La glutammina protegge dalle lesioni muscolari e dall’invecchiamento – speranza per il trattamento delle condizioni muscolari degenerative

Un team guidato dal Prof. Massimiliano Mazzone (VIB-KU Leuven Center for Cancer Biology), in collaborazione con il Dr. Emanuele Berardi e il Dr. Min Shang, ha rivelato un nuovo dialogo metabolico tra cellule infiammatorie e cellule staminali muscolari.

I ricercatori dimostrano che il rafforzamento di questa diafonia metabolica con un inibitore dell’enzima GLUD1 favorisce il rilascio di glutammina e migliora la rigenerazione muscolare e le prestazioni fisiche in modelli sperimentali di degenerazione muscolare come traumi, ischemia e invecchiamento.

Oltre al suo potenziale traslazionale, questo lavoro fornisce anche importanti progressi in diversi campi di ricerca tra cui biologia muscolare, immunometabolismo e biologia delle cellule staminali.

Il ruolo della glutammina

Il muscolo scheletrico è fondamentale per muovere il nostro corpo, ma è anche un grande serbatoio di aminoacidi immagazzinati come proteine ​​e influenza il metabolismo energetico e proteico in tutto il corpo umano.

Il ruolo dell’aminoacido glutammina è stato considerato centrale per il metabolismo muscolare a causa della sua abbondanza.

Tuttavia, il suo ruolo preciso dopo un trauma o durante le condizioni degenerative muscolari croniche è stato ampiamente trascurato.

Il team del Prof. Massimiliano Mazzone (VIB-KU Leuven Center for Cancer Biology) ha osservato che, in seguito a danni o durante l’invecchiamento, i livelli normali di glutammina nel muscolo diminuiscono come conseguenza del tessuto muscolare morto.

I ricercatori hanno identificato un dialogo metabolico tra le cellule infiammatorie che arrivano dopo la lesione e le cellule staminali muscolari residenti.

Questo crosstalk cellulare ristabilisce i livelli originali di glutammina nel muscolo e, così facendo, sollecita la rigenerazione delle fibre muscolari.

Rigenerazione muscolare

Utilizzando metodologie all’avanguardia in vitro e in vivo, i ricercatori hanno dimostrato che lesioni muscolari, ischemia e atrofia muscolare correlata all’età sono condizioni caratterizzate da una ridotta glutammina . Uno dei motivi è la perdita della produzione di glutammina da parte del muscolo stesso a causa del suo danno.

Il Dr. Berardi spiega: “Utilizzando strumenti genetici e farmaci farmacologici che inibiscono GLUD1, un enzima che metabolizza la glutammina, potremmo prevenire il calo post-lesione della glutammina.

Ciò ha comportato la sovrapproduzione di glutammina da parte delle cellule infiammatorie, chiamate macrofagi, che raggiungono il muscolo dopo il danno. La glutammina di nuova produzione potrebbe essere utilizzata dalle cellule staminali muscolari per rigenerare rapidamente il tessuto muscolare danneggiato.

Abbiamo riscontrato la stessa cosa in condizioni degenerative acute e croniche, come l’invecchiamento, che porta a un recupero funzionale muscolare più veloce “.

Prevenire la degenerazione

Questo studio rivela la glutammina come una molecola sensore i cui livelli nel tessuto muscolare controllano un programma rigenerativo e suggerisce che GLUD1 è un bersaglio terapeutico che potrebbe consentire opportunità di rigenerazione muscolare dopo lesioni acute o condizioni degenerative croniche come l’invecchiamento.

Il Prof. Mazzone sottolinea il potenziale della loro scoperta: “Ciò fornisce speranza per il trattamento di condizioni muscolari degenerative, inclusi traumi, ischemia e invecchiamento.

Quest’ultima in particolare rappresenta una sfida importante per l’assistenza sanitaria con un’età media crescente della popolazione globale, accompagnata da sarcopenia legata all’età.

In uno sforzo congiunto con VIB Discovery Sciences e il Center for Drug Design and Discovery, stiamo attualmente sviluppando e testando inibitori GLUD1 più selettivi per condizioni di atrofia muscolare cronica, inclusa la distrofia muscolare “.

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La glutammina è un α-amminoacido ed è l’amminoacido libero più abbondante nel corpo.

La prima descrizione dell’importanza della glutammina è stata di Ehrensvard et al. [1], che ha descritto l’importanza della glutammina nella sopravvivenza e proliferazione cellulare. Nel corpo di un animale (cellule e tessuti), l’amminoacido è un elemento costitutivo e il secondo composto più importante e abbondante dopo l’acqua.

Il corpo animale stesso può produrre la maggior parte degli amminoacidi, oppure possono essere ottenuti dalla dieta, e la disponibilità di questi amminoacidi è vitale per la produzione e la sopravvivenza del corpo dell’animale (cellule) e per la proliferazione. Animali specifici hanno sviluppato diversi percorsi (biochimici e metabolici) per resistere all’agente patogeno che causa l’infezione migliorando il catabolismo degli amminoacidi per aiutare la reazione immunitaria, limitando quindi la disponibilità di nutrienti che contengono azoto per attaccare il microrganismo [2]. Pertanto, per un ospite, questo meccanismo evolutivo è utile per controllare la risposta infiammatoria all’infezione.

Tra i 20 aminoacidi, la glutammina è importante e svolge un ruolo chiave nel metabolismo degli aminoacidi e svolge anche un ruolo fondamentale nell’immunità contro i patogeni.

Nel corpo di un animale, la glutammina è un amminoacido utile che è presente in forma ricca ed è importante per il metabolismo intermedio e lo scambio di azoto attraverso il trasporto dell’ammoniaca tra i tessuti e l’omeostasi. La glutammina può essere utilizzata in tutte le cellule come sostanza per la produzione di nicotinamide, adenina fosfato, nucleotidi, purine, pirimidina, antiossidanti e numerosi altri percorsi biosintetici interessati all’integrità delle cellule e alla loro normale funzione [3].

Per il normale funzionamento delle cellule del corpo, la maggior parte di esse richiede sostanze nutritive; tuttavia, nel sistema immunitario, le cellule svolgono il loro ruolo nel microambiente limitato dai nutrienti [2]. Sebbene nel corpo il glucosio sia un metabolita più importante e un combustibile primario per le cellule, le cellule immunitarie (linfociti, neutrofili e macrofagi) utilizzano tassi di glutammina più o meno uguali rispetto al glucosio in condizioni cataboliche come il recupero da ustioni chirurgiche, sepsi, denutrizione e esercizio fisico [4,5].

Negli anni ’80, il laboratorio di Eric NewShelome, l’Università di Oxford e molti altri istituti in tutto il mondo hanno ampiamente riconosciuto questa teoria (1935–2011). Sulla base delle loro ipotesi, l’idea di “immunometabolismo” [3,6,7,8,9], l’attuale sistema immunitario motore ha utilizzato l’amminoacido glutammina come carburante per il proprio corretto funzionamento; inoltre, il basso livello di sangue può danneggiare il ruolo delle cellule immunitarie, sviluppando successivamente scarse conseguenze cliniche e un aumento del tasso di morte [10].

Attualmente, la glutammina è generalmente utilizzata nella nutrizione clinica, integrazione nei pazienti pre e post-operatori e utilizzata anche dagli atleti per ripristinare le loro funzioni immunitarie.

Metabolismo della glutammina

Il peso molecolare dell’amminoacido glutammina è 146,14 g / mol, con cinque atomi di carbonio e le composizioni dei suoi elementi sono 41,09% di carbonio, 6,09% di idrogeno, 32,84% di ossigeno e 19,17% di azoto. In base al suo pH, la glutammina (amminoacido) è classificata come neutra mentre la glutammina è un amminoacido non essenziale in base alle sue proprietà nutrizionali.

Comunemente, due gruppi amminici sono presenti nella glutammina, il gruppo α-ammino e il gruppo ammidico (catena laterale semplicemente idrolizzata), e tali caratteristiche della glutammina facilitano il suo ruolo vitale come trasportatore di ammoniaca e trasportatore di azoto; è stato anche notato che la glutammina ha proprietà che le consentono di combinarsi con le proteine ​​[9].

Un essere umano sano (in media 70 kg di peso corporeo) ha circa il 70-80% di glutammina disseminata in tutto il corpo [11]. Secondo i metodi farmacocinetici e isotopici, è stato valutato che al giorno la sintesi di glutammina endogena è di circa 40-80 g in una persona normale [12,13].

D’altra parte, nella fase di digiuno, la concentrazione di glutammina è di circa 500-800 µM / L, nei campioni di plasma sanguigno e questo indica che nel sangue è presente quasi il 20% del pool di amminoacidi [9].

Nei tessuti, nei muscoli scheletrici e nel fegato, la concentrazione di glutammina è molto più alta del plasma; rappresenta il 40-60% del pool totale di amminoacidi [14,15]. La glutammina è considerata l’amminoacido più abbondante del corpo animale perché nel plasma e nel tessuto corporeo il livello di glutammina è da 10 a 100 volte superiore a qualsiasi altro amminoacido.

Nel corpo degli animali, il livello di glutammina dipende dalla produzione e dall’utilizzo del corpo / assorbimento da parte di diversi organi e tessuti. La maggior parte della sintesi della glutammina avviene nel cervello, nel fegato, nei polmoni, nei tessuti adiposi e nei muscoli scheletrici.

Al contrario, gli organi che hanno un’attività della glutammina più significativa, la capacità degradante e il tasso di consumo sono i leucociti, la mucosa intestinale e le cellule dei tubuli renali. Tuttavia, nella ridotta concentrazione di carboidrati nei muscoli [16] / assorbimento di aminoacidi [17], condizione di malattia / stress, i tessuti muscolari producono meno glutammina e il fegato consuma più glutammina [16].

Numerosi fattori aggiuntivi, principalmente ormoni della crescita tiroide [18,19] glucocorticoidi [20] e insulina, possono ridurre l’attività degli enzimi che regolano il metabolismo della glutammina.

Nel metabolismo della glutammina sono coinvolti vari enzimi, come la glutaminasi dipendente da fosfato (GLS) e la glutammina sintetasi (GS). GLS è responsabile dell’idrolisi della glutammina, che la trasforma nuovamente in ioni glutammato-ammoniaca NH4, mentre la GS attiva la reazione che produce ioni glutammina ammoniaca NH4 [21,22] (Figura 1).

Nello spazio intercellulare, la GS è presente principalmente nel citosol; tuttavia, gli allevamenti inattivi GLS sono per lo più presenti nei mitocondri.

Questi siti sono compatibili con le funzioni degli enzimi; GLS nel ciclo degli acidi tricarbossilici (TCA) catalasi conversione della glutammina in ingresso di glutammato al 2-ossoglutarato come fonte di energia o fondamento di intermedi metabolici [6].

La disponibilità di glutammato è necessaria per la sintesi della glutammina tramite GS. Il glutammato è sintetizzato dall’azione della glutammato deidrogenasi dal catabolismo dei due ossoglutarati NH4 o di un altro amminoacido, la leucina (aminoacido a catena ramificata) [17,23]. La ricerca che valuta la leucina nei roditori ha scoperto che trasmessa con chetoglutarato per sintetizzare il glutammato, può integrare l’ammoniaca libera e l’attività del GS può sintetizzare la glutammina [5,23] (Figura 2).

Nel sangue e nei tessuti, la concentrazione di glutammina dipende dalle funzioni di GS e GLS. In una condizione catabolica come la sepsi [3,24], gli interventi chirurgici [8] traumi [10] infezione [25,26] e durante l’esercizio prolungato [27], la sintesi endogena della glutammina non soddisfa i requisiti dell’essere umano corpo.

La glutammina assume il ruolo di amminoacido essenziale a volte in tali situazioni di deficit attraverso crescenti espressioni di GLS e riduce la funzione di GS [14]. Tuttavia, vale la pena sottolineare che la concentrazione di glutammina nel plasma è ridotta dal suo intervallo normale di 500-800 µmol / L a 300-400 µmol / L perché poiché le cellule dipendono dalla glutammina, quindi la concentrazione più bassa influenza le cellule dell’immunità, in termini di funzione e proliferazione [5].

Al contrario, un catabolismo più elevato dei tessuti porta a una diminuzione delle scorte di glutammina nel tessuto umano, principalmente nel fegato e nei muscoli. Bassi livelli di glutammina nel tessuto di un essere umano influenzano l’intero corpo; nel frattempo la glutammina offre atomi di azoto per la formazione di ammino zuccheri, purine e pirimidine [28].

Se la privazione di glutammina in questi tessuti continua, il meccanismo e il numero considerevole di vie metaboliche che dipendono dalla disponibilità di glutammina vengono influenzati e, di conseguenza, si verifica la soppressione dell’immunità.

Inoltre, la ricerca attualmente ha riportato che le infezioni causate da batteri come l’Escherichia coli potrebbero modificare il suo controllo e il metabolismo della glutammina per sopprimere l’influenza della tossicità del rame e dello stress acido [29]. Pertanto, gli agenti patogeni possono adattarsi e persistere modificando le vie metaboliche centrali, che è vitale per la protezione dell’ospite contro l’attacco batterico.

Funzione delle cellule immunitarie e glutammina

Nel 1873 la glutammina fu considerata per la prima volta come la molecola biologica essenziale quando alcune testimonianze indirette la descrissero come un costituente strutturale della proteina; poi, nel 1833, in alcune piante furono trovate abbondanti quantità di glutammina libera. Dopo lo studio di Hans Adolf Krebs nel 1930, furono condotti ulteriori studi di ricerca.

Nel 1930 Sir Kreb scoprì, per la prima volta nella storia della scienza, che la glutammina può essere idrolizzata e prodotta dal tessuto dei mammiferi [21,30]. Eagle et al., Nel 1950, scoprirono che nel periodo di incubazione cellulare, il fibroblasto isolato utilizza una quantità maggiore di glutammina rispetto a qualsiasi altro aminoacido. Ulteriori ricerche in questo periodo sono state ostacolate dalla classificazione della glutammina come amminoacido non essenziale e dal fatto che era molto difficile calcolare la concentrazione di glutammina nei tessuti e nel plasma.

Il glucosio è un metabolita vitale che è carburante essenziale per le cellule del corpo; durante gli anni ’80, Eric Newsholme concluse che la glutammina è un importante modulatore per la funzione dei leucociti, ad esempio macrofagi [31] e linfociti [7]. Newsholme P. et al. [31] hanno riferito che i macrofagi usano attivamente la glutammina.

Inoltre, Pithon Curi et al., Nel 1997 [32,33], hanno riferito che i neutrofili usano la glutammina. La ricerca di Eric (Lymphocytes) e Philip Newsholme (macrofagi) sul metabolismo ha incoraggiato numerose altre pubblicazioni, che sono passate da due a tre articoli all’anno dal 1960 al 1970 a circa più di 50 pubblicazioni di ricerca negli ultimi 20 anni.

In condizioni di alto catabolismo e malattia, l’utilizzo di glutammina da parte delle cellule è maggiore o uguale all’utilizzo di glucosio [34,35], quindi in tali circostanze l’uso di glutammina è aumentato dai tessuti e dal fegato, il che porta a una carenza di glutammina nel corpo degli animali. Inoltre, la glutammina viene prodotta nel muscolo scheletrico del corpo dell’animale, il che riduce la loro capacità di gestire il livello di glutammina nel plasma (Figura 2).

La glutammina nelle cellule immunitarie viene convertita in glutammato, alanina e aspartato attraverso l’ossidazione parziale dell’anidride carbonica (glutaminolisi), mentre il glucosio viene convertito in lattato attraverso la glicolisi [6] (Figura 2); questa alterazione è una parte vitale nella funzione del sistema immunitario.

La degradazione della glutammina e la formazione di ammoniaca aspirata portano alla produzione di purine e pirimidine in acido desossiribonucleico e acido nucleico ribosomiale. La glutammina presente nel corpo agisce come una parte vitale delle espressioni geniche delle cellule immunitarie [6], come la proliferazione delle cellule immunitarie controllate dalla glutammina attraverso l’attivazione della chinasi extracellulare regolata dal segnale (ERK) e c-Jun N- chinasi terminali (JNK) chinasi proteine.

Queste proteine ​​attivano i fattori di trascrizione JNK e la proteina attivatrice 1 (AP-1) e provocano la trascrizione dei geni legati alla proliferazione cellulare. In connessione, il livello adeguato di glutammina abilita i marcatori di superficie delle cellule linfocitarie primarie, ad esempio, CD25, CD45RO e CD71 e anche la sintesi delle citochine (IFN-γ, TNF-α e IL-6) [28, 36,37,38]. Quindi, la glutammina svolge un ruolo vitale nella proliferazione cellulare e i leucociti la utilizzano come substrato energetico e contribuiscono anche al processo di riparazione dei tessuti [39].

Neutrofili

Il glucosio è la principale sottrazione per l’esistenza e la generazione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) e l’endocitosi per i neutrofili. Tuttavia, come metabolita energetico, il glucosio non è l’unica fonte di energia per queste cellule. È interessante notare che i neutrofili utilizzano più glutammina rispetto ad altri leucociti come linfociti e macrofagi [40].

Nei neutrofili, la maggior parte della glutammina viene convertita in aspartato, glutammato e lattato attraverso il ciclo di Krebs. Per il corretto funzionamento dei leucociti e la generazione di composti vitali, tra cui il glutatione (GSH) e il suo metabolismo, glutammina, glutammato e anidride carbonica svolgono un ruolo essenziale in condizioni favorevoli.

I neutrofili utilizzano proteine ​​strutturali che hanno cromatina (non condensata) e fattori antimicrobici noti come trappole extracellulari neutrofili (NET).

I NET hanno bisogno della formazione di ROS, produzione di enzimi (mieloperossidasi ed elastasi) e altri composti in grado di uccidere i batteri extracellulari e di annullare i fattori di virulenza [41].

Il meccanismo richiede che i ROS attivino l’inizio del complesso nicotinammide adenina dinucleotide fosfato ossidasi (NADPH) ossidasi 2. Per quanto riguarda la glutammina, per la sintesi del malato, l’enzima malico viene utilizzato per la produzione di una maggiore quantità di NADPH; nel frattempo, NADPH è essenziale per la sintesi dell’anione superossido (O2−), che rappresenta l’azione contro i microbi.

Allo stesso modo, la glutammina viene utilizzata anche dai macrofagi per l’arginina e, di conseguenza, la sintesi dell’ossido nitrico tramite l’attività dell’NO sintasi inducibile dall’enzima (iNOS) attraverso l’utilizzo di NADPH come fonte di energia. Nei neutrofili, la glutammina aumenta la produzione di superossido dall’attività della NADPH ossidasi.

Inoltre, un inibitore del fosfato dipendente dalle glutammine, noto come 6-diazo-5-osso-l-norleucina (DON), che inibisce il metabolismo della glutammina, provoca una diminuzione della sintesi del superossido attraverso la stimolazione dei neutrofili con il phorbol miristato acetato (PMA).

La PMA aumenta le espressioni di mRNA di p47, p22 e gp91 ed è un costituente cruciale del complesso NADPH ossidasi. La glutammina aumenta le espressioni di queste tre proteine ​​in presenza o in assenza di PMA.

Nel neutrofilo, la glutammina aumenta la produzione del superossido attraverso la sintesi di adenosina trifosfato (ATP) e regola l’espressione di un componente del complesso NADPH ossidasi [42].

L’azione della glutammina è importante per evitare l’alterazione dell’attività della NADPH ossidasi e la generazione della superossidasi indotta dall’adrenalina nei neutrofili [43].

Macrofagi

Durante il processo di attivazione dei macrofagi, il metabolismo del glucosio e della glutammina è fortemente influenzato [44,45].

Gli effetti dello stimolo di attivazione Bacillus Calmette Guerin (BCG) e di uno stimolo infiammatorio tioglicolato sul metabolismo della glutammina e del glucosio nei macrofagi sono già stati studiati da [46].

Sia il BCG che il tioglicollato aumentano l’azione della citrato sintasi e dell’esachinasi e l’ossidazione del glucosio mentre il BCG migliora notevolmente il metabolismo della glutammina.

Il metabolismo della glutammina e del glucosio è coinvolto in segnali polarizzanti che aumentano il programma trascrizionale necessario alla capacità dei macrofagi di svolgere una particolare funzione. Nella via metabolica e nella relativa attivazione del segnale, la proteina chinasi B, il bersaglio dei mammiferi del complesso rapamicina (mTOR) e la proteina chinasi attivata da AMP svolgono un ruolo cruciale [47,48].

La glutammina disponibile extracellulare può avere un ruolo nella regolazione di mTORC1 attraverso una particolare fame indotta da nutrienti [17]. La produzione e la secrezione di citochine pro-infiammatorie (IL-6, IL-1 e TNF) attraverso i macrofagi sono controllate anche dall’ottenimento della glutammina.

Sono stati riconosciuti numerosi tipi di macrofagi (M1 e M2) [49,50]. I macrofagi M1 e M2 si formano a causa della riprogrammazione delle vie di segnalazione; questo cambiamento di riprogrammazione nelle vie di segnalazione nei macrofagi implica un’alterazione nel metabolismo del glucosio e della glutammina [51].

Nessuno studio ha riconosciuto che gli acidi grassi necessari per la polarizzazione indotta dal macrofago IL-4 umano [52]. Questo problema, tuttavia, rimane controverso. I macrofagi modificano la loro funzione e il metabolismo per la polarizzazione delle cellule antinfiammatorie, a causa di stimoli e circostanze ecologiche [53].

La fosforilazione ossidativa glucosio-dipendente della glicolisi aerobica (effetto Warburg) si è verificata quando i macrofagi sono stati trattati con lipopolisaccaride (LPS). L’espressione di IL-1β e l’attività del fattore 1-alfa (Hif-1α) inducibile dall’ipossia è regolata dalla piruvato chinasi M2, che è una molecola significativa per incoraggiare l’effetto Warburg nei macrofagi (attivazione di LPS) [54].

A causa di questo meccanismo, i macrofagi M1 mostrano un rapido aumento della formazione di ATP, che è necessario per il meccanismo di difesa dell’ospite [51,55,56]. I macrofagi M2 nel ciclo TCA non hanno flusso di fuga metabolico mentre i macrofagi M1 trattati con LPS hanno due deviazioni del flusso di substrato, una alla formazione del post succinato e l’altra durante la reazione della fase di isocitrato deidrogenasi.

Di conseguenza, c’è una formazione di succinato, citrato, chetoglutarato e itaconato (intermedi del ciclo TCA) che controlla l’attivazione del macrofago LPS [56]. Per l’attivazione alternativa dei macrofagi (IL-4), è necessaria la glutammina [57,58].

Attraverso la glutaminolisi si genera l’alfa-chetoglutarato; quindi, sostiene la differenziazione dei macrofagi M2 [59,60] recettore attivato dal proliferatore del perossisoma (PPAR alfa) che è stato segnalato per essere necessario per l’ossidazione della glutammina, l’espressione genica (IL-4) e per stimolare la respirazione di un macrofago. Pertanto, il metabolismo della glutammina gioca un ruolo essenziale come modulatore e sinergico sostenitore dell’attivazione di un macrofago.

Linfocita

L’attivazione della funzione linfocitaria dipende da una specifica via metabolica. Nelle cellule T CD4 +, le vie di segnalazione ei programmi trascrizionali sono influenzati da più segnali extracellulari, come diversi eventi costituiti da un cambiamento nel metabolismo energetico, la produzione di citochine e la proliferazione delle cellule.

Le procedure bioenergetiche correlate dipendono dall’attivazione della protein chinasi attivata (AMPK), che mostra un legame tra la via di segnalazione e il metabolismo nella differenziazione delle cellule immunitarie. Nei timociti di un ratto, l’uso della via glicolitica (anaerobica) ha notevolmente aumentato la stimolazione dell’antigene con concanavalina in seguito.

Il gruppo di Eric Newsholme è stato il primo a segnalare che la glutammina era utilizzata dai linfociti [61]. È stato notato che la glutammina gioca un ruolo cruciale nelle diverse funzioni di queste cellule. T

Il metabolismo della glutammina e del glucosio nel piruvato cellulare è un prodotto comune. Curi et al. [62] hanno riportato che i linfociti mesenterici hanno una maggiore ossidazione del piruvato da parte della piruvato carbossilasi quando stimolati con concanavalina, dimostrando che glutammina e glucosio sono implicati nella funzione e nella proliferazione dei linfociti.

I mitocondri controllano l’attivazione dei leucociti. Diversi metaboliti del ciclo di Kreb che sono prodotti durante il metabolismo della glutammina e del glucosio, come citrato, fumarato e succinato, partecipano al controllo dell’infiammazione e all’immunità sia nell’immunità adattativa che innata [39].

Copie quantità di molecole di glucosio vengono trasferite attraverso il trasportatore di glucosio 1, mentre questo non è stato notato nei linfociti non attivati ​​[63]. Nell’attivazione dei linfociti, il trasportatore del glucosio 1 è un marker metabolico vitale che si trasferisce rapidamente sulla superficie della cellula dopo la stimolazione [64].

Wieman et al. [64] hanno inoltre riportato che le cellule T CD4 + producono una quantità più significativa di TNF, INF, IL-2, IL-4 e un tasso di proliferazione basale inferiore a causa della carenza di glucosio. L’attivazione della segnalazione intracellulare da parte di Akt oltre le concentrazioni di proteine ​​GLUT1 porta a maggiori aumenti nell’assorbimento del glucosio e nell’attivazione delle cellule T.

Nell’immunità e nel metabolismo, mTOR e AMPK svolgono un ruolo essenziale. L’attivazione delle cellule linfoidi porta all’aumento dell’assorbimento di GLUT1 del glucosio agendo sulla proteina mTOR [65]. L’attuale processo metabolico prende parte alla differenziazione dei CD4 e delle subunità dei linfociti T, poiché i topi privati ​​di mTOR mostrano una differenziazione ridotta per i linfociti T effettori [66,67].

Inoltre, il ciclo AMPK sopprime mTOR tramite e ha un effetto di blocco sulla segnalazione di questa proteina, portando all’inizio delle vie metaboliche ossidative piuttosto che della via glicolitica all’interno dei mitocondri [68,69]. Il processo di proliferazione dei linfociti T e B insieme alla generazione di proteine, la sintesi di IL-2 e la sintesi dei tassi di anticorpi richiedono glutammina. Numerosi studi di ricerca hanno dimostrato che il metabolismo della glutammina gioca un ruolo importante nell’attivazione dei linfociti.

L’ATP è necessario per il dispendio di energia più elevata, mentre il precursore è necessario per la sintesi di molecole complesse, ad esempio nucleotidi e lipidi per la sintesi di DNA e RNA nel processo di proliferazione cellulare. Per realizzare la rapida attività di proliferazione al di sotto di una certa quantità, i linfociti passano dalla fosforilazione ossidativa alla glicolisi (aerobica) e alla glutaminolisi, e quindi aumentano notevolmente il consumo di glutammina e glucosio.

Nei linfociti, la transizione del metabolismo è vitale per l’attivazione delle cellule T; nel frattempo, il metabolismo del glucosio fornisce intermedi per le vie di biosintesi, necessari per la differenziazione e la crescita delle cellule T [70].

La glicolisi gioca un ruolo fondamentale nella funzione dei linfociti T effettori legati alla produzione di citochine infiammatorie, principalmente IL-2 e INF-a [71]. Pertanto, una maggiore attività glicolitica è correlata alla differenziazione delle cellule Th0 e Th1 [68]. L’inibizione della via glicolitica bloccherà questo processo aumentando la differenziazione delle cellule Treg. Le cellule proliferanti aumentano la glicolisi, che alla fine aumenta l’assorbimento del glucosio e aumenta anche l’attività e l’espressione dell’enzima glicolitico mentre viene ridotto l’utilizzo del glucosio nella via (fosforilazione ossidativa).

Pertanto, il cambio metabolico richiede maggiore energia; la formazione di macromolecole e la soppressione del futuro metabolico dei linfociti a riposo richiedono la produzione di intermedi metabolici. Un apporto insufficiente di nutrienti o una particolare inibizione della via metabolica impedisce la proliferazione e l’attivazione dei linfociti T e, successivamente, l’incapacità di utilizzare il glucosio impedisce la differenziazione dei linfociti T in vivo e in vitro [70,72].

La funzione e il metabolismo dei linfociti T sono strettamente correlati alla dinamica dei mitocondri. Gli effettori attivi dei linfociti T hanno una regione punteggiata e anche una maggiore attività anabolica. Inoltre, questi linfociti T della memoria possiedono mitocondri fusi con attività energetiche di fosforilazione ossidativa [73].

Nell’attivazione delle cellule T e nella maturazione delle cellule dendritiche, il fattore 1-alfa inducibile dall’ipossia (HIF1-α) gioca un ruolo critico. Questo fattore controlla la riprogrammazione del metabolismo dei leucociti alterando la sua espressione genica e quindi le funzioni delle cellule immunitarie [74].

Gli effettori di cellule T attive hanno una regione mitocondriale puntata e una maggiore attività anabolica. Inoltre, i linfociti T della memoria fondono i mitocondri con una forte attività di fosforilazione ossidativa.

La glutaminolisi e la glicolisi sono correlate a garantire il corretto funzionamento dei linfociti. La biosintesi dell’esosamina richiede glutammina e glucosio per la produzione di uridina difosfato N-acetilglucosamina de novo.

Il nucleotide previene la segnalazione e l’endocitosi del recettore incoraggiando la ramificazione dei glicani legati ad Asn (N) (N acetilglucosamina).

Il riferimento [75] ha descritto che le attività aerobiche più significative di glutaminolisi e glicolisi sono un modo utile per ridurre la sintesi di UDP-GlcNAc e la ramificazione dell’N-glicano nei blasti delle cellule T nel topo, a causa della ridotta accessibilità di questi metaboliti per la sintesi di esosamina.

Di conseguenza, le caratteristiche di crescita e di TH17 pro-infiammatorie prevalgono sulla differenziazione T regolatoria indotta da anti-infiammatori (iTreg). L’ultima funzione è supportata dalla perdita del recettore alfa dell’IL-2 dovuta all’endocitosi.

I ricercatori in precedenza presumevano che uno scopo principale della conseguente maggiore funzione di glutaminolisi e glicolisi (aerobica) fosse controllare i precursori nella biosintesi dell’N-glicano.

L’attuale prospettiva metabolica dei linfociti T ha un’insinuazione notevole nel cancro e nell’autoimmunità. È stato anche notato che per la formazione di poliammine, spermina, spermidina e putrescina la glutammina gioca un ruolo fondamentale come precursori. Concentrazioni più elevate di poliammine si trovano nei linfociti B e T autoreattivi nelle malattie autoimmuni e nelle cellule tumorali. Per la normale funzione delle cellule immunitarie e anche per le proprietà correlate delle cellule immunitarie antitumorali e dell’autoimmunità, le poliammine svolgono un ruolo vitale [75].

Applicazione clinica della supplementazione di glutammina

L’amminoacido glutammina ha regole metaboliche; la glutammina sembra avere un grande potenziale nei normali sistemi di produzione animale così come in condizioni di malattia. In pratica, tuttavia, le risposte alla supplementazione di glutammina sono state incoerenti.

Pertanto, nei ruminanti, durante gli studi sulla lattazione e sulla crescita, sono stati notati effetti sia positivi che nulli sulle risposte di produzione [76]. Allo stesso modo, le risposte terapeutiche della supplementazione di glutammina durante diversi disturbi del tratto digerente sono state incoerenti sia nei ruminanti che nei suini.

Questo nonostante la comprovata connessione che la biosintesi degli acidi nucleici è essenziale per supportare la proliferazione cellulare. Almeno nelle pecore, la glutammina può esercitare un effetto protettivo contro l’ossidazione degli amminoacidi epatici (AA), principalmente per la metionina. Ciò può suggerire un potenziale anabolico perché la metionina è il principale amminoacido limitante in una serie di alimenti per animali.

La glutammina è anche vitale nel controllo dell’acidosi metabolica, ma, a differenza dei roditori, il sito chiave di produzione sembra essere extraepatico [76].

La supplementazione di glutammina viene utilizzata principalmente in pazienti che presentano reperti clinici come ustioni, traumi e lesioni successive. In caso di grave stress metabolico, la produzione di glutammina viene aumentata e rilasciata per soddisfare il fabbisogno metabolico di cellule a divisione più rapida, ad esempio nel sistema immunitario e nel tratto gastrointestinale [77].

La riduzione degli aminoacidi della glutammina può contribuire alla perdita di peso, infezioni e deperimento muscolare nei traumi e nei pazienti gravemente malati [78]. Questi risultati sono stati proposti come argomento per l’integrazione di glutammina. Vari studi di ricerca randomizzati hanno riportato che l’integrazione di glutammina ha un effetto positivo su vari organi e sistemi del corpo [79,80].

Inoltre, alcuni studi hanno confermato che la somministrazione di glutammina per via parenterale non ha effetti negativi sulla salute e non provoca alcun cambiamento nel sistema nervoso centrale, inclusa la chimica del sangue [81]. I ricercatori hanno anche descritto una maggiore concentrazione di glutammina entro cinque giorni dal trattamento con glutammina [82].

Allo stesso modo, non è stato osservato alcun effetto collaterale quando è stata eseguita la chirurgia addominale elettiva con la somministrazione di glutammina di 0,285 g / kg di peso corporeo ha aumentato la nutrizione parenterale totale [82]. Infatti, la supplementazione di glutammina migliora il bilancio azotato e il pool di glutammina risparmiatore intramuscolare [82].

Inoltre, alcuni studi hanno riportato che l’alimentazione enterale è un metodo di scelta per aumentare il livello di glutammina nella circolazione sistemica. Infatti, la ricerca su individui sani propone che il 40-50% della glutammina radiomarcata entra nel pool circolante, mentre il restante 50-60% viene utilizzato dal letto splancnico [81].

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More information: Min Shang et al. Macrophage-derived glutamine boosts satellite cells and muscle regeneration, Nature (2020). DOI: 10.1038/s41586-020-2857-9