SARS-CoV-2 – la principale proteasi mpro causa la patologia cerebrale microvascolare

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Farmacologia clinica e tossicologia, Centro del cervello, comportamento e metabolismo (CBBM), Università di Lubecca, Lubecca-Germania hanno scoperto in modo allarmante che il mpro della proteasi principale SARS-CoV-2 causa la scissione della patologia cerebrale microvascolare NEMO (il modulatore essenziale del fattore nucleare- B) nelle cellule endoteliali cerebrali

I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista peer review: Nature Neuroscience. 

https://www.nature.com/articles/s41593-021-00926-1

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Una percentuale considerevole di pazienti, fino all’84% di quelli con COVID-19 grave, mostra segni e sintomi neurologici tra cui anosmia, crisi epilettiche, ictus, perdita di coscienza e confusione1,2,3. Tipicamente, il COVID-19 può presentarsi con il quadro clinico dell’encefalopatia2.

Oltre le 4 settimane dall’esordio, la sindrome post-acuta da COVID-19 include deterioramento cognitivo e una serie di sintomi psichiatrici e può interessare fino al 76% dei pazienti4. Sebbene un’infezione diretta del cervello rimanga oggetto di dibattito, i genomi virali SARS-CoV-2 sono stati rilevati nel cervello e nel liquido cerebrospinale (CSF) di alcuni pazienti, a sostegno dell’idea che SARS-CoV-2 ottenga l’accesso al cervello3, 5,6.

L’RNA virale è stato trovato nel sangue e nelle particelle simili a virus o nelle proteine ​​virali nelle cellule endoteliali cerebrali5,7,8,9,10, suggerendo che SARS-CoV-2 raggiunge il cervello per via ematogena. In linea con un’infezione vascolare, le cellule endoteliali in altri organi sono state identificate come bersagli dell’infezione da SARS-CoV-211,12.

Nei pazienti con COVID-19, la risonanza magnetica ha rilevato lesioni compatibili con una malattia cerebrale dei piccoli vasi e con un’interruzione della barriera emato-encefalica (BBB)13,14,15. Gli studi autoptici hanno confermato questa interpretazione15,16,17,18,19. Tuttavia, la patologia microvascolare e i meccanismi alla base del COVID-19 non sono ancora chiari.

Nel cervello dei pazienti con infezione da SARS-CoV-2, così come nei modelli di topo e criceto, abbiamo riscontrato un aumento dei tubi vuoti della membrana basale vascolare, i cosiddetti vasi a corda, che riflettono la patologia microvascolare. Il genoma SARS-CoV-2 codifica per due proteasi virali responsabili dell’elaborazione delle poliproteine ​​virali nei singoli componenti dei complessi di replicazione e trascrizione.

Abbiamo scoperto che uno di questi, SARS-CoV-2 Mpro (chiamato anche Nsp5 o 3CLpro)20, scinde il modulatore essenziale del fattore nucleare della proteina ospite (NF)-κB (NEMO). NEMO è coinvolto nelle cascate di segnalazione che regolano la trascrizione di numerosi geni, inclusi gli interferoni antivirali di tipo I e altri geni immunitari21. Oltre alla regolazione genica, NEMO modula la sopravvivenza cellulare e previene l’apoptosi e la necroptosi22.

L’ablazione di NEMO nelle cellule endoteliali cerebrali ha indotto una patologia microvascolare nei topi che ricordava ciò che abbiamo osservato nel cervello dei pazienti con COVID-19. Da notare che la morte diffusa delle cellule endoteliali, la rarefazione dei capillari, l’interruzione della BBB e la neuroinfiammazione dovuta all’ablazione di NEMO sono state prevenute eliminando la proteina chinasi 3 che interagisce con il recettore (Ripk3), una proteina chinasi essenziale per la morte cellulare regolata.

È importante sottolineare che un inibitore farmacologico della segnalazione RIPK ha impedito la patologia microvascolare indotta da Mpro. Questi dati suggeriscono una potenziale opzione terapeutica per interferire con le conseguenze neurologiche del COVID-19.

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Ad oggi, è stato riscontrato che una percentuale considerevole di pazienti, fino all’84% di quelli con COVID-19 grave, mostra segni e sintomi neurologici tra cui anosmia, crisi epilettiche, ictus, perdita di coscienza e confusione. Tipicamente, il COVID-19 può presentarsi con il quadro clinico dell’encefalopatia.

Oltre le 4 settimane dall’esordio, la sindrome post-acuta da COVID-19 include deterioramento cognitivo e una serie di sintomi psichiatrici e può interessare fino al 76% dei pazienti  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32294339/
 
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32637987/
 
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32882182/
 
https: //pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33753937/
 
Sebbene un’infezione diretta del cervello resti oggetto di dibattito, i genomi virali SARS-CoV-2 sono stati rilevati nel cervello e nel liquido cerebrospinale (CSF) di alcuni pazienti, supportando l’idea che SARS-CoV-2 ottenga l’accesso al cervello.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32314810/
 
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32402155/
 
L’RNA virale è stato trovato nel sangue e in particelle simili a virus o proteine ​​virali nelle cellule endoteliali del cervello, suggerendo che SARS-CoV-2 raggiunge il cervello per via ematogena. In linea con un’infezione vascolare, le cellule endoteliali in altri organi sono state identificate come bersagli dell’infezione da SARS-CoV-2.

Nei pazienti con COVID-19, la risonanza magnetica ha rilevato lesioni compatibili con una malattia cerebrale dei piccoli vasi e con un’interruzione della barriera emato-encefalica (BBB) ​​Gli studi autoptici hanno confermato questa interpretazione. Tuttavia, la patologia microvascolare e i meccanismi alla base del COVID-19 non sono ancora chiari.
 
Il team di studio NeuroCOVID descrive i cambiamenti strutturali nei piccoli vasi cerebrali di pazienti con COVID-19 e chiarisce i potenziali meccanismi alla base della patologia vascolare.
 
Nel cervello di individui e modelli animali infetti da sindrome respiratoria acuta grave da coronavirus 2 (SARS-CoV-2), il team di studio ha trovato un numero maggiore di tubi vuoti della membrana basale, i cosiddetti vasi a corda che rappresentano i resti di capillari persi.
 
Il team di studio ha ottenuto prove che le cellule endoteliali cerebrali sono infette e che la principale proteasi di SARS-CoV-2 (Mpro) scinde NEMO, il modulatore essenziale del fattore nucleare-κB. Ablazione di NEMO, Mpro induce la morte delle cellule endoteliali del cervello umano e la comparsa di vasi a corda nei topi. Hanno anche trovato conferma allarmante che M pro  di SARS-CoV-2 scinde il NEMO della cellula ospite con alta efficienza.

Nelle cellule infette, M pro  si trova nel citosol e nel nucleo, dove è presente anche NEMO. Ciò può giovare al virus prevenendo l’induzione di interferoni antivirali di tipo I che dipendono da NEMO. Infatti, i livelli di interferoni di tipo I sono bassi o assenti nel sangue periferico dei pazienti con COVID-19.
 
Anche l’eliminazione di NEMO è una strategia utilizzata da altri virus.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26656704/
 
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27984784/
 
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC7019732/
 
Tuttavia, è probabile che il tropismo di SARS-CoV-2 limiti l’inattivazione di NEMO a specifici tipi di cellule. Di conseguenza, alcune citochine dipendenti da NF-kB, come TNF e IL-6, sono altamente sovraregolate, indicando che le cellule di origine sono sfuggite all’inattivazione di NEMO.

Oltre al suo ruolo centrale nell’immunità, NEMO supporta la sopravvivenza di alcuni ma non di tutti i tipi di cellule. Mentre i neuroni, la glia e le cellule endoteliali dei vasi periferici sembrano resistere al deficit di NEMO o addirittura sono protetti da esso contro gli stimoli infiammatori, la sopravvivenza di altre cellule, comprese le cellule endoteliali cerebrali, è supportata da NEMO.
 
I risultati dello studio suggeriscono che, nel COVID-19, le cellule endoteliali cerebrali sono a rischio sproporzionato quando vengono infettate da SARS-CoV-2 a causa della loro dipendenza dall’attività di NEMO per la sopravvivenza.
 
Va notato che la scissione di NEMO da parte di M pro  imita la malattia genetica  incontinentia pigmenti  causata da mutazioni inattivanti nel NEMO ( IKBKG) gene. In quest’ultima condizione, i pazienti soffrono di un mix di sintomi neurologici, come encefalopatia, ictus e convulsioni che assomigliano alle manifestazioni neurologiche di COVID-19.
 
L’assenza di NEMO nei topi ha indotto una perdita di cellule endoteliali e patologia microvascolare. Successivamente, nel cervello si sviluppò un’ipossia a chiazze e la BBB divenne permeabile. Nelle cellule parenchimali, un’importante sovraregolazione del GFAP ha indicato l’attivazione degli astrociti, in linea con la scoperta che le concentrazioni di GFAP sono elevate nel sangue dei pazienti con COVID-19. Un’aumentata permeabilità alla BBB e l’attivazione degli astrociti possono causare crisi epilettiche in pazienti con COVID-19 come nell’incontinentia  pigmenti .
 
La delezione della proteina chinasi che interagisce con il recettore (RIPK) 3, un mediatore della morte cellulare regolata, blocca la rarefazione dei vasi e la distruzione della barriera ematoencefalica a causa dell’ablazione di NEMO. È importante sottolineare che un inibitore farmacologico della segnalazione RIPK ha impedito la patologia microvascolare indotta da Mpro.
 
I ricercatori ritengono che RIPK sia un potenziale bersaglio terapeutico per trattare la neuropatologia del COVID-19.

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