L’integrazione di glutammina e piruvato può ridurre e prevenire l’iperinfiammazione da COVID-19

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Un nuovo studio rivoluzionario condotto da ricercatori dello Zhongnan Hospital dell’Università di Wuhan in Cina e della Southern University of Science and Technology, Shenzhen in Cina ha scoperto che l’integrazione di glutammina e piruvato e anche il farmaco per diabetici Rosiglitazone possono ridurre e prevenire l’iperinfiammazione della sovraregolazione delle citochine come risultato dell’infiammazione nei macrofagi indotta dal virus SARS-CoV-2, prevenendo così la gravità della malattia e il rischio di mortalità.

I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista peer review: iScience.
https://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(22)01591-7

In varie malattie infettive, il metabolismo cellulare è intimamente connesso ai meccanismi di patogenesi della malattia e alla patologia che ne deriva, nonché alla risposta di difesa dell’ospite. Sebbene diversi studi clinici recenti abbiano suggerito un’associazione tra alterazione dei metaboliti plasmatici e gravità del COVID-19 (Lam et al., 2021; Shen et al., 2020b; Song et al., 2020a; Su et al., 2020; Xiao et al. ., 2021), tuttavia, la regolazione immunometabolica dei leucociti nei polmoni e la sua correlazione con la funzione immunitaria e la gravità della malattia non sono attualmente chiare. Nel presente studio, abbiamo rappresentato il paesaggio immunometabolico nei polmoni dei pazienti COVID-19.

I nostri dati hanno suggerito che la riprogrammazione metabolica impropria dei macrofagi ha esacerbato la risposta immunitaria squilibrata come iperinfiammatoria e ridotta funzione dell’endocitosi.

È importante sottolineare che abbiamo scoperto che la modulazione del metabolismo lipidico da parte dell’agonista PPARγ rosiglitazone ha ridotto l’iperinfiammazione nei macrofagi stimolati con SARS-CoV-2.

Questi risultati fanno luce sul trattamento di COVID-19 mediante modulazione immunometabolica.

Il metabolismo è un regolatore chiave del fenotipo e della funzione delle cellule immunitarie, ma rimane difficile studiare lo stato metabolico delle singole cellule nell’uomo. L’espressione genica è stata utilizzata come uno dei mezzi indiretti per valutare l’attività metabolica (Lee et al., 2012).

Algoritmi computazionali sviluppati di recente consentono il rilevamento dell’attività della via metabolica e del flusso metabolico in base all’espressione genica metabolica utilizzando l’approccio trascrittomico unicellulare (Damiani et al., 2019; Xiao et al., 2019).

Qui abbiamo sfruttato le piattaforme integrate di profilazione metabolica unicellulare e rappresentato un quadro globale del profilo immunometabolico nei polmoni dei pazienti COVID-19 con gravità della malattia diversa. I nostri dati hanno suggerito che l’infezione da SARS-CoV-2 ha aumentato la glicolisi ma ha ridotto la maggior parte degli altri processi metabolici principali nei macrofagi BALF da COVID-19 grave, che si correla con un’infiammazione elevata e una ridotta presentazione dell’antigene e funzioni di endocitosi.

Il nostro studio ha quindi stabilito le basi per studiare lo stato metabolico e il fenotipo funzionale delle singole cellule immunitarie in campioni clinici da COVID-19 o altre malattie.

Studi precedenti hanno riportato che l’infezione da SARS-CoV-2 può indurre la riprogrammazione glicolitica di monociti isolati in vitro (Bhatt et al., 2022; Codo et al., 2020; Cory et al., 2021). La nostra ricerca ha scoperto un drammatico cambiamento metabolico nei macrofagi BALF da pazienti COVID-19 da lievi a gravi.

Tuttavia, l’analisi che utilizza PBMC accoppiati ha indicato cambiamenti minori delle attività metaboliche dei monociti del sangue periferico tra pazienti con COVID-19 lievi e gravi. Ciò può essere causato dalla mancanza di esposizione diretta al virus SARS-CoV-2 dei monociti circolanti in vivo. Nel tessuto polmonare, dove si verifica l’esposizione diretta dei macrofagi a SARS-CoV-2, abbiamo infatti riscontrato l’aumento del livello di percorsi della glicolisi da pazienti COVID-19 sia lievi che gravi. 

È interessante notare che il ciclo del citrato, la fosforilazione ossidativa e la degradazione degli acidi grassi sono stati inibiti nei macrofagi di pazienti gravi con COVID-19 rispetto ai pazienti con malattie lievi.

I livelli molto più elevati di particelle SARS-CoV-2 nei polmoni di pazienti gravi possono portare alla riprogrammazione glicolitica ma all’inibizione del metabolismo ossidativo mitocondriale dei macrofagi.

Ciò era coerente con i rapporti che mostravano che l’infezione da SARS-CoV-2 sopprime OXPHOS e altera la funzione mitocondriale nei monociti e nelle linee cellulari in vitro (Codo et al., 2020; Cortese et al., 2020; Wang et al., 2020).

Questi risultati evidenziano l’importanza di studiare gli eventi metabolici e immunologici nei polmoni infetti da SARS-CoV-2 per comprendere ulteriormente i meccanismi della disfunzione immunitaria e dell’immunopatogenesi.

Sulla base del nostro studio sul metabolismo unicellulare, abbiamo convalidato in vitro che l’integrazione di glutammina e piruvato o l’inibizione della glicolisi da parte di 2-DG ha ridotto i livelli di citochine e chemochine proinfiammatorie nei macrofagi primari umani stimolati con SARS-CoV-2 o agonista TLR7/8.

Questi risultati erano coerenti con i risultati secondo cui i macrofagi pro-infiammatori subiscono una riprogrammazione metabolica verso la glicolisi aerobica (Galvan-Pena e O’Neill, 2014).

Abbiamo usato 2-DG come modello per inibire la glicolisi. È stato riportato che una dose elevata di 2-DG (10 mM) sopprime sia la glicolisi che il metabolismo mitocondriale, mentre una dose bassa di 2-DG (< 1,25 mM) ha leggermente aumentato la fosforilazione ossidativa nei macrofagi derivati ​​dal midollo osseo (Wang et al., 2018), indicando l’effetto dose-dipendente di 2-DG.

Abbiamo trovato qui che una bassa dose di 2-DG (1mM) può sopprimere significativamente la produzione di citochine proinfiammatorie da parte dei macrofagi stimolati con SARS-CoV-2 o R848. Coerentemente, 5 mM di trattamento con 2-DG hanno ridotto le citochine proinfiammatorie indotte da SARS-CoV-2 da parte dei monociti in vitro (Codo et al., 2020).

La fame di aminoacidi ha anche provocato una polarizzazione antinfiammatoria difettosa nei macrofagi (Kimura et al., 2016). Considerando che i pazienti ricoverati con COVID-19 presentavano malnutrizione (Clemente-Suarez et al., 2021) e i pazienti con COVID-19 grave hanno mostrato un forte calo dei nutrienti nel sangue come gli aminoacidi (Su et al., 2020), abbiamo proposto che l’ammino la supplementazione di acido nei pazienti con COVID-19 grave potrebbe alleviare la produzione di citochine infiammatorie da parte dei macrofagi.

Il metabolismo lipidico gioca un ruolo critico nella differenziazione e nella funzione dei macrofagi (Chawla et al., 2001). È stato riportato che i macrofagi antinfiammatori attivano un programma metabolico di aumento della fosforilazione ossidativa e dell’ossidazione degli acidi grassi (Galvan-Pena e O’Neill, 2014). La nostra analisi del metabolismo unicellulare ha mostrato che il metabolismo lipidico ridotto nei macrofagi da broncoalveolare di COVID-19 grave.

Il recettore nucleare PPARγ è noto per regolare il metabolismo lipidico in molti tessuti ed è il bersaglio di farmaci antidiabetici tiazolidinedione (Ahmadian et al., 2013). Nei macrofagi, è stato dimostrato che PPARγ svolge ruoli importanti nell’infiammazione e nel metabolismo (Hevener et al., 2007; Odegaard et al., 2007). La segnalazione PPARγ controlla l’assorbimento dei lipidi (Chawla et al., 2001; Odegaard et al., 2007) e il metabolismo intracellulare (Odegaard et al., 2007).

È stato dimostrato che la compromissione dell’espressione di PPARγ e del metabolismo lipidico è associata alla polarizzazione bloccata dei macrofagi antinfiammatori (Kang et al., 2018). Abbiamo scoperto che l’espressione di PPARγ è stata inibita nei macrofagi di pazienti con COVID-19 grave come riportato (Desterke et al., 2020) o nei macrofagi primari umani stimolati con SARS-CoV-2 in vitro.

Soprattutto, abbiamo dimostrato che l’attivazione della segnalazione PPARγ in vitro da parte di rosiglitazone, un farmaco antidiabetico, ha migliorato il metabolismo lipidico e le funzioni di fagocitosi dei macrofagi e ha ridotto la produzione di citochine proinfiammatorie e chemochine nei macrofagi primari umani stimolati con SARS-CoV-2 o TLR7 /8 agonista.

I risultati hanno indicato che il rosiglitazone può ridurre l’iperinfiammazione nei macrofagi regolando il metabolismo dei lipidi. PPARγ è stato importante per lo sviluppo e la funzione dei macrofagi alveolari (Schneider et al., 2014). È stato riportato che PPARγ nei macrofagi alveolari limita l’infiammazione e promuove il recupero dei tessuti dopo l’infezione virale respiratoria (Huang et al., 2019).

È stato anche segnalato che l’esaurimento e la presentazione alterata dell’antigene dei macrofagi alveolari sono correlati al grave COVID-19 (Chen et al., 2022). Sarà interessante esplorare il ruolo di PPARγ nella funzione dei macrofagi alveolari nel contesto di COVID-19 in futuro.

I pazienti con insulino-resistenza di solito hanno un’infiammazione potenziata come livelli aumentati di IL-6 e TNF-α (Esser et al., 2014) e altri sintomi che hanno ridotto la loro capacità di rispondere correttamente all’infezione da SARS-CoV-2. Più recentemente, un ampio studio sulla popolazione correlato al COVID-19 ha mostrato che i pazienti con diabete di tipo 2 prescritti con farmaci ipoglicemizzanti tra cui metformina, inibitori dei trasportatori del glucosio 2 sodio-dipendenti e sulfoniluree avevano un rischio inferiore di mortalità correlata al COVID-19 (Khunti et al., 2021).

Sebbene lo studio abbia indicato che la prescrizione pre-infezione di tiazolidinedioni ha avuto un effetto minore sulla riduzione del rischio di mortalità correlata a COVID-19 nelle persone con diabete di tipo 2, sarà comunque interessante esplorare le proprietà antinfiammatorie del rosiglitazone in casi gravi di COVID- 19 pazienti con o senza diabete. 2- La DG che mira alla glicolisi è stata approvata anche per studi clinici di fase II e di fase III in India (Huang et al., 2022).

Un altro rapporto ha suggerito che il targeting del metabolismo da parte di arginina, epacadostat (un potente e selettivo inibitore dell’indoleamina 2,3-diossigenasi), acido micofenolico (un inibitore dell’inosina monofosfato deidrogenasi) ha ridotto il rilascio di citochine nei PBMC di scimmie infette in vitro (Xiao et al., 2021 ). Presi insieme, i nostri risultati e i dati pubblicati supportano ulteriormente la riproposizione di farmaci per il targeting dell’immunometabolismo per il trattamento del COVID-19.

In sintesi, abbiamo caratterizzato il panorama immunometabolico nei polmoni dei pazienti COVID-19 e suggerito che la regolazione del metabolismo da parte di 2-DG e rosiglitazone potrebbe ridurre la sindrome da rilascio di citochine nei pazienti con COVID-19 grave. Il nostro studio ha identificato la disregolazione dell’immunometabolismo come meccanismo per la patogenesi di COVID-19 e ha ulteriormente facilitato lo sviluppo di nuove terapie per COVID-19.

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