Il farmaco antimicrobico Atovaquone ha un potenziale antivirale contro il coronavirus SARS-CoV-2 e i COV emergenti

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Una nuova ricerca multinazionale che coinvolge scienziati medici dell’Università di Aarhus-Danimarca, dell’Istituto Pasteur Italia-Fondazione Cenci Bolognetti-Italia, dell’Università di Ottawa-Canada e dell’Ottawa Hospital Research Institute-Canada ha scoperto che il farmaco antimicrobico approvato dalla FDA statunitense Atovaquone ha un potenziale antivirale contro il coronavirus SARS-CoV-2 e i COV emergenti e potrebbe essere riproposto per il trattamento di COVID-19.

Atovaquone, venduto con il marchio Mepron, è un farmaco antimicrobico chinone per la prevenzione e il trattamento della polmonite da Pneumocystis jirovecii ed appartiene alla classe dei naftochinoni (idrossi-1,4-naftochinone), un analogo dell’ubichinone, con attività antipneumocistica e è usato per curare la toxoplasmosi, la malaria e la babesia.
 
Attualmente, il farmaco antimicrobico malarone (atovaquone/proguanil) viene utilizzato come combinazione a dose fissa per il trattamento di bambini e adulti con malaria non complicata o come chemioprofilassi per prevenire la malaria nei viaggiatori. È un farmaco economico, efficace e sicuro frequentemente prescritto in tutto il mondo.
 
A seguito di prove aneddotiche di 17 pazienti nelle province del Quebec e dell’Ontario, in Canada, che suggeriscono che malarone/atovaquone possono presentare alcuni benefici nella protezione contro COVID-19, il team di studio ha cercato di esaminare il suo potenziale antivirale nel limitare la replicazione di SARS-CoV- 2 in modelli cellulari di infezione.
 
In VeroE6 che esprime cellule epiteliali umane TMPRSS2 e polmonari umane Calu-3, i risultati dello studio hanno mostrato che il composto attivo atovaquone a concentrazioni micromolari inibisce potentemente la replicazione di SARS-CoV-2 e altre varianti di interesse comprese le varianti alfa, beta e delta .
 
Significativamente, l’atovaquone ha mantenuto la sua piena attività antivirale in un modello di coltura cellulare dell’epitelio delle vie aeree umane primarie.
 
Meccanicisticamente, il team di studio ha dimostrato che l’attività antivirale dell’atovaquone contro SARS-CoV-2 dipende parzialmente dall’espressione di TMPRSS2 e che il farmaco può interrompere l’interazione della proteina spike con il recettore virale, ACE2. Inoltre, anche la fusione della membrana mediata da spike è stata ridotta in presenza di atovaquone.
 
Negli Stati Uniti, nel 2020 sono stati avviati due studi clinici sull’atovaquone somministrato da solo o in combinazione con azitromicina. In attesa dei risultati di questi studi, i risultati di questo studio in modelli di infezione cellulare dimostrano che l’atovaquone è un potente farmaco antivirale approvato dalla FDA contro SARS-CoV-2 e altre varianti preoccupanti in vitro.
 
I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista peer review: ACS Infectious Disease.

https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsinfecdis.1c00278#


L’atovaquone, il composto attivo del malarone, è stato utilizzato nell’uomo dal 1999, sia come trattamento per la polmonite da Pneumocystis jirovecii (5,6) sia come associazione a dose fissa con proguanil per il trattamento e la prevenzione della malaria. (7,8)

L’atovaquone è un analogo dell’ubichinolo, che mira alla formazione del complesso bc1 come parte della catena di trasporto mitocondriale degli elettroni e porta a un collasso delle funzioni mitocondriali. (9-12)

È importante sottolineare che l’atovaquone colpisce solo le funzioni mitocondriali parassitarie senza inibire il complesso bc1 mitocondriale dei mammiferi. (10) Il trattamento con questo composto determina inoltre cambiamenti nella concentrazione dei metaboliti all’interno della via biosintetica della pirimidina nonché l’inibizione della biosintesi delle purine. (12-15)

Dato il suo eccellente profilo di sicurezza, l’atovaquone è un farmaco approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) popolare e ampiamente utilizzato per il trattamento della malaria.

Fino al 2019, tuttavia, l’atovaquone è stato anche descritto come un potenziale farmaco antivirale ad ampio spettro, particolarmente attivo contro gli arbovirus tra cui il virus Zika, il virus chikungunya e il virus dengue. (16,17)

Nel caso delle infezioni virali, si ritiene che l’atovaquone agisca precocemente contro le infezioni, potenzialmente mirando alla replicazione dell’RNA virale, attraverso un meccanismo che coinvolge l’inibizione della via di biosintesi delle pirimidine, (16) o l’ingresso virale, interferendo con fusione della membrana mediata da glicoproteine ​​virali. (17)

Inoltre, è stato dimostrato che l’atovaquone ha una certa efficacia in vitro nel limitare l’infettività del coronavirus MERS-CoV. (18)

All’inizio e con il progredire della pandemia nelle province del Quebec e dell’Ontario in Canada, diverse osservazioni aneddotiche hanno suggerito che i pazienti che assumevano il farmaco antimalarico avevano effetti benefici o protettivi contro il COVID-19. Ciò è stato osservato in più contesti (ogni caso è descritto nel testo supplementare), compresi i soccorritori di prima linea che lavorano negli istituti di epidemia e gli individui anziani.

In particolare, il regime di malarone sembrava ripristinare lo stato di positività al COVID in diversi pazienti. Inoltre, il malarone assunto a scopo profilattico sembrava essere efficace nel proteggere i lavoratori ospedalieri e i dipendenti delle case di cura a lungo termine per lunghi periodi contro le infezioni da SARS-CoV-2 in cui si sono verificati gravi focolai.

Indagini di follow-up hanno rilevato che nessuno dei pazienti ha riportato effetti collaterali gravi con malarone o atovaquone assunti in modo profilattico o terapeutico. In particolare, nessuno è risultato positivo in seguito o durante il trattamento con malarone, nonostante alcuni fossero a rischio elevato. 

Questi casi aneddotici hanno proposto che il composto attivo atovaquone possa essere utile per prevenire l’infezione da coronavirus o alleviare i sintomi della malattia.

È importante sottolineare che due studi clinici, uno presso l’Università del Texas Southwestern Medical Center e l’altro presso l’HonorHealth Research Institute in Arizona, sono stati avviati l’anno scorso (2020) per testare l’atovaquone in combinazione con l’azitromicina in pazienti con COVID-19 confermato. 

Uno studio è ora completato ma i risultati devono ancora essere pubblicati (NCT04456153), mentre l’altro continua a reclutare attivamente partecipanti (NCT04339426).

Collettivamente, queste osservazioni cliniche ci hanno spinto a valutare la capacità antivirale dell’atovaquone in modelli cellulari di infezione rilevanti contro il SARS-CoV-2 originale e altre varianti preoccupanti. I nostri risultati dimostrano il forte potenziale antivirale di questa molecola approvata dalla FDA nel limitare l’infettività e la replicazione del SARS-CoV-2 originale e di altre varianti preoccupanti nelle cellule epiteliali polmonari e in un modello di coltura cellulare epiteliale delle vie aeree umane primarie in vitro.

Sebbene questo studio non confermi direttamente l’efficacia del farmaco nell’uomo, i potenti effetti antivirali ottenuti in vitro suggeriscono che atovaquone/malarone può rappresentare un’efficace opzione terapeutica riproposta per il trattamento di COVID-19, in particolare per proteggere i lavoratori in prima linea e/o popolazioni ad alto rischio.

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