Eczema: i lipidi della pelle sono una protezione importante

Un nuovo studio condotto da ricercatori dell’Università di Binghamton, Università di Stato di New York, può aiutare a staccare gli strati di pelle malsana – almeno metaforicamente parlando – e avvicinarsi a una cura.

Si stima che 35 milioni di americani soffrano di eczema, una malattia cronica della pelle nota anche come dermatite atopica.

In tutto il mondo, dal 2 al 5% degli adulti e circa il 15% dei bambini soffre di sintomi come la pelle secca, infiammata e molto pruriginosa con piaghe aperte.

Sebbene ci siano una miriade di trattamenti per l’ eczema , come creme mediche e rimedi naturali, le cause esatte della condizione rimangono sfuggenti.

In un nuovo articolo, il team – Professore associato Guy German e Ph.D. la studentessa Zachary W. Lipsky della Thomas J. Watson School of Engineering and Applied Science’s Department of Biomedical Engineering, e la professoressa associata Claudia NH Marques del Harpur College of Arts and Sciences Department of Biological Sciences – collega due aspetti della ricerca sull’eczema che sono raramente studiato insieme.

Un risultato della dermatite atopica è un ridotto livello di oli per la pelle noti come lipidi, in particolare un gruppo chiamato ceramidi. I lipidi sulla superficie della pelle funzionano per regolare l’idratazione e aiutano anche a difendere la pelle dagli invasori stranieri, sia indirettamente attraverso la segnalazione immunitaria o direttamente attraverso la loro intrinseca attività antimicrobica.

Un altro risultato dell’eczema è un aumento dei batteri stafilococco nella pelle, che può causare irritazione e infezione.

Il tedesco ha detto che la genetica può avere un ruolo nel fatto che qualcuno abbia l’eczema, ma è stato anche dimostrato che le persone in determinate occupazioni hanno maggiori probabilità di contrarre la condizione della pelle, come operatori sanitari, metalmeccanici, parrucchieri e addetti alla trasformazione dei prodotti alimentari.

La connessione? Una maggiore quantità di lavaggio delle mani o contatto regolare con detergenti per il tuo lavoro.

“Cosa succede se, attraverso una mutazione o attraverso rischi professionali, c’è una ridotta presenza di lipidi sulla pelle?” chiese. “L’essenza di questo studio è che in condizioni normali e sane i batteri non penetrano nella barriera cutanea.

In condizioni di dermatite atopica o livelli lipidici coerenti con AD, lo fa – e richiede costantemente nove giorni “.

Poiché i batteri dello stafilococco sono immobili, devono moltiplicarsi in numero per crescere attraverso lo strato protettivo esterno della pelle noto come strato corneo.

I ricercatori di Watson credono che i batteri non crescano intorno alle cellule della pelle ma in realtà attraverso di esse .

Con l’esaurimento dei lipidi – attraverso la genetica o i rischi professionali – la pelle sembra diventare più vulnerabile all’invasione batterica e all’infezione del tessuto cutaneo sottostante.

“Quando di solito pensiamo agli oli nella nostra pelle, pensiamo alla ritenzione idrica e all’idratazione – cose del genere”, ha detto Lipsky. “Ora stiamo guardando come questi lipidi sono importanti per la protezione contro questi microrganismi che possono entrare e causare malattie.”

Mentre questo studio non ha svelato tutti i segreti della dermatite atopica, mostrare che i batteri potrebbero essere la causa piuttosto che il risultato della malattia è un grande passo avanti. Sono necessarie ulteriori ricerche, ed è qui che il team Watson studierà successivamente.

“Ora che sappiamo che i batteri possono permeare la pelle impoverita dei lipidi, in che modo influenza la pelle meccanicamente?” Chiese Lipsky.

“Rende la pelle più debole e ha maggiori probabilità di rompersi?

Possiamo capire come i batteri si muovono attraverso diversi strati della pelle? “

Il tedesco ha aggiunto: “Nella ricerca scientifica, ottieni una risposta e tre ulteriori domande pop-up, quindi non siamo mai bloccati per le cose da fare.”

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La dermatite atopica (AD) è una comune malattia infiammatoria cronica recidivante che passa ripetutamente attraverso le seguenti fasi: esacerbazione e miglioramento.

L’AD si manifesta come prurito grave, forme e distribuzioni distinte delle lesioni cutanee e fattori genetici che mostrano una storia personale o familiare di malattie atopiche. L’AD è il primo stadio della Marcia allergica, che è l’insorgenza sequenziale di malattie allergiche, come l’asma e la rinite allergica con l’aumentare dell’età [1].

L’AD inizia tipicamente nella prima infanzia o nella prima infanzia e migliora o scompare con l’età; tuttavia, circa il 10% dei pazienti manifesta sintomi fino all’età adulta. Se continuava fino all’adolescenza o all’età adulta, la malattia è generalmente classificata come grave AD; tali pazienti hanno spesso gravi problemi in termini di estetica e adattamento sociale, oltre all’angoscia della dermatite stessa. I sintomi di AD includono edema, xerosi, escoriazioni, eritema, trasudamento, erosioni, croste e lichenificazione, ma questi variano da persona a persona [2].

L’AD ha un’eziologia complessa che comprende fattori genetici, immunologici e ambientali che causano anomalie della barriera cutanea e disfunzioni immunitarie (Figura 1), che sono considerati cruciali per la patogenesi dell’AD [3].

Sono in corso ricerche sulla stretta connessione tra mutazioni genetiche e insorgenza di AD. I principali contribuenti alla patogenesi delle anomalie della barriera cutanea nell’AD includono la riduzione della filaggrina, delle ceramidi e dei peptidi antimicrobici; aumento della proteasi serina (SP); diminuzione degli inibitori SP; e giunzioni strette disordinate [4].

La patogenesi correlata alla disfunzione immunitaria nell’AD comporta un aumento dei livelli sierici di immunoglobulina E (IgE), sensibilizzazione agli allergeni, predominanza delle citochine Th2, un aumento delle cellule T che esprimono l’antigene cutaneo associato ai linfociti, un aumento dell’espressione di FcεRI nelle cellule epidermiche dendritiche infiammatorie e cellule di Langerhans e aumento dell’espressione della linfopoietina timica stromale (TSLP) (Figura 1).

Recentemente, sia nella barriera cutanea che negli aspetti immunologici, sono state scoperte mutazioni genetiche correlate all’AD. Rispetto alla barriera cutanea, in genere c’è una mutazione nel gene filaggrin (FLG).

Esistono anche polimorfismi a singolo nucleotide nell’inibitore SP SPINK5 e SP KLK7 e mutazioni nella claudina della proteina a giunzione stretta 1. In termini di risposte immunologiche, ci sono mutazioni nel recettore IgE FcεRb, i geni innati correlati all’immunità NOD1 e – 2 e TLR2, -4 e -9 e mutazioni nei geni acquisiti correlati all’immunità IL-4, -5, -9, -10, -12, -13, -18 e -31 e TSLP [4].

Formazione e funzione della barriera cutanea
La funzione più importante della pelle è quella di fornire una barriera efficace tra gli ambienti interni ed esterni di un organismo.

Pertanto, la pelle funge da interfaccia tra l’organismo e il suo ambiente esterno, fornendo sia protezione che supporto all’organismo che racchiude [5]. La nostra comprensione della barriera cutanea è in continua evoluzione, parallelamente ai progressi nei metodi di ricerca [6].

La barriera epidermica svolge tre funzioni principali: limitare la perdita di acqua passiva, limitare l’assorbimento chimico ambientale e prevenire l’infezione microbica [7]. La barriera epidermica fornisce una barriera esterna-interna che protegge dalle lesioni meccaniche, chimiche e microbiche attraverso la formazione di cheratinociti differenziati terminalmente, un processo chiamato cheratinizzazione [8].

Durante la cheratinizzazione, le cellule epidermiche maturano progressivamente dagli strati epidermici basali per formare cellule appiattite dello strato corneo (SC) [8]. All’interno dell’epidermide, la proliferazione dei cheratinociti è limitata agli strati cellulari basali.

Dopo la mitosi nello strato basale, i cheratinociti si differenziano e migrano attraverso l’epidermide verso la SC. Il processo di differenziazione produce diversi strati di cheratinociti all’interno dell’epidermide: strato basale, strato spinoso, strato granuloso e SC.

I geni marcatori distinti sono espressi dai cheratinociti in ciascuna delle fasi di differenziazione [9]. Essendo lo strato più esterno della pelle, con uno spessore di 10-20 μm, la SC è il mediatore principale della barriera di permeabilità epidermica, che rappresenta oltre il 90% della funzionalità della pelle [6].

Pertanto, lo sviluppo e il mantenimento corretti della SC sono essenziali per mantenere la sua notevole capacità di difendere il corpo da attacchi sia chimici che microbici e disidratazione [10].

Una delle principali funzioni difensive della pelle è quella di mantenere l’omeostasi prevenendo la perdita incontrollata di acqua, ioni e proteine ​​sieriche. Il SC utilizza una serie diversificata di strategie per mantenere l’integrità epidermica, tra cui reazioni enzimatiche, colonizzazione batterica commensale, segnalazione immunitaria, lipidi e peptidi antimicrobici, basso pH e fattori idratanti naturali [8].

Il tessuto complesso della SC supporta l’esecuzione di queste strategie ed è composto da corneociti e una matrice di lipidi intercellulari (ceramide, colesterolo e acidi grassi liberi), con entrambi i componenti derivati ​​dal processo di differenziazione terminale dei cheratinociti [11].

Sono stati compiuti notevoli sforzi per chiarire la struttura, la funzione e la biochimica complete del comitato scientifico. Circa tre decenni fa, Elias ha proposto il “modello di mattoni e malta”, in cui i corneociti (mattoni) sono incorporati in una matrice continua di lipidi intercellulari specializzati (malta) (Figura 2) [8].

I corneociti sono responsabili della protezione contro le lesioni chimiche e meccaniche, con la matrice lipidica che fornisce il componente essenziale della barriera d’acqua [8]. La maggior parte della resistenza meccanica offerta dalla barriera epidermica è dovuta ai corneociti.

Un guscio di proteina chiamato inviluppo dei corneociti circonda ogni corneocita; i suoi componenti includono loricrina, involucrina e filaggrina. Oltre il corneocita e in contatto immediato con esso si trova l’involucro lipidico dei corneociti, che è una struttura di lipidi specializzati. 

Questi lipidi e corneociti ricchi di proteine ​​sono fondamentali per la formazione della barriera funzionale della pelle. Pertanto, la funzione barriera dell’epidermide normale è un prodotto della qualità dei suoi componenti in mattoni e malta [12].

Anomalie della barriera cutanea nella dermatite atopica
L’evidenza accumulante supporta una disfunzione della barriera di permeabilità nell’AD. Sono stati riportati livelli ridotti di ceramidi totali e ceramidi legate nel CS [13]. Inoltre, è stata dimostrata un’espressione anormale di molecole epidermiche correlate alla differenziazione, come filaggrin, loricrin e involucrin, in pazienti con AD [14,15], e si prevede che queste molecole influenzino la barriera di permeabilità

Lipidi
Si osserva in modo univoco una riduzione della ceramide nella cute sia lesionata che non lesionale dei pazienti con dermatite atopica, specialmente in quelli con anomalie della filaggrin. Inoltre, è stato riferito che il rapporto tra ceramide e colesterolo è ridotto in questi pazienti [16].

Nello strato corneo dei pazienti con dermatite atopica, un aumento del pH e un’elevata attività della serin proteinasi promuovono l’inattivazione e il degrado della sfingomielinasi acida e della β-glucocerebrosidasi, che sono gli enzimi necessari per la sintesi della ceramide [17].

Un’elevata attività della serina proteinasi riduce la secrezione del corpo lamellare attraverso la segnalazione dell’attivatore del plasminogeno di tipo 2 (PAR2) e provoca il trasferimento anomalo di varie sostanze secrete dal corpo lamellare.

Ciò è in definitiva correlato allo strato corneo ridotto riportato in pazienti con dermatite atopica [18]. Inoltre, le cascate di citochine che si osservano in varie malattie della pelle associate a dermatite atopica e anomalie della barriera cutanea riducono la sintesi di ceramide aumentando i livelli di interferone alfa (IFN-α) [17].

Nelle lesioni dei pazienti con dermatite atopica si riducono anche le lunghezze della catena di ceramide, acidi grassi liberi e acidi grassi esterificati, che causano anomalie nell’organizzazione dei lipidi epidermici e si traducono in anomalie della permeabilità della barriera epidermica [19].

Nei pazienti con dermatite atopica cronica, un aumento dell’IFN-α riduce due elongasi di acidi grassi (cioè l’allungamento delle proteine ​​degli acidi grassi a catena molto lunga (ELOVL) 1 e ELOVL4), determinando una lunghezza della catena N-acilica più corta di acidi grassi liberi e ceramidi [ 17]. 

L’eccessivo aumento dell’attività della kallikreina può anche portare a questi cambiamenti nella struttura lipidica inducendo il degrado dell’allungamento della proteina degli acidi grassi a catena molto lunga (ELOV) [17].

Filaggrin
La filaggrin è un’importante proteina strutturale responsabile della cheratinizzazione, dell’idratazione e delle funzioni peptidiche antimicrobiche della pelle [20]. La filaggrin è un componente importante dei granuli di cheratoialina (KG), che sono depositi proteici senza membrana che alla fine contribuiscono alla formazione di una barriera cellulare appiattita sulla superficie della pelle [21].

La proprietà di separazione di fase delle proteine ​​della famiglia filaggrin è importante per l’assemblaggio e lo smontaggio di KG [21]. È noto che le anomalie genetiche correlate alla filaggrin sono fortemente associate alla dermatite atopica [22].

In particolare, è stato riportato che la carenza di filaggrin provoca dermatite atopica in tenera età, aumenta la sensibilità e la gravità delle allergie e aumenta la vulnerabilità alle infezioni [23]. La filaggrin può essere scomposta in aminoacidi liberi e convertita in acido urocanico (UCA), che mantiene il livello di acidità nella pelle, e acido carbossilico pirrolidinico (PCA), che funge da idratante naturale.

Le anomalie della filaggrin sono strettamente correlate alla perdita di acqua transepidermica (TEWL) e alla pelle secca nei pazienti con dermatite atopica. Una mutazione troncata nella filaggrina provoca un’alterazione della dinamica della separazione di fase ed è collegata ai disturbi della barriera cutanea [21].

Pertanto, caratterizzare le anomalie genetiche nella filaggrin è importante per comprendere il meccanismo esterno-interno nella dermatite atopica (Figura 3). Tuttavia, il 40% dei portatori di mutazione della filaggrin non sviluppa dermatite atopica e le mutazioni della filaggrin si trovano solo nel 15% -50% dei pazienti con dermatite atopica [22].

Poiché le anomalie genetiche nella sola filaggrin non spiegano tutte le disfunzioni della barriera cutanea della dermatite atopica, sono necessarie ulteriori ricerche per chiarire il contributo dei fattori ambientali e di altri possibili a questa condizione. 

Studi recenti hanno dimostrato che oltre alle anomalie della filaggrina, anche anomalie delle proteine ​​simili alla filaggrina, hornerin e membro della famiglia Filaggrin 2 (FLG2), sono coinvolte nei sintomi della barriera cutanea lesione o non lesionale della dermatite atopica [24].

Anche i pazienti con dermatite atopica che non presentano difetti genetici legati alla filaggrina possono avere livelli di filaggrina successivamente diminuiti, suggerendo che la filaggrina è strettamente correlata al meccanismo alla base dello sviluppo della dermatite atopica [25].

Giunzioni strette (TJ) Le
TJ sono barriere intracellulari estremamente complesse che controllano selettivamente la permeabilità cellulare dei materiali solubili. Come barriera cutanea, i TJ esistono nelle membrane cellulari dei cheratinociti dello strato granulare epidermico, e quindi queste strutture agiscono come una seconda barriera fisica nell’epidermide [18].

I TJ compromessi sono attribuiti a un’anomala funzione di barriera cutanea nell’AD [26]. Il knockout di claudin-1 (CLDN1), che è la proteina di adesione più importante nei TJ, nei topi, provoca un difetto critico della barriera epidermica letale, che evidenzia l’importanza dei TJ epidermici e del CLDN1 [27]. 

Sono state segnalate una ridotta espressione di CLDN1 nelle aree nonlesionali di pazienti con dermatite atopica e le conseguenti anomalie della TJ [28,29]. Yuki e colleghi hanno affermato che le anomalie nei TJ influenzano negativamente i lipidi epidermici e i processi metabolici associati alla filaggrin [30].

Disfunzione immunitaria nella dermatite atopica
La patologia dell’AD è accompagnata da uno squilibrio nell’immunità che coinvolge le cellule Th1, Th2 e Treg, culminando in alterazioni delle risposte immunitarie mediate da Th1 e Th2 e da ipersensibilità mediata da IgE [31].

I livelli di espressione delle citochine Th2 IL-4 e IL-13 sono elevati nelle lesioni AD. Dupilumab, un anticorpo monoclonale contro il recettore IL-4 / IL-13, è stato efficace per il trattamento dell’AD negli studi clinici, suggerendo un ruolo chiave delle citochine Th2 nella patologia dell’AD [32].

In un modello murino di AD, la popolazione di cellule Treg con un profilo di citochine Th2 è aumentata, mostrando che le cellule Treg patogene sono aumentate per esacerbare i sintomi di AD [33]. Il sistema immunitario in AD diventa più eterogeneo e complesso con l’attivazione di altre cellule immunitarie, come le cellule Th22 e Th17 [34].

TSLP regola le risposte immunitarie nella dermatite atopica
TSLP appartiene alla famiglia delle citochine, è strettamente correlato a IL-7 ed è espresso principalmente dalle cellule epiteliali della pelle, del tratto gastrointestinale e del polmone [35]. I cheratinociti nella pelle AD esprimono alti livelli di TSLP, contribuendo all’inizio e all’esacerbazione delle risposte immunitarie nella pelle (Figura 4) [35].

TSLP induce l’attivazione delle cellule dendritiche per interagire con il recettore TSLP (TSLPR) e la subunità alfa del recettore interleuchina-7 (IL-7Rα), portando all’attivazione delle vie di segnalazione intracellulari, come il trasduttore di segnale e l’attivatore della trascrizione (STAT) – 5 [36].

TSLP induce l’espressione del ligando OX40 (OX40L) nelle cellule dendritiche, che a sua volta induce la differenziazione delle cellule T CD4 (+) ingenue in cellule Th2 per generare le citochine Th2 IL-4, -5 e -13, con downregulation di IL-10 e IFNγ [37,38,39]. 

Le risposte Th2 indotte da TSLP / OX40L sono fondamentali per lo sviluppo della dermatite atopica. Inoltre, TSLP ha dimostrato di attivare altre cellule immunitarie innate, come cellule T e basofili killer naturali e di modulare la maturazione delle cellule B [40].

Pertanto, TSLP è considerato un bersaglio terapeutico efficace per il trattamento di AD (Figura 4). La downregulation dell’espressione di TSLP da parte di dieckol, un composto di clorotannina, è ben confermata dalla sua efficacia nel migliorare i sintomi della pelle simil-AD in un modello AD indotto dagli acari della polvere domestica con topi NC / Nga (Figura 4) [41].

Allo stesso modo, la floxina O, un colorante cosmetico, ha ridotto l’espressione di TSLP nei cheratinociti e nella pelle di topo, correlando con l’alleviamento dei sintomi simil-AD e una diminuzione dei livelli sierici di IgE e istamina nei topi (Figura 4) [42]. Questi risultati mostrano la relazione positiva tra la downregulation dell’espressione di TSLP e il trattamento dei sintomi di AD.

Il coinvolgimento degli ILC2 nella patogenesi della dermatite atopica Le
cellule linfoidi innate (ILC) derivano da progenitori linfoidi comuni e appartengono al lignaggio linfoide. Tuttavia, gli ILC non esprimono recettori specifici dell’antigene o marcatori di cellule mieloidi o dendritiche. Gli ILC svolgono un ruolo importante nelle risposte immunitarie innate alle infezioni e nella regolazione dell’infiammazione e del metabolismo.

Gli ILC comprendono cellule natural killer (NK), gruppi non citotossici di ILC e cellule induttori del tessuto linfoide (LTi). Gli ILC sono classificati in base a profili trascrizionali, citochine effettrici e potenziali funzioni effettrici (Tabella 1).

Tra gli ILC, gli ILC del Gruppo 2 (ILC2) hanno recentemente attirato molta attenzione perché partecipano all’immunità di tipo 2. Gli ILC2 rispondono agli antigeni Th2 locali derivati ​​dall’elminto e dall’infezione virale e producono citochine di tipo 2, come l’interleuchina (IL) -4, IL-5, IL-9 e IL-13, portando al processo di infiammazione allergica [43,44 ].

Gli ILC2 sono distribuiti in vari tessuti, tra cui pelle, polmone, fegato, intestino tenue, midollo osseo, milza e tessuto adiposo, contribuendo alla regolazione delle risposte immunitarie Th2, all’omeostasi e alla riparazione dei tessuti e al metabolismo.

Tabella 1

Classificazione dei sottoinsiemi ILC.

Tipo di cella	Citochine richieste per lo sviluppo	Fattori di trascrizione	Stimolanti citochine	Produzione di citochine	Funzione biologica
ILC di gruppo 1	Cellula NK	IL-15	T-bet EOMES	IL-12 IL-18	IFN-γ TNF	Immunità a virus e cancro Infiammazione cronica
ILC1	IL-7 IL-15	T-bet	IL-12 IL-18	IFN-γ TNF	Immunità ai batteri intracellulari e ai protozoi Infiammazione cronica
ILC di gruppo 2	ILC2	IL-7	BCL11B GFI1 EST1 GATA3	IL-25 IL-33 TSLP	IL-4 (in humans) IL-5 IL-13 AREG	Immunità agli elminti Asma e malattie allergiche Omeostasi metabolica
ILC di gruppo 3	Cella LTi	IL-7	RORγt	IL-23 IL-1β	IL-17A/IL-17F IL-22	Sviluppi del tessuto linfoide Omeostasi intestinale Immunità ai batteri extracellulari Infiammazione cronica
NCR –  ILC3	IL-7	AHR RORγt	IL-23 IL-1β	IL-17A/IL-17F IL-22
NCR +  ILC3	IL-7	AHR RORγt T-bet	IL-23 IL-1β	IL-22

La disregolazione o l’attivazione cronica di ILC porta all’esacerbazione di malattie infiammatorie allergiche, inclusa la dermatite atopica. Sebbene gli ILC2 siano presenti nella pelle umana sana, la popolazione di ILC2 è aumentata nella pelle lesionale AD dei pazienti [45]. Nei topi transgenici che esprimono interleuchina 33 con sintomi di dermatite atopica, gli ILC2 erano notevolmente aumentati nella cute lesionata, nei linfonodi regionali e nel sangue periferico [46]. Gli ILC nella pelle sono attivati ​​da TSLP, IL-33 e IL-25, che sono altamente espressi nella dermatite atopica. Questi risultati suggeriscono un ruolo critico degli ILC2 nelle malattie allergiche della pelle, come la dermatite atopica.

Recettori a pedaggio e dermatite atopica
È stato suggerito che i recettori a pedaggio siano associati alla patologia e alla gravità delle risposte immunitarie dell’AD. La compromissione della funzione TLR2 nella pelle lesionata dei pazienti con AD interrompe la normale risposta immunitaria a S. aureus, un batterio commensale nella pelle, aumentando così la colonizzazione di S. aureus nell’area della pelle lesionata dei pazienti con AD.

Inoltre, i livelli di TLR2 sono stati ridotti nei macrofagi o nelle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) che sono stati isolati dai pazienti con AD. La stimolazione del ligando TLR2 induce una minore produzione di citochine Th1 / Th17 come IFNγ, IL-12 e IL-17F e una maggiore produzione di citochine Th2 IL-5 nei macrofagi o nei PBMC dei pazienti AD rispetto ai macrofagi e ai PBMC da non-AD pazienti. Sebbene la segnalazione di TLR2 in risposta a S. aureus sia importante per le risposte immunitarie protettive durante le fasi acute e iniziali di AD, l’attivazione continua di TLR2 promuove le risposte immunitarie Th1, portando alla esacerbazione dell’infiammazione nella fase successiva di AD.

Alcuni ceppi di specie Candida risiedono nella pelle atopica e virus come il virus dell’herpes simplex possono esacerbare altre infezioni e quindi peggiorare i sintomi infiammatori dell’AD. I TLR 1, 2, 6 e 9 sono responsabili del riconoscimento dell’invasione dei patogeni e dell’attivazione delle risposte immunitarie dell’ospite, suggerendo un possibile ruolo dei TLR nelle risposte immunitarie nella pelle lesionata da AD.

I polimorfismi genetici nei TLR alterano le risposte immunitarie innate alle infezioni, rendendo la pelle AD vulnerabile alle infezioni batteriche o virali. I monociti di pazienti con AD con polimorfismo eterozigote R753Q nella TLR2 hanno mostrato una maggiore produzione di IL-6 e IL-12 in risposta a TLR2 rispetto ai monociti senza mutazione [47].

La frequenza di R753Q in TLR2 era significativamente più alta nei bambini con AD italiani (16%) rispetto ai controlli (6%), con un fenotipo più grave [48]. Tuttavia, esiste un rapporto contrario che non mostra alcuna correlazione tra la mutazione R753Q nel TLR2 e la gravità dell’AD nei bambini provenienti dalla Turchia [49]. Il polimorfismo del promotore C-1237T nel gene TLR9 è stato associato con un’immunità compromessa in alcuni casi di AD [50].

Il ruolo emergente degli inflammasomi nella dermatite atopica Sintomi Gli
allergeni degli acari della polvere domestica e il S. aureus attivano l’inflammasoma della proteina 3 (NLRP3) contenente dominio NOD, LRR e pirina, suggerendo un possibile ruolo dell’inflammasoma NLRP3 nella patogenesi dell’AD.

Dermatophagoides pteronyssinus induce l’attivazione di caspase-1 e la secrezione di IL-1β nei cheratinociti. L’assemblaggio del complesso inflammasoma, costituito da NLRP3, proteina simile allo speck associata all’apoptosi contenente una CARD (ASC) e caspase-1, è stato indotto da D. pteronyssinus. Il knockdown di NLRP3, ASC o caspase-1 provoca la soppressione della secrezione di IL-1β e IL-18 da cheratinociti stimolati con D. pteronyssinus [51].

L’espressione di NLRP3 e caspase-1 è sottoregolata nella pelle AD lesionata rispetto alla pelle sana. L’espressione di caspase-1 è regolata in modo differenziato dalle citochine Th1 e Th2. Le citochine Th1 migliorano, mentre le citochine Th2 riducono, l’espressione di caspase-1. Pertanto, i monociti dei pazienti con AD hanno un’alterazione della secrezione di IL-1β in caso di infezione batterica [52].

Poiché IL-1β induce l’espressione di TSLP in maniera dipendente dalla NFκB [53], è interessante notare che l’attivazione dell’inflammasoma regola negativamente l’espressione di TSLP indotta dal dibutilftalato nei cheratinociti [54]. Inoltre, IL-33, un’altra citochina prodotta nella pelle AD per promuovere le risposte Th2, viene inattivata da caspase-1 [55]. Questi risultati suggeriscono che l’attivazione dell’inflammasoma può sottoregolare le risposte immunitarie Th2 a causa dell’inibizione dell’espressione di TSLP e IL-33.

Assente nel melanoma 2 (AIM2), un recettore del DNA a doppio filamento, forma inflammasomi che producono IL-1β. L’espressione della proteina AIM2 è elevata nella pelle AD, suggerendo il suo ruolo nella regolazione dell’immunità AD [56].

La relazione tra polimorfismi a singolo nucleotide nella NLRP3 e suscettibilità alla dermatite atopica è stata studiata nella popolazione svedese AD [57]. Il polimorfismo rs10733113 in NLRP3 è associato ad un aumento degli anticorpi IgE totali nei pazienti con AD di sesso maschile, ma non in quelli di sesso femminile [57]. Il significato del polimorfismo nella NLRP3 e nelle sue componenti dell’inflammasoma deve essere ulteriormente chiarito.

Crosstalk tra la barriera cutanea e il sistema immunitario nella dermatite atopica
La normale barriera intatta della pelle è considerata il primo meccanismo di difesa dell’ospite contro i microbiomi e gli allergeni che sono collegati con l’AD e spesso rappresenta una parte del sistema immunitario innato. Al contrario, il sistema immunitario ospite e le citochine sono interconnesse con l’espressione e la funzione delle proteine ​​della barriera cutanea. Pertanto, esiste una diafonia tra la barriera cutanea e l’immunità nella patologia dell’AD.

Kuo et al. riportato che un aumento dell’attività di TLR2 rafforza i TJ, mentre l’attività di TLR2 è ridotta nella dermatite atopica [58]. Una maggiore attività TLR2 può aiutare a ripristinare la funzione di barriera cutanea attraverso il ripristino della funzione TJ nella pelle normale. L’attivazione di TLR2 induce l’espressione della proteina TJ CLDN1 e dei peptidi antimicrobici, β-defensine e cathelicidin, nei cheratinociti normali. Tuttavia, l’espressione e la funzione di TLR2 sono alterate nella cute lesionata dei pazienti con AD, con conseguente riduzione dell’espressione delle proteine ​​TJ e dei peptidi antimicrobici.

Questi risultati supportano l’ipotesi che la riduzione della funzione TJ sia fortemente correlata all’anormale barriera cutanea nella dermatite atopica. Una diminuzione dell’espressione di CLDN1 nella dermatite atopica è correlata all’aumentata suscettibilità all’infezione da virus dell’herpes simplex-1, all’espressione dei marker immunitari Th2 e al numero di IgE sieriche ed eosinofili [59]. Ciò indica che CLDN1 è anche associato alle anomalie immunitarie dei pazienti con dermatite atopica e alla loro suscettibilità alle infezioni.

In risposta alla distruzione della barriera, i cheratinociti producono mediatori di tipo 2, come TSLP, IL-25 e IL-33, che attivano basofili, ILC2 e DC [60]. A loro volta, gli ILC2 colpiscono direttamente i TJ e riducono l’integrità della barriera dei cheratinociti umani [61]. 

L’e-caderina, un ligando del recettore inibitore della lectina KLRG1, ha un ruolo regolatorio nell’attivazione dell’ILLC2 nella dermatite atopica. La caderina elettronica sopprime la produzione di IL-5 e IL-13 mediante ILC2s [45]. Poiché la downregulation della E-caderina è correlata all’insufficienza di filaggrin, l’attività ILC2 è associata alla disregolazione dell’integrità della barriera cutanea [45].

I difetti del gene filaggrin interrompono l’integrità della barriera cutanea e facilitano la colonizzazione batterica e l’esposizione a fattori ambientali, inclusi gli allergeni, portando a una polarizzazione distorta verso il fenotipo Th2 [62]. La mutazione della filaggrin porta alla perdita della funzione di barriera cutanea e all’aumento della popolazione ILC2, promuovendo l’infiammazione acuta della pelle e lo sviluppo di AD.

La mutazione della filaggrin nei topi provoca infiammazione cutanea spontanea e aumento della popolazione di ILC2, produzione di IL-1β e altre citochine correlate all’AD nella pelle. La segnalazione di IL-1β e IL-1R1 svolge un ruolo critico nell’infiammazione della dermatite cronica nei topi mutanti con filaggrin poiché il trattamento con anticorpi anti-IL-1β ha alleviato i sintomi della dermatite [63].

Tra 137 pazienti, i livelli di IL-1β sono elevati nei corneociti di pazienti con AD con mutazioni di filaggrin rispetto a quelli dei pazienti con AD senza queste mutazioni. Le mutazioni di filaggrin sono correlate con una riduzione dei fattori idratanti naturali. Topi deficienti di filaggrin mostrano una maggiore espressione dell’mRNA di IL-1β e IL-1RA nella cute e nei cheratinociti. Questi risultati suggeriscono che esiste un meccanismo regolatorio tra l’attività della filaggrin e l’inflammasoma nell’AD [64].

Il recettore 2 attivato dalla proteasi (PAR2) promuove l’infiammazione e il prurito del Th2 e riduce l’integrità della barriera TJ interrompendo la claudina-1 e occludendo le proteine, suggerendo un ruolo per PAR2 nell’espressione di TJ e nella patogenesi dell’AD [65,66].

Sviluppo del trattamento Ripristino delle anomalie della barriera cutanea e della disfunzione immunitaria Gli
attuali trattamenti di base, tra cui emollienti, steroidi, inibitori della calcineurina e immunosoppressori, hanno un’efficacia limitata con effetti collaterali potenzialmente gravi. Recenti studi sulla patogenesi dell’AD hanno portato a nuove terapie che mirano a percorsi specifici con maggiore efficacia e il potenziale per un minor numero di effetti collaterali sistemici.

I TJ compromessi sono attribuiti a una funzione anormale della barriera cutanea nell’AD e possono essere un meccanismo importante che contribuisce all’infiammazione della pelle e alle risposte immunitarie squilibrate. Crisaborole e dupilumab sono due nuove terapie approvate dalla FDA per l’AD [67,68].

Trattamento del crisaborolo, un inibitore della fosfodiesterasi-4B che blocca l’espressione delle citochine, ai pazienti con AD che riducono i geni coinvolti nell’infiammazione (MMP12), Th2 (CCL22), Th1 (CXCL9, CXCL10) e Th17 (CXCL1, CXCL2), mentre upregulated junction stretto claudin 8 (CLDN8) [69].

Dupilumab è un anticorpo monoclonale per il recettore IL-4 α, bloccando le vie IL-4 e IL-13, mentre aumenta l’espressione di filaggrin, loricrin, claudine ed ELOVL3 per invertire le anomalie cutanee [70].

Tra le terapie emergenti, gli inibitori di JAK-STAT tra cui baricitinib, upadacitinib, PF-04965842, ASN002, tofacitinib, ruxolitinib e delgocitinib mostrano i risultati più promettenti ripristinando la funzione di barriera cutanea con una maggiore espressione della filaggrin e riducendo la segnalazione infiammatoria [71 ].

L’agente modulante del recettore aril-idrocarburo tapinarof migliora l’infiammazione della pelle e induce proteine ​​barriera come filaggrin, hornerin e involucrin [72,73]. Gli antagonisti di IL-4 / IL-13, lebrikizumab e tralokinumab, hanno mostrato efficacia clinica nei pazienti con AD, dimostrando il ruolo critico dell’IL-13 nella patologia dell’AD [74,75]. Poiché IL-4 e IL-13 sottoregolano l’espressione delle proteine ​​della barriera cutanea, come filaggrin, loricrin e involucrin, si prevede che il trattamento degli antagonisti dell’IL-13, come lebrikizumab e tralokinumab, influenzerebbe il recupero della barriera cutanea integrità [14].

Nuove strategie terapeutiche mirate probabilmente porteranno a nuove possibilità nella generazione di trattamenti su misura e una maggiore efficacia clinica per combattere l’AD pediatrica e adulta. Le nanoparticelle (NP) sono state proposte per la consegna topica di farmaci usati per trattare le malattie della pelle [76].

Le NP possono aiutare a ridurre gli effetti avversi dei farmaci classici (ad es. Corticosteroidi topici), poiché le NP mostrano un profilo di sicurezza migliorato poiché sono necessarie dosi più basse, a seguito della consegna specifica per sito. Le NP sono state anche avanzate per affrontare i problemi della scarsa solubilità dei farmaci e della permeabilità cutanea limitata, aumentando così la biodisponibilità cutanea [77].

Diversi tipi di NP sono stati proposti per la consegna topica di serie di diversi farmaci utili nell’AD (es. Antibiotici e corticosteroidi) [78]. Il nostro studio mostra che l’incapsulamento liposomiale degli oligonucleotidi a forma di X che agiscono come agonisti TLR9 amplifica l’efficacia anti-AD in vivo dell’applicazione topica, consentendo la penetrazione della superficie cutanea [79].

Conclusioni

Sebbene l’AD non sia una malattia pericolosa per la vita, compromette gravemente la qualità della vita dei pazienti. Il futuro per i pazienti con AD è ottimista in quanto vengono sviluppate molte nuove terapie e la patogenesi dell’AD sta diventando più chiara. Anomalie della barriera cutanea e disfunzione immunitaria sono aspetti importanti per la patologia dell’AD.

Sono interconnessi e si influenzano a vicenda per iniziare e aggravare i sintomi di AD. Vengono scoperti i meccanismi e le molecole chiave che regolano la funzione di barriera cutanea e le risposte immunitarie nell’AD. La conoscenza rivelatrice fa luce sullo sviluppo di terapie più efficienti con meno effetti avversi per i pazienti con AD.

Nel prossimo futuro, sono previste cure personalizzate per i pazienti con AD poiché questi metodi di trattamento includono terapie mirate che utilizzano strategie differenziali basate su fenotipi clinici ed endotipi di AD, biomarcatori e analisi molecolari e comorbilità e complicanze del paziente.

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