi molecolari per osservare l’implicazione delle infezioni da SARS-CoV-2 nella riduzione dei livelli di testosterone nei pazienti COVID-19. Zhao et al. (2016) hanno illustrato che l’attivazione di mRAGE è correlata all’inibizione della funzione delle cellule di Leydig con la riduzione della biosintesi del testosterone. Questa scoperta potrebbe spiegare bassi livelli di testosterone nei pazienti con COVID-19 grave.

In COVID-19, la downregulation dell’ACE2 polmonare da parte di SARS-CoV-2 è associata ad un alto livello di AngII circolante, che è legato allo sviluppo e alla progressione di ALI e ARDS (Zhang et al., 2020). È stato confermato che AngII inibisce la funzione delle cellule di Leydig e la sintesi del testosterone (Reis e Reis, 2020). In aggiunta a questi risultati, i testicoli hanno un RAS completo, che è coinvolto nella funzione di regolazione delle cellule di Leydig e nella biosintesi del testosterone (Reis e Reis, 2020). 

Pertanto, i livelli di AngII sistemici o testicolari sono aumentati a causa della downregulation di ACE2 in COVID-19. AngII locale e circolante attivano AT1R dannoso sulle cellule di Leydig portando all’inibizione della biosintesi del testosterone (Pascolo et al., 2020). La deregolazione dei recettori protettivi AT2R e Mas all’interno dei testicoli provoca cascate infiammatorie che contribuiscono anche alla disfunzione delle cellule di Leydig (Aitken, 2020; Pascolo et al., 2020). Dalle considerazioni di cui sopra, AngII potrebbe essere il potenziale biomarcatore che collega ALI e lesioni testicolari in pazienti con COVID-19 grave.

Testosterone e stress ossidativo

Ulteriori studi hanno dimostrato che l’infezione da SARS-CoV-2 porta a lesioni da stress ossidativo e tempesta ossidativa a causa della perossidazione lipidica e proteica della membrana (Ntyonga-Pono, 2020). L’elevato rapporto di neutrofili nell’infezione da SARS-CoV-2 è legato all’elevato stress ossidativo dovuto alla produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) da parte dei neutrofili. Questi cambiamenti provocano una cascata di eventi immuno-biologici a cui il corpo umano risponde (Ntyonga-Pono, 2020). 

I ROS causano vari eventi patologici legati al COVID-19, come disfunzione endoteliale, danno eritrocitario, attivazione piastrinica e trombosi (Laforge et al., 2020). L’alto ROS in COVID-19 promuove le trappole extracellulari dei neutrofili (NET) e il rilascio di induzione di citochine pro-infiammatorie (Laforge et al., 2020). I NET attivano l’inflammasoma NLRP3, NF-κB e l’induzione della coagulopatia (Schönrich et al.,

È stato riportato che lo stress ossidativo inibisce la biosintesi del testosterone attraverso l’attivazione della proteina chinasi mitogene-attivata p38 (MAPK), che altera il processo metabolico e l’espressione genica (Shi e Dansen, 2020). Pertanto, un grave stress ossidativo sovraregola la via p38MAPK nelle cellule di Leydig causando una significativa inibizione della biosintesi del testosterone testicolare (Han et al., 2018). Recentemente, Jing et al. (2020) hanno confermato che la lipoproteina a bassa densità ossidata (oxLDL) inibisce la sintesi del testosterone attraverso l’induzione della via p38MAPK nelle cellule di Leydig.

Lo stress ossidativo inibisce Leydig e le cellule surrenali a sintetizzare il testosterone attraverso la sovraregolazione della cicloossigenasi 2 (COX2), indotta dalla via p38MAPK (Martin e Touaibia, 2020). Sia la via p38MAPK che la COX2 sono attivate in COVID-19; Grimes e il suo collega (Grimes e Grimes, 2020) hanno illustrato che SARS-CoV-2 potrebbe attivare direttamente o indirettamente il percorso p38MAPK attraverso la downregulation di ACE2 e l’aumento di AngII. 

Inoltre, l’attivazione di citochine pro-infiammatorie in COVID-19 induce la sovraregolazione di COX2 (Ong et al., 2020). Zhoa et al. (2019) hanno confermato che la via di segnalazione NF-κB media l’interazione tra la via p38MAPK e COX2 nel ridurre la biosintesi del testosterone testicolare. Inoltre, p38MAPK attivato provoca lesioni alla barriera dei testicoli ematici sopprimendo la spermatogenesi testicolare e la biosintesi del testosterone (Liu et al., 2018). Pertanto, l’infezione da SARS-CoV-2 può ridurre il testosterone circolante e induce ipogonadismo attraverso l’attivazione dell’asse p38MAPK/COX2.

Inoltre, il testosterone inibisce lo stress ossidativo dei neutrofili riducendo la produzione di anione superossido, l’inibizione della perossidazione lipidica e il miglioramento dell’attività della glutatione reduttasi (Marin et al., 2010). Inoltre, uno studio sperimentale ha rivelato che il testosterone migliora il potenziale antiossidante dei testicoli grazie al quale può attenuare il danno testicolare indotto dallo stress ossidativo (Aydilek et al., 2004).

Pertanto, il testosterone può ridurre la gravità del COVID-19 attraverso la mitigazione dello stress ossidativo indotto da SARS-CoV-2 e delle complicanze associate.

Testosterone e funzione dei macrofagi

Inoltre, l’infezione da SARS-CoV-2 può portare alla sindrome da attivazione dei macrofagi (MAS), che è caratterizzata da emofagocitosi, pancitopenia, coagulopatia e coagulazione intravascolare disseminata (CID). Il MAS si sviluppa in diverse infezioni virali tra cui SARS-CoV-2 a causa del rilascio squilibrato di citochine pro-infiammatorie (McGonagle et al., 2021). Da notare che il testosterone ha un importante ruolo regolatore sulle funzioni dei macrofagi, dei monociti e dei linfociti T. Il testosterone inibisce il rilascio di citochine pro-infiammatorie e infiammatorie dalle cellule immunitarie (Bereshchenko et al., 2018). 

È stato dimostrato che la terapia con testosterone proibisce il rilascio di citochine pro-infiammatorie dai monociti principalmente negli uomini ipogonadici rispetto a quelli eugonadici (Bianchi, 2019). Inoltre, il testosterone riduce l’espressione e la sensibilità del macrofago TLR4 per il suo ligando (Rettew et al., 2008). Di interesse, TLR4 media l’interazione immunologica precoce di SARS-CoV-2 con macrofagi e altre cellule immunitarie (Aboudounya e Heads, 2021). Pertanto, la terapia con testosterone nei pazienti COVID-19 può interrompere l’attivazione dei macrofagi, una risposta immunitaria esagerata e lo sviluppo di MAS.

Inoltre, i macrofagi testicolari (TM) hanno funzioni immunoregolatrici e immunotolleranti, nonché il controllo della steroidogenesi testicolare e della spermatogenesi (Meinhardt et al., 2018). Durante la sepsi e l’invasione dei patogeni, il macrofago di tipo classico (M1) viene attivato e induce il rilascio di citochine proinfiammatorie locali. Queste citochine compromettono la spermatogenesi con una significativa inibizione della steroidogenesi testicolare. Il macrofago di tipo alternativo (M2) ha un’azione antinfiammatoria locale che supporta la spermatogenesi e il rilascio di testosterone dalle cellule di Leydig (Chen et al., 2018; Meinhardt et al., 2018).

Nell’infezione da SARS-CoV-2, la polarizzazione dei macrofagi è verso il fenotipo M1 con conseguente danno testicolare con compromissione della steroidogenesi testicolare e della spermatogenesi (Lv et al., 2021). Becerra-Diaz et al. (2018) hanno illustrato che il testosterone e altri androgeni attraverso il recettore androgeno dei macrofagi (AR) migliorano la polarizzazione M2 con il dominio dell’effetto antinfiammatorio dei macrofagi. Presi insieme, il testosterone modula le funzioni dei macrofagi in generale e più specificamente i TM, per cui riduce gli effetti dannosi dell’infezione da SARS-CoV-2 sui testicoli.

Testosterone contro estrogeni negli uomini

In generale, le donne hanno un sistema immunitario robusto rispetto agli uomini a causa dell’effetto protettivo degli estrogeni contro la disregolazione immunologica durante diverse infezioni virali (Priyanka e Nair, 2020). È stato dimostrato che l’estrogeno ha effetti immunomodulatori complessi ed è stato suggerito il suo effetto sull’ambiente infiammatorio in COVID-19 (Ma et al., 2021).

 L’alto livello sierico di estrogeni nelle donne in premenopausa potrebbe essere un fattore protettivo contro la gravità del COVID-19, sebbene le donne anziane in post-menopausa siano ad alto rischio per lo sviluppo della gravità del COVID-19 rispetto agli uomini anziani (Ciarambino et al., 2021). Tuttavia, la riduzione del livello di estrogeni in età avanzata nelle donne non sembra svolgere un ruolo dannoso per quanto riguarda la gravità del COVID-19 nelle donne anziane (Papadopoulos et al., 2021). 

Negli uomini anziani, vi è una significativa riduzione del testosterone con l’aumento del livello di estrogeni a causa dell’aumento dell’aromatizzazione degli androgeni surrenalici e testicolari (Jardí et al., 2018). Tuttavia, durante la sepsi negli uomini, c’è una notevole riduzione del livello di testosterone con un aumento parallelo di estrogeni che riflette esiti negativi negli uomini settici (Bech et al., 2020).

Pertanto, la somministrazione di estrogeni negli uomini con COVID-19 può offrire un potenziale effetto protettivo contro la gravità del COVID-19 (Suba, 2020). Bukowska et al. (2017) hanno confermato dai dati sperimentali che l’estrogeno è in grado di regolare l’espressione dell’asse ACE/ACE2, che è altamente distorto in COVID-19. Inoltre, l’estrogeno inibisce la propagazione della tempesta di citochine e può attivare le cellule B per la produzione di anticorpi. Inoltre, l’estrogeno riduce l’espressione di TMPRSS2, riducendo così l’ingresso di SARS-CoV-2 nelle cellule sensibili (Bennink et al., 2021). Quindi, si suggerisce che il trattamento con estrogeni sia un trattamento efficace contro COVID-19 (Bennink et al., 2021).

Questi risultati hanno evidenziato i potenziali effetti protettivi del testosterone contro l’infezione da SARS-CoV-2 (Tabella 1). Tuttavia, la riduzione del livello di testosterone totale in COVID-19 è dovuta a complesse interazioni tra SARS-CoV-2 con stress ossidativo, citochine pro-infiammatorie e RAS sistemico e locale (Figura 2).

Tabella 1 Effetti benefici del testosterone nel COVID-19.
Figura 2 Il ruolo potenziale dell’infezione da SARS-CoV-2 nella riduzione del testosterone e della gravità associata al COVID-19. SARS-CoV-2 induce stress ossidativo, attivazione dell’inflammasoma del recettore nod-like pyrin-3 (NLRP3) e attivazione immunitaria anormale, downregulation dell’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2) e attivazione del recettore per il prodotto finale di glicazione avanzata (mRAGE) . La downregulation di ACE2 con l’attivazione di mRAGE aumenta l’angiotensina II (AngII) e riduce il recettore Mas (MasR). L’attivazione dell’inflammasoma NLRP3 innesca il rilascio del fattore nucleare kappa B (NF-κB) e insieme alla cicloossegenasi-2 (COX-2) e alla proteina chinasi attivata dal mitogeno p38 (p38MAPK) stimola il rilascio di citochine pro-infiammatorie, che causano lesioni ai testicoli. Questi cambiamenti fisiopatologici riducono la produzione e il rilascio di testosterone dai testicoli feriti. La riduzione del livello di testosterone provoca il rilascio di citochine proinfiammatorie e riduce le citochine antinfiammatorie con deregolazione immunitaria. Questi cambiamenti portano all’induzione della tempesta di citochine con conseguente aumento della gravità del COVID-19.

Ruolo dannoso del testosterone nel COVID-19
Testosterone e TMPRSS2 nel COVID-19

Vari studi hanno dimostrato che la maggiore predisposizione degli uomini a sviluppare complicanze gravi e gravi da COVID-19 è correlata agli ormoni sessuali, principalmente al testosterone e a fattori socioculturali (Lipsky e Hung, 2020). È stato confermato che TMPRSS2 è necessario per l’attivazione proteolitica e l’innesco della proteina spike di SARS-CoV-2 per legare ACE2 (Rahman et al., 2020). L’espressione del gene TMPRSS2 è promossa dall’ormone testosterone, che potrebbe spiegare la gravità di COVID-19 negli uomini a causa della facilitazione dell’ingresso di SARS-CoV-2 (Stopsack et al., 2020). TMPRSS2 è un enzima cellulare codificato dal gene umano TMPRSS2 coinvolto nel cancro prostatico (Mehra et al., 2007) e nella scissione dell’antigene virale dell’emoagglutinina e nell’infettività del virus dell’influenza HIN1 e H7N9 (Cheng et al., 2015).

Oltre all’androgeno, il fumo di nicotina aumenta l’espressione del gene TMPRSS2, il che potrebbe spiegare la gravità della gravità del COVID-19 nei pazienti fumatori di nicotina (Voinsky e Gurwitz, 2020). Tuttavia, vari studi hanno riportato l’effetto protettivo del fumo di nicotina contro SARS-CoV-2 a causa di diversi meccanismi, tra cui la sovraregolazione dell’ACE2 polmonare, gli effetti antinfiammatori e immunosoppressivi attraverso l’attivazione del recettore nicotinico dell’acetilcolina di tipo 7 alfa (nAChR7α) sul macrofago. (Farsilini et al., 2020).

 Allo stesso modo, Donlan et al. (2020) hanno osservato che l’espressione del gene TMPRSS2 è attivata da IL-13, una citochina altamente espressa in COVID-19 e considerata un fattore predittivo per la ventilazione meccanica indipendente da sesso, età e comorbidità. Inoltre, TMPRSS2 è altamente co-espresso con furin, catepsina L e B, CD209 e CD147 solo negli uomini, mentre la co-espressione con ACE2 è simile in entrambi i sessi (Piva et al., 2021). Certamente, la co-espressione di TMPRSS2 con CD147 è importante poiché CD147 è considerato un punto di ingresso per SARS-CoV-2 (Radzikowska et al., 2020). Inoltre, Cao et al. (2017) nel loro studio sperimentale hanno confermato che la terapia con testosterone aumenta l’espressione di CD147.

Pertanto, la sovraespressione di TMPRSS2 da parte degli androgeni può implicare il testosterone nella patogenesi dell’infezione da SARS-CoV-2 e nella gravità del COVID-19. Pertanto, gli inibitori di TMPRSS2 come bromexina, aprotinina, camostat e nafamostat sono utili nella gestione di COVID-19 attraverso l’attenuazione dell’infiammazione polmonare dipendente da TMPRSS2, la coagulopatia e lo sviluppo di ARDS (Azimi, 2020; Breining et al., 2020). 

Infatti, lo studio di popolazione di Montopoli et al. (2020) che ha coinvolto 9.280 pazienti COVID-19 con o senza carcinoma prostatico hanno dimostrato che i pazienti che ricevono la terapia di deprivazione degli androgeni (ADT) hanno un rischio inferiore di complicanze legate al COVID-19 rispetto ai pazienti che non hanno ricevuto l’ADT. Questa scoperta suggerisce che gli agenti anti-androgeni riducono il ruolo di attivazione del testosterone sull’espressione di TMPRSS2, e quindi un alto livello di testosterone può aumentare la gravità del COVID-19. 

Adamowicz et al. (2020) hanno mostrato che un alto livello di diidrotestosterone è legato a scarsi esiti polmonari nei pazienti con COVID-19, sebbene l’uso di inibitori della 5-α reduttasi possa aggravare la gravità del COVID-19 a causa del disturbo del metabolismo degli androgeni intrapolmonari. Tuttavia, McCoy et al. (2020) hanno mostrato che l’uso di inibitori della 5-α reduttasi è associato a buoni risultati clinici nei pazienti con COVID-19.

Inoltre, diverse modalità terapeutiche come desametasone, ossido nitrico e clorochina, che sono efficaci nella gestione di COVID-19, hanno effetti antiandrogeni e soppressione di TMPRSS2 (Cronauer et al., 2007; Guo et al., 2018 ; Chi et al., 2020). Nel loro insieme, sulla base dei risultati attuali, il testosterone è implicato nella facilitazione dell’infezione da SARS-CoV-2 attraverso la sovraregolazione di TMPRSS2 e l’attivazione del recettore degli androgeni (AR).

Sensibilità agli androgeni e COVID-19

Il ruolo della sensibilità e del polimorfismo degli androgeni in COVID-19 è spiegato da diversi studi. È stato riportato che un basso tasso di mortalità in età prepuberale rispetto all’alto tasso di mortalità negli uomini adulti durante la pandemia di COVID-19 è dovuto alla bassa sensibilità agli androgeni (Wambier et al., 2020). Inoltre, gli uomini con alopecia androgenetica e le donne con sindrome dell’ovaio policistico hanno un rischio maggiore di infezione da SARS-CoV-2 e gravità di COVID-19 a causa della maggiore sensibilità agli androgeni. Pertanto, il tasso di mortalità più elevato per COVID-19 nella popolazione afroamericana è correlato al polimorfismo e alla maggiore sensibilità dei recettori androgeni (Goren et al., 2020).

È noto che il tratto poliglutammico (poly-Q) dell’AR influenza la risposta fisiologica del testosterone circolante (Callewaert et al., 2003). Il poli-Q più lungo dell’AR riduce la sensibilità al testosterone ed è associato ad alti livelli sierici di testosterone a causa della compromissione dell’inibizione del feedback negativo (Mohamad et al., 2018). Inoltre, un poli-Q più lungo di AR è legato all’attivazione dell’asse pro-infiammatorio (Pierotti et al., 2010), sebbene AR con poli-Q corto abbia ruoli protettivi e antinfiammatori in COVID-19 indipendentemente dai livelli sierici di testosterone (Baldassarri et al., 2021). Pertanto, il testosterone può avere effetti bidirezionali a seconda della lunghezza sottostante del tratto AR poli-Q.

La distribuzione dell’allele poli-Q differisce tra le diverse popolazioni: più lunga negli asiatici, media nei caucasici e più corta negli africani (Ackerman et al., 2012). Ciò potrebbe spiegare l’elevata mortalità nella prima ondata di infezione da SARS-CoV-2 sia in Cina che in Italia (Pereira et al., 2020). È interessante notare che le popolazioni africane sono più inclini all’infezione da SARS-CoV-2 a causa della maggiore sensibilità dell’AR e della maggiore espressione del gene TMPRSS2 (de Lusignan et al., 2020).

Pertanto, la sensibilità all’AR e la lunghezza del tratto poli-Q dell’AR sembrano essere più importanti del livello di testosterone nella previsione della gravità del COVID-19. Inoltre, la terapia con testosterone nei pazienti con COVID-19 può migliorare o peggiorare gli esiti clinici a seconda della sensibilità AR del paziente (Mukherjee e Pahan, 2021).

Effetti immunologici del testosterone nel COVID-19

È stato riportato che sia il sistema immunitario adattivo che quello innato sono cruciali per contrastare le infezioni virali e migliorare la clearance virale e la riparazione dei tessuti (Kikkert, 2020). Giagulli et al. (2021) ha illustrato che il testosterone circolante ha effetti immunosoppressivi inibendo le cellule B e T, compromettendo la risposta immunitaria e le generazioni di immunoglobuline in diverse infezioni virali (Ghosh e Klein, 2017). 

In COVID-19, le cellule natural killer, B e T sono ridotte; la riduzione specifica delle cellule T CD8 è considerata un predittore indipendente di gravi complicanze correlate a COVID-19 (Wang et al., 2020). Kissick et al. (2014) hanno rivelato che il testosterone inibisce la differenziazione delle cellule T CD4, fornendo una base per prendere di mira il testosterone e altri recettori androgeni per mitigare la risposta delle cellule T CD4 in varie forme di disturbi autoimmuni.

Diverse linee di evidenza provenienti da vari studi indicano il potenziale ruolo immunosoppressivo del testosterone su vari componenti del sistema immunitario (Gubbels Bupp e Jorgensen, 2018), sebbene il meccanismo molecolare di base non sia ancora stato chiarito. Sottoregolazione mediata dal testosterone della risposta immunitaria sistemica attraverso effetti specifici del tipo cellulare in molti disturbi immunologici (LaVere et al., 2021). 

Gli effetti immunologici precisi del testosterone e di altri androgeni sono attraverso l’inibizione della risposta anticorpale alle infezioni virali e ai vaccini, la soppressione dei macrofagi e delle cellule dendritiche, la promozione della tolleranza immunologica tramite l’attivazione delle cellule T regolatorie e l’inibizione delle funzioni e degli sviluppi di B e T cellule (Trigunaite et al., 2015). In merito a queste considerazioni, gli uomini sono più vulnerabili alla gravità del COVID-19 rispetto alle donne a causa degli effetti immunosoppressivi del testosterone (Bwire, 2020). Il testosterone migliora sia la secrezione che la produzione del rapporto di citochine Th1-Th2 attraverso le cellule T stimolate e riduce la risposta umorale e la proliferazione delle cellule B (Roved et al., 2017).

Inoltre, il recettore della lisofosfatidilserina (GPR174) codificato dal gene del cromosoma X è altamente espresso sulle cellule B e T nelle donne rispetto agli uomini (Barnes et al., 2015). GPR174 regola e controlla il rilascio di citochine proinfiammatorie, migrazione delle cellule B e polarizzazione dei macrofagi nello shock settico e in risposta alle chemochine (Qiu et al., 2019). Questi verdetti e risultati hanno evidenziato il potenziale effetto immunosoppressivo del testosterone nella progressione dell’infezione da SARS-CoV-2 e della gravità del COVID-19 (Salonia et al., 2021). Pertanto, l’ADT potrebbe essere un’opportunità terapeutica contro COVID-19 mediante l’inversione dello stato di immunosoppressione (Montopoli et al., 2020).

Effetti metabolici del testosterone nel COVID-19

testosterone ha un effetto permissivo per l’AngII circolante esprimendo AT1R e downregulation di ATR2 con un rapporto ATR1R/AT2R più elevato. Tuttavia, la castrazione inverte questo rapporto (Mishra et al., 2019). L’espressione di AngII e ATR1R ad alta circolazione è collegata allo sviluppo di ALI e ARDS in COVID-19 (Wu et al., 2020). Inoltre, un alto livello di AngII induce danno testicolare e apoptosi cellulare con la riduzione delle cellule di Leydig per la sintesi del testosterone (Wang et al., 2017). Pertanto, nell’infezione da SARS-CoV-2, c’è un conflitto di circolo vizioso nell’interazione tra testosterone e AngII riguardo all’asse polmone-testicolo nella grave COVID-19.

Ad oggi, la dipeptidil peptidasi 4 (DPP4), che è altamente espressa in diversi tessuti, principalmente nelle cellule alveolari polmonari di tipo II, è considerata un punto di ingresso per SARS-CoV-2 ed è associata a scarsi risultati clinici nei pazienti COVID-19 (Solete et al., 2020). Blauschmidt et al. (2017) hanno osservato che il testosterone sovraregola l’espressione dei recettori DPP4 nelle donne con sindrome dell’ovaio policistico. Gli inibitori di DPP4 gestiscono efficacemente il COVID-19 attraverso la modulazione dell’asse antinfiammatorio/proinfiammatorio (Mirani et al., 2020). Pertanto, il testosterone può aumentare la gravità del COVID-19 attraverso il percorso DPP4/CD26; tuttavia, non esiste uno studio relativo a DPP4/CD26 e testosterone nell’infezione da SARS-CoV-2.

Inoltre, l’obesità è associata a un basso livello di testosterone circolante a causa dell’aromatizzazione del testosterone in estrogeni da parte del tessuto adiposo e dell’anormale asse ipotalamo-ipofisi (Haring et al., 2010). L’obesità è considerata un fattore di rischio indipendente per la gravità del COVID-19 nonostante i bassi livelli di testosterone (Yang et al., 2021), sebbene ampie prove provenienti da studi sperimentali, preclinici e clinici abbiano rivelato che un basso livello di testosterone promuove lo sviluppo dell’obesità (Fui et al. ., 2014). Il testosterone migliora la lipolisi indotta dalle catecolamine e inibisce l’assorbimento dei trigliceridi sopprimendo l’attività della lipoproteina lipasi del tessuto adiposo (Grossmann, 2011). 

È stato riportato che i pazienti con carcinoma prostatico in terapia con ADT avevano un aumento della massa grassa e del tessuto adiposo viscerale di circa il 22% entro 6 mesi dalla terapia stabilita (Hamilton et al., 2011). Allo stesso modo, l’ipogonadismo sperimentale nei giovani induce l’obesità entro 10 settimane (Mauras et al., 1998). Pertanto, l’obesità indotta da testosterone basso può aggravare il decorso clinico della gravità del COVID-19. Sarver e Wong (2021) hanno mostrato che l’obesità aumenta l’espressione di TMPRSS2 e DPP4 con l’alterazione del rapporto ACE/ACE2. 

Pertanto, l’obesità può aumentare il rischio di infezione da SARS-CoV-2 e di risposta immunitaria anormale a causa di citochine proinfiammatorie elevate (Seidu et al., 2021). Pertanto, gli effetti dannosi del testosterone in COVID-19 sono correlati all’espressione di TMPRSS2, ATR1, CD147, DPP4 e AngII che sono reciprocamente correlati nel facilitare l’ingresso di SARS-CoV-2 e le reazioni infiammatorie associate (Tabella 2 e Figura 3). l’obesità indotta da testosterone basso può aggravare il decorso clinico della gravità del COVID-19. Sarver e Wong (2021) hanno mostrato che l’obesità aumenta l’espressione di TMPRSS2 e DPP4 con l’alterazione del rapporto ACE/ACE2. 

Pertanto, l’obesità può aumentare il rischio di infezione da SARS-CoV-2 e di risposta immunitaria anormale a causa di citochine proinfiammatorie elevate (Seidu et al., 2021). Pertanto, gli effetti dannosi del testosterone in COVID-19 sono correlati all’espressione di TMPRSS2, ATR1, CD147, DPP4 e AngII che sono reciprocamente correlati nel facilitare l’ingresso di SARS-CoV-2 e le reazioni infiammatorie associate (Tabella 2 e Figura 3). l’obesità indotta da testosterone basso può aggravare il decorso clinico della gravità del COVID-19. 

Sarver e Wong (2021) hanno mostrato che l’obesità aumenta l’espressione di TMPRSS2 e DPP4 con l’alterazione del rapporto ACE/ACE2. Pertanto, l’obesità può aumentare il rischio di infezione da SARS-CoV-2 e di risposta immunitaria anormale a causa di citochine pro-infiammatorie elevate (Seidu et al., 2021). Pertanto, gli effetti dannosi del testosterone in COVID-19 sono correlati all’espressione di TMPRSS2, ATR1, CD147, DPP4 e AngII che sono reciprocamente correlati nel facilitare l’ingresso di SARS-CoV-2 e le reazioni infiammatorie associate (Tabella 2 e Figura 3). l’obesità può aumentare il rischio di infezione da SARS-CoV-2 e di risposta immunitaria anormale a causa di citochine pro-infiammatorie sottostanti (Seidu et al., 2021). 

Pertanto, gli effetti dannosi del testosterone in COVID-19 sono correlati all’espressione di TMPRSS2, ATR1, CD147, DPP4 e AngII che sono reciprocamente correlati nel facilitare l’ingresso di SARS-CoV-2 e le reazioni infiammatorie associate (Tabella 2 e Figura 3). l’obesità può aumentare il rischio di infezione da SARS-CoV-2 e di risposta immunitaria anormale a causa di citochine pro-infiammatorie sottostanti (Seidu et al., 2021). Pertanto, gli effetti dannosi del testosterone in COVID-19 sono correlati all’espressione di TMPRSS2, ATR1, CD147, DPP4 e AngII che sono reciprocamente correlati nel facilitare l’ingresso di SARS-CoV-2 e le reazioni infiammatorie associate (Tabella 2 e Figura 3).

Tabella 2 Effetti dannosi del testosterone nel COVID-19.
Figura 3 Gli effetti dannosi del testosterone nell’infezione da SARS-CoV-2. Il diidrotestosterone del testosterone porta all’immunosoppressione e aumenta l’espressione della dipeptidil peptidasi 4 (DPP4), della differenziazione dei cluster 147 (CD147) e della proteasi transmembrana serina 2 (TMPRSS2). Inoltre, il diidrotestosterone aumenta l’attività dell’angiotensina II (AngII). CD147 e DPP4 aumentano l’ingresso di SARS-CoV-2, mentre TMPRSS2 facilita l’ingresso di SARS-CoV-2. L’immunosoppressione riduce la clearance virale che aumenta l’ingresso di SARS-CoV-2. Questi cambiamenti portano a effetti citopatici con rilascio di citochine proinfiammatorie con successivo sviluppo di danno polmonare acuto (ALI), sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) e danno ai testicoli.

SARS-CoV-2 colpisce i testicoli, riducendo gli ormoni e la qualità dello sperma

Mentre seguiva i pazienti di sesso maschile mentre si riprendevano da COVID-19 dall’inizio dello scorso anno, l’andrologo  Jorge Hallak , professore presso la Facoltà di Medicina dell’Università di San Paolo (FM-USP) in Brasile, ha notato che i loro test di fertilità e ormonali continuavano mostrare alterazioni per molti mesi dopo la guarigione dalla malattia.

I risultati dell’analisi del seme di diversi pazienti, ad esempio, hanno mostrato che la motilità degli spermatozoi è scesa all’8% -12% (rispetto a oltre il 50% per gli uomini sani) ed è rimasta a questo livello per quasi un anno dopo essere stati infettati da SARS-CoV- 2.

I test ormonali hanno mostrato che anche i livelli di testosterone sono diminuiti drasticamente dopo la malattia in molti pazienti. I livelli normali di testosterone sono 300-500 nanogrammi per decilitro di sangue (ng/dL). In questi pazienti erano inferiori a 200 ng/dl e in alcuni casi fino a 70-80 ng/dl.

“Stiamo assistendo sempre più ad alterazioni di lunga durata nello sperma e nella qualità ormonale nei pazienti COVID-19, anche quando avevano sintomi lievi o assenti della malattia”.

Gli studi condotti negli ultimi mesi da Hallak, in collaborazione con i colleghi del Dipartimento di Patologia di FM-USP, hanno aiutato a chiarire queste osservazioni fatte nella pratica clinica. 

I ricercatori hanno scoperto che SARS-CoV-2 infetta i testicoli, compromettendo la loro produzione di sperma e testosterone. “E’ motivo di preoccupazione che il virus colpisca i testicoli anche in pazienti asintomatici o con sintomi lievi della malattia. Di tutti gli agenti che danneggiano i testicoli che ho studiato fino ad oggi, SARS-CoV-2 sembra essere il più attivo”, ha detto Hallak. “Ogni patologia ha delle peculiarità che l’esperienza e la pratica ci rivelano. SARS-CoV-2 colpisce la spermatogenesi [ produzione di spermatozoi ] in modi che stiamo scoprendo ora, come la motilità progressiva persistentemente bassa senza alterazioni significative della concentrazione degli spermatozoi”.

Una buona motilità degli spermatozoi è fondamentale per la fecondazione perché assicura il passaggio attraverso il tratto riproduttivo femminile e nell’uovo. Lo sperma anormalmente mobile non può fertilizzare.

Le scansioni ecografiche di 26 pazienti COVID-19 hanno mostrato che la metà ha una grave infiammazione dell’epididimo, un lungo tubo a spirale che trasporta lo sperma da ciascun testicolo. Lo sperma acquisisce la sua capacità fertilizzante e le proprietà di motilità in avanti durante il transito dell’epididimo. 

I pazienti, la cui età media era di 33 anni, sono stati ricoverati all’Hospital das Clínicas, un complesso ospedaliero gestito da FM-USP, e testati dall’Instituto Androscience.

Un articolo che riporta i risultati è  pubblicato  sulla rivista  Andrology .

“In contrasto con le classiche infezioni batteriche o altre infezioni virali come la parotite, che provoca gonfiore e dolore ai testicoli in un terzo delle persone infette, l’epididimite causata da SARS-CoV-2 è indolore e non può essere diagnosticata mediante ispezione visiva o palpazione. “, ha affermato Hallak, aggiungendo che l’autoesame dei testicoli dovrebbe essere raccomandato come politica di salute pubblica in risposta alla pandemia.

“Idealmente, adolescenti, giovani adulti e uomini in età riproduttiva o che desiderano avere figli dovrebbero consultare un urologo o un andrologo dopo essere stati infettati da SARS-CoV-2 per eseguire tutti i test pertinenti: misurazione del volume testicolare, testosterone e altri ormoni , analisi dello sperma e un test di funzionalità dello sperma, seguito da un’ecografia color Doppler per vedere se hanno qualche tipo di anomalia testicolare che potrebbe influenzare la fertilità e la produzione di ormoni”, ha detto Hallak. “Dovrebbero essere seguiti per almeno uno o due anni dopo l’infezione da virus. Non sappiamo ancora abbastanza su queste complicazioni della malattia”.

Invasione di cellule testicolari

Un altro studio  recentemente pubblicato dallo stesso gruppo di ricercatori ha mostrato che SARS-CoV-2 invade tutti i tipi di cellule testicolari, causando lesioni che possono compromettere la funzione ormonale e la fertilità.

Sotto gli auspici di un progetto guidato da Paulo Saldiva e Marisa Dolhnikoff, entrambi anche professori presso FM-USP, i ricercatori hanno utilizzato una tecnica autoptica minimamente invasiva per estrarre campioni di tessuto testicolare da 11 uomini di età compresa tra 32 e 88 anni che sono morti all’Hospital das Clínicas come risultato di un grave COVID-19. L’analisi dei campioni ha mostrato una serie di lesioni testicolari probabilmente dovute ad alterazioni infiammatorie che riducono la spermatogenesi e la produzione di ormoni.

“Ciò che ha immediatamente attirato la nostra attenzione in questi pazienti deceduti per COVID-19 è stata la drastica riduzione della spermatogenesi. Anche i più giovani in età riproduttiva non avevano praticamente spermatozoi”, ha detto Amaro Nunes Duarte Neto, che dirige lo studio. Duarte Neto è uno specialista in malattie infettive e patologo presso FM-USP e Adolfo Lutz Institute.

Secondo Duarte Neto, le probabili cause di ridotta spermatogenesi in questi pazienti sono le lesioni causate dal virus nei vasi del parenchima testicolare, con la presenza di coaguli di sangue che portano all’ipossia (basso ossigeno nel tessuto), e la fibrosi che ostruisce il seminifero tubuli, la parte del testicolo in cui viene prodotto lo sperma.

Un probabile motivo per la ridotta produzione di ormoni è la perdita di cellule di Leydig, cellule interstiziali che si trovano vicino ai tubuli seminiferi e producono testosterone.

“Le funzioni svolte dai testicoli, la produzione di sperma e il principale ormone sessuale maschile, sono indipendenti ma collegate perché la fertilità diminuisce se la produzione di ormoni da parte delle cellule di Leydig è compromessa”, ha detto Duarte Neto.

Alcuni sintomi della carenza di testosterone (ipogonadismo), tra cui perdita di massa muscolare, affaticamento, irritabilità, perdita di memoria e aumento di peso, possono essere confusi con gli effetti a lungo termine del COVID-19.

“Una parte importante di questa condizione clinica è senza dubbio dovuta alla bassa funzione testicolare, ma la connessione non era mai stata fatta prima perché questi pazienti non lamentano dolore e non è pratica di routine misurare la produzione di ormoni o analizzare lo sperma dopo il recupero da COVID-19″, ha detto Hallak.

I ricercatori hanno in programma di condurre uno studio di follow-up su pazienti di sesso maschile che hanno avuto la malattia per scoprire se le lesioni testicolari possono guarire naturalmente o essere curate con i farmaci. “Non sappiamo se le lesioni possono essere invertite o quanto tempo ci vorrebbe”, ha detto.

Le sue principali preoccupazioni riguardano uomini in età riproduttiva, adolescenti e bambini in età prepuberale, vista la mancanza di dati sulle lesioni testicolari causate dal COVID-19. Non si sa nulla degli effetti della malattia sulla pubertà in termini di capacità fertile, se la produzione ormonale sia compromessa temporaneamente, per lungo tempo o definitivamente, e il grado di danno residuo irreversibile.

Poiché non ci sono dati sulla condizione di questi pazienti maschi COVID-19 prima che fossero infettati, gli studi prospettici dovrebbero includere un gruppo di controllo per il confronto, ha suggerito Hallak. “Questi soggetti potrebbero avere problemi di infertilità e alterazioni ormonali in futuro e non essere consapevoli che ciò è stato causato da COVID-19 perché avevano sintomi lievi o del tutto assenti”, ha detto.

Aumento dell’infertilità maschile

Hallak crede che il COVID-19 possa causare un aumento dell’infertilità maschile. Tra il 15% e il 18% delle coppie ha difficoltà a concepire, causate da problemi maschili nel 52% dei casi. Questa tendenza può portare a un aumento della domanda di riproduzione assistita, che a suo avviso è talvolta affrettata in Brasile e fornita senza una valutazione iniziale adeguatamente standardizzata per diagnosticare la causa. Ci deve essere tempo sufficiente per elaborare e proporre l’approccio con il miglior rapporto costi-benefici, compreso un trattamento specifico per affrontare la causa o ripristinare la capacità fertile naturale.

“Dovremo prestare molta attenzione alla riproduzione assistita sulla scia della pandemia. Non sappiamo molto sulle conseguenze del COVID-19 nei mesi successivi all’infezione”, ha detto Hallak.

Poiché SARS-CoV-2 è stato rilevato in tutti i tipi di cellule testicolari, che partecipano a tutte le fasi della spermatogenesi, gli scienziati non sanno se il virus sia presente anche nello sperma dei pazienti COVID-19 mesi dopo la guarigione dalla malattia. Il loro sperma potrebbe essere stato colpito dal virus e, secondo Hallak, le équipe mediche dovrebbero aspettare circa 90 giorni, il tempo impiegato da un ciclo di spermatogenesi, per eseguire un nuovo esame andrologico.

“Abbiamo visto lesioni del DNA causate dal virus a livelli molto elevati di circa l’80%, mentre fino al 25% è considerato normale e fino al 30% accettabile”, ha affermato.

Un’altra preoccupazione è la sostituzione non necessaria del testosterone. “Se un paziente ha avuto COVID-19 e viene rilevato un calo della produzione di ormoni, la sostituzione del testosterone inibirà ulteriormente la funzione testicolare”, ha sottolineato Hallak. “I testicoli hanno meccanismi di riparazione che ripristinano la produzione di ormoni, e ci sono farmaci che aumentano la produzione naturale di ormoni steroidei, ristabilendo gradualmente la funzione testicolare intrinseca, anche se non sappiamo ancora fino a che punto dipenderà dal fatto che le cellule di Leydig siano state danneggiate e quanto male.”

“A FMUSP, stiamo riunendo specialisti di varie specialità mediche per studiare un gruppo di 749 pazienti maschi affetti da COVID-19 che saranno sottoposti a una prima valutazione nei prossimi quattro anni per ottenere maggiori conoscenze sulla sindrome post-COVID-19, “dice Hallak.

L’articolo “Modelli radiologici di epididimite accidentale in pazienti COVID-19 da lievi a moderati rivelati dall’ecografia color Doppler” (doi: 10.1111/and.13973) di Felipe Carneiro, Thiago A. Teixeira, Felipe S. Bernardes, Marcelo S. Pereira, Giovanna Milani, Amaro N. Duarte-Neto, Esper G. Kallas, Paulo HN Saldiva, Maria C. Chammas e Jorge Hallak è su:  onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/and.13973 . 

L’articolo “Patologia testicolare nel COVID-19 fatale: uno studio autoptico descrittivo” (doi: 10.1111/andr.13073) di Amaro N. Duarte-Neto, Thiago A. Teixeira, Elia G. Caldini, Cristina T. Kanamura, Michele S Gomes-Gouvêa, Angela BG dos Santos, Renata AA Monteiro, João RR Pinho, Thais Mauad, Luiz FF da Silva, Paulo HN Saldiva, Marisa Dolhnikoff, Katia RM Leite e Jorge Hallak è su:  onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111 /andr.13073 . 

L’articolo “SARS-CoV-2 e la sua relazione con il tratto genito-urinario: implicazioni per la salute riproduttiva maschile nel contesto della pandemia di COVID-19” (doi: 10.1111/andr.12896) di Jorge Hallak, Thiago A. Teixeira, Felipe S. Bernardes, Felipe Carneiro, Sergio AS Duarte, Juliana R. Pariz, Sandro C. Esteves, Esper Kallas e Paulo HN Saldiva è su:  onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/andr.12896 . 

L’articolo “Infezioni virali e implicazioni per la salute riproduttiva maschile” (doi: 10.4103/aja.aja_82_20) di Thiago A. Teixeira, Yasmin C. Oliveira, Felipe S. Bernardes, Esper G. Kallas, Amaro N. Duarte-Neto, Sandro C. Esteves, Joel R. Drevet e Jorge Hallak è all’indirizzo:  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33473014 .


link di riferimento: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcimb.2021.666987/full

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