Un gruppo di ricerca ha rivelato perché lopinavir e idrossiclorochina non funzionano su COVID-19

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Lopinavir è un farmaco contro l’HIV; l’idrossiclorochina è usata per trattare la malaria e i reumatismi. Fino a poco tempo fa, entrambi i farmaci erano considerati potenziali agenti nella lotta contro il SARS-CoV-2 del coronavirus.

Un gruppo di ricerca dell’Università di Basilea e dell’Ospedale universitario ha ora scoperto che la concentrazione dei due farmaci nei polmoni dei pazienti COVID-19 non è sufficiente per combattere il virus.

Nel febbraio 2020, è stata istituita una coorte di pazienti COVID-19 presso l’Università di Basilea e l’Ospedale universitario di Basilea che ha monitorato prospetticamente una gamma di mezzi diagnostici e potenziali trattamenti per COVID-19, incluso l’uso off-label di idrossiclorochina e lopinavir / ritonavir.

La professoressa Catia Marzolini, prima autrice dello studio e professore di medicina sperimentale all’Università di Basilea, ha dichiarato: “Considerando che in questi pazienti è stata osservata un’infiammazione sostanziale e studi precedenti hanno dimostrato l’inibizione del metabolismo dei farmaci da parte dell’infiammazione sistemica, abbiamo avuto il motivazione per studiare l’effetto dell’infiammazione sui livelli plasmatici di lopinavir e idrossiclorochina. “

Gli autori hanno incluso 92 pazienti nel loro studio. Il professor Parham Sendi, che è il co-leader di questo studio, sintetizza i risultati principali come segue: in primo luogo, i livelli plasmatici di lopinavir erano più di due o tre volte più alti di quelli osservati nei pazienti con HIV. I livelli di idrossiclorochina erano nell’intervallo normale.

In secondo luogo, c’era una significativa correlazione tra i livelli di marker di infiammazione nel sangue e i livelli plasmatici di lopinavir. In terzo luogo, quando l’infiammazione è stata bloccata con l’inibitore di Interleukin-6 Tocilizumab, i livelli plasmatici di lopinavir erano significativamente più bassi di quelli nei pazienti senza trattamento con Tozulizumab.

Questi risultati indicano chiaramente che gli enzimi del metabolismo dei farmaci (citocromo P450 3A) sono inibiti dall’infiammazione sistemica. Gli autori scrivono: “Si consiglia cautela quando si prescrivono substrati del CYP3A4 come Lopinavir / ritonavir o qualsiasi altro farmaco con un indice terapeutico ristretto ai pazienti COVID-19 a causa del rischio di livelli elevati di farmaco e tossicità correlate”.

È importante sottolineare che, dalle concentrazioni di lopinavir e idrossiclorochina nel plasma, il gruppo di studio ha calcolato la concentrazione corrispondente nel compartimento polmonare – il sito anatomico dell’infezione SARS-CoV-2.

I risultati suggeriscono fortemente che è improbabile che uno dei due farmaci raggiunga concentrazioni sufficienti per inibire la replicazione del virus nel polmone.

L’OMS ha accettato la raccomandazione del Comitato direttivo internazionale di prova di solidarietà di interrompere le armi idrossiclorochina e lopinavir / ritonavir del processo il 4 luglio 2020.

Il professor Manuel Battegay, co-leader dello studio e capo della divisione delle malattie infettive e dell’epidemiologia dell’ospedale presso l’ospedale universitario di Basilea, ha affermato che i risultati forniscono importanti approfondimenti farmacologici e antivirali sulla logica della sospensione del braccio lopinavir / ritonavir.

In effetti, aggiungono un ragionamento scientifico sul perché l’idrossiclorochina e il lopinavir non sono efficaci contro il SARS-CoV-2.


Anche l’epidemia di sindrome respiratoria acuta coronavirus-2 (SARS-CoV-2) è una grave minaccia epidemica che si sta diffondendo in tutto il mondo dal gennaio 2020 [1]. Circa un terzo dei pazienti con polmonite SARS-CoV-2 ricoverati in ospedale per insufficienza respiratoria acuta richiederà l’ammissione al reparto di terapia intensiva (ICU), dove la mortalità è elevata [2].

Fino ad oggi, nessun trattamento specifico ha dimostrato in modo convincente la sua efficacia in questo contesto [3], sottolineando la necessità di dati osservativi che potrebbero aiutare a progettare futuri studi randomizzati. La clorochina è un farmaco antimalarico diffuso che è anche associato ad effetti immunomodulatori [4, 5].

L’idrossiclorochina è un analogo della clorochina, ampiamente usato nella gestione di alcune malattie come il lupus sistemico, per il quale ci sono meno preoccupazioni riguardo alla tolleranza clinica.

L’idrossiclorochina ha un’attività anti-SARS-CoV-2 in vitro [6] e riduce la carica virale nei pazienti asintomatici e in quelli con una lieve forma di malattia, senza alcun beneficio sull’esito clinico [7, 8].

Allo stesso modo, lopinavir / ritonavir è una combinazione di inibitori della proteasi utilizzati nell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana che ha guadagnato interesse nel contesto dell’epidemia di SARS-CoV-2 a causa della sua attività inibitoria in vitro contro SARS-CoV-1 [9].

Un recente studio randomizzato controllato in aperto non è riuscito a dimostrare alcun beneficio di lopinavir / ritonavir al di là delle cure standard [10], ma il potenziale interesse del trattamento non è stato escluso nel contesto specifico dei pazienti più gravemente malati.

Fino ad oggi, nessuno studio ha riportato il potenziale impatto di queste terapie antivirali in pazienti critici nonostante l’elevata mortalità osservata in questa popolazione [11, 12].

Il presente rapporto ha colto l’opportunità di successive carenze di droghe e usi compassionevoli iniziati prima dell’inizio di studi randomizzati controllati. Questo rapporto osservazionale che non è uno studio controllato randomizzato riflette l’esperienza locale di un centro di esperti nazionale dall’inizio dell’epidemia di SARS-CoV-2 per confrontare gli effetti di lopinavir / ritonavir, idrossiclorochina e standard di cura solo sugli esiti clinici e riduzione della carica virale in pazienti con una polmonite SARS-CoV-2 grave che richiede l’ammissione in terapia intensiva.

Discussione
L’uso compassionevole di farmaci e una carenza di approvvigionamento ci hanno fornito l’opportunità di valutare l’associazione tra idrossiclorochina, lopinavir / ritonavir, o solo standard di cura e escalation di trattamento come definito dalla necessità di intubazione, ECMO e terapia di sostituzione renale in condizioni critiche pazienti che presentano polmonite correlata alla SARS-CoV-2.

Ha anche valutato i risultati virologici. I nostri risultati non sono stati in grado di fornire alcuna conclusione definitiva. Tuttavia, è evidente che non vi era alcuna differenza significativa nell’escalation del trattamento, nonché sugli esiti clinici secondari (giorni senza ventilatore, mortalità al giorno 14 e al giorno 28) tra i gruppi.

Inoltre, non vi è stata alcuna riduzione significativa delle vie respiratorie e della carica virale plasmatica tra il ricovero e il giorno 7.

Uno studio recente ha suggerito che l’idrossiclorochina potrebbe ridurre significativamente la carica virale [7], ma è stata condotta in pazienti ambulatoriali e un recente studio [10] condotto in terapia intensiva non è riuscito a dimostrare alcun beneficio di lopinavir / ritonavir sugli esiti clinici e sulla riduzione della carica virale.

Gli effetti dell’idrossiclorochina non sono equivoci. In un altro contesto che è il trattamento dell’infezione da chikungunya, nonostante un effetto inibitorio della clorochina sul virus chikungunya in vitro, gli effetti immunomodulatori della clorochina sono stati associati a risposte immunitarie ritardate, livelli più alti di replicazione virale e malattia peggiore [15, 16] .

Mentre l’idrossiclorochina o il lopinavir / ritonavir sono ampiamente disponibili ed economici, il potenziale beneficio della loro somministrazione in pazienti in condizioni critiche non è stato valutato finora e occorre prestare attenzione prima di considerare il loro ampio uso [17].

Nella nostra analisi retrospettiva condotta in terapia intensiva, indipendentemente dal fatto che i nostri pazienti abbiano ricevuto o meno un trattamento specifico (ovvero, con attività antivirale o immunomodulatoria), una proporzione simile di essi necessitava di un’escalation del trattamento (entro le 24 ore successive al ricovero in terapia intensiva) ).

Inoltre, c’è stata una simile riduzione della carica virale tra i gruppi. Inoltre, c’era una proporzione simile di pazienti con diffusione virale del tratto respiratorio negativo il giorno 7 in base all’assegnazione del trattamento.

In linea con questo, i nostri risultati non possono confermare o confutare la conclusione delle linee guida della campagna sulla sepsi sopravvissuta che suggeriscono contro l’uso di routine di lopinavir / ritonavir e hanno dichiarato che non ci sono prove sufficienti per formulare una raccomandazione sull’uso di clorochina o idrossiclorochina in condizioni critiche adulti con polmonite correlata a COVID-19 [18].

Rispetto alle linee guida internazionali [18], le dosi di idrossiclorochina utilizzate nei nostri pazienti erano più basse (200 mg due volte al giorno contro una dose di carico di 400 mg due volte al giorno seguita da 200 mg tre volte al giorno) che potrebbe spiegare la mancanza di benefici effetti della nostra strategia. Poiché all’inizio dell’epidemia non erano disponibili raccomandazioni chiare, ci siamo conformati alle nostre politiche locali di controllo delle malattie.

Ad oggi, alcuni studi hanno riportato la mortalità a 28 giorni di pazienti critici con SARS-CoV-2 [10,11,12, 19, 20]. Lo studio più ampio proveniente dalla Cina ha incluso 344 pazienti e ha riportato una mortalità a 28 giorni del 39% [19]. Il tasso di mortalità al giorno 28 nella nostra popolazione è leggermente inferiore (31%) ma all’interno dell’intervallo dei rapporti precedenti [10,11,12, 19].

Resta ancora un alto tasso di mortalità che richiede sforzi per migliorare la gestione e sviluppare trattamenti specifici. Attualmente, gli studi che studiano gli effetti dei farmaci contro la SARS-CoV-2 sulla prognosi dei pazienti in condizioni critiche sono scarsi, mentre esiste un potenziale rischio di reazioni avverse cardiovascolari da farmaci come recentemente riportato [21]. Pertanto, sono necessari ulteriori studi per stabilire se farmaci specifici debbano essere impiegati in questa indicazione.

Punti di forza e di debolezza
Questa opportuna analisi retrospettiva consente il primo confronto tra idrossiclorochina e lopinavir / ritonavir rispetto agli standard di cura mai riportati nel contesto della SARS-CoV-2 in pazienti critici.

Il punto di forza della nostra analisi è stata la valutazione dell’efficacia che combina i dati virologici e gli esiti clinici, che ci consente di confrontare le conclusioni sul potenziale dell’idrossiclorochina e del lopinavir / ritonavir nella nostra popolazione.

Le debolezze sono correlate all’analisi monocentrica e retrospettiva. Inoltre, durante il periodo analizzato, la gestione non è stata ovviamente accecata, il che potrebbe aver influenzato il processo decisionale clinico.

Un’altra limitazione è il confronto tra tre periodi di tempo successivi durante i quali le esperienze e le capacità dei caregivers possono essere cambiate. Pertanto, una tendenza verso una bassa mortalità e una migliore prognosi nei gruppi di trattamento dovrebbe essere presa con molta cautela. 

Infine, i nostri risultati sono stati ottenuti in una popolazione gravemente ammalata e potrebbero non essere generalizzati in pazienti meno gravi e prima dell’insorgenza della malattia.

Mentre la nostra analisi non ha avuto il potere di dimostrare alcun effetto benefico o dannoso dei trattamenti sulla prognosi di pazienti in condizioni critiche con polmonite correlata alla SARS-CoV-2, i nostri risultati possono essere utili in combinazione con altri nella prospettiva della meta-analisi individuale per indagare meglio il potenziale interesse di tali farmaci.

Molto recentemente, i dati preliminari non pubblicati dallo studio RECOVERY (NCT 04381936) non hanno riportato differenze significative nell’endpoint primario della mortalità a 28 giorni (25,7% di idrossiclorochina rispetto al 23,5% di cure usuali; ratio di rischio 1,11 [intervallo di confidenza al 95% 0,98-1,26] ; p = 0,10) tra 1542 pazienti randomizzati a idrossiclorochina rispetto a 3132 pazienti randomizzati alle sole cure normali [22]. Tuttavia, la conferma di questi dati è giustificata prima di stabilire risposte definitive.

Conclusione
Questa analisi osservazionale retrospettiva non ha dimostrato alcun beneficio dell’idrossiclorochina o del lopinavir / ritonavir rispetto allo standard di cura solo sull’escalation del trattamento durante la degenza in terapia intensiva. Inoltre, non vi era alcuna differenza significativa tra le vie respiratorie e la riduzione del carico plasmatico SARS-CoV-2 tra il ricovero e il giorno 7.

Riferimenti

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Ulteriori informazioni:  Catia Marzolini et al, Effetto della risposta infiammatoria sistemica alla SARS-CoV-2 su concentrazioni plasmatiche di Lopinavir e idrossiclorochina,  agenti antimicrobici e chemioterapia  (2020). DOI: 10.1128 / AAC.01177-20

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