L’uso sempre più ampio del triclosan nei prodotti di consumo presenta un rischio di tossicità epatica per l’uomo

I ricercatori della San Diego School of Medicine dell’Università della California hanno trovato le prove che il triclosan , un antimicrobico presente in molti saponi e altri articoli per la casa, peggiora la malattia del fegato grasso nei topi alimentati con una dieta ricca di grassi.

Lo studio, pubblicato il 23 novembre 2020 in Proceedings of the National Academy of Sciences, descrive anche i meccanismi molecolari attraverso i quali il triclosan interrompe il metabolismo e il microbioma intestinale, eliminando anche le protezioni naturali delle cellule del fegato.

” L’ uso sempre più ampio di Triclosan nei prodotti di consumo presenta un rischio di tossicità epatica per gli esseri umani”, ha detto Robert H. Tukey, Ph.D., professore presso il Dipartimento di Farmacologia presso la UC San Diego School of Medicine.

“Il nostro studio mostra che i fattori comuni che incontriamo nella vita di tutti i giorni – l’onnipresente presenza di triclosan, insieme alla prevalenza di un elevato consumo di grassi alimentari – costituiscono una buona ricetta per lo sviluppo della malattia del fegato grasso nei topi”.

Tukey ha condotto lo studio con Mei-Fei Yueh, Ph.D., uno scienziato del progetto nel suo laboratorio, e Michael Karin, Ph.D., Distinguished Professor di Farmacologia e Patologia presso la UC San Diego School of Medicine.

In uno studio del 2014 sui topi, il team ha scoperto che l’esposizione al triclosan ha promosso la formazione di tumori epatici interferendo con una proteina responsabile dell’eliminazione di sostanze chimiche estranee nel corpo.

Nell’ultimo studio, i ricercatori hanno somministrato una dieta ricca di grassi a topi con diabete di tipo 1. Come hanno dimostrato studi precedenti, la dieta ricca di grassi ha portato alla steatosi epatica non alcolica (NAFLD).

Negli esseri umani, la NAFLD è una condizione sempre più comune che può portare a cirrosi epatica e cancro. Il diabete e l’obesità sono fattori di rischio per NAFLD.

Alcuni dei topi sono stati anche nutriti con triclosan, con conseguenti concentrazioni ematiche paragonabili a quelle trovate negli studi sull’uomo. Rispetto ai topi alimentati solo con una dieta ricca di grassi, il triclosan ha accelerato lo sviluppo di fegato grasso e fibrosi.

Secondo lo studio, ecco cosa potrebbe accadere: una dieta ricca di grassi normalmente dice alle cellule di produrre più fattore di crescita dei fibroblasti 21, che aiuta a proteggere le cellule del fegato dai danni.

Tukey e il team hanno scoperto che il triclosan interagisce con due molecole, ATF4 e PPARgamma , di cui le cellule hanno bisogno per creare il fattore di crescita protettivo.

Non solo, l’antimicrobico ha anche distrutto una varietà di geni coinvolti nel metabolismo.

Inoltre, i topi esposti al triclosan avevano meno diversità nei loro microbiomi intestinali : meno tipi di batteri che vivono nell’intestino e una composizione simile a quella osservata nei pazienti con NAFLD. Una minore diversità del microbioma intestinale è generalmente associata a una salute peggiore.

Finora, questi risultati sono stati osservati solo nei topi che hanno ingerito triclosan. Ma poiché questi stessi sistemi molecolari operano anche negli esseri umani, le nuove informazioni aiuteranno i ricercatori a comprendere meglio i fattori di rischio per NAFLD e daranno loro un nuovo punto di partenza per la progettazione di potenziali interventi per prevenire e mitigare la condizione.

“Questo meccanismo sottostante ora ci fornisce una base su cui sviluppare potenziali terapie per NAFLD associata a sostanze tossiche”, ha affermato Tukey, che è anche direttore del National Institute of Environmental Health Sciences Superfund Program presso l’UC San Diego.

Nel 2016, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha stabilito che i prodotti per il lavaggio da banco non possono più contenere triclosan, dato che non è stato dimostrato che sia sicuro o più efficace del lavaggio con acqua e sapone.

Tuttavia, l’antimicrobico si trova ancora in alcuni prodotti per la casa e per uso medico, nonché negli ecosistemi acquatici, comprese le fonti di acqua potabile.

Si stima che circa 100 milioni di adulti e bambini negli Stati Uniti potrebbero avere NAFLD. La causa precisa della NAFLD è sconosciuta, ma la dieta e la genetica giocano un ruolo sostanziale. Si ritiene che fino al 50% delle persone con obesità abbia la NAFLD. La condizione in genere non viene rilevata finché non è ben avanzata.

Non ci sono trattamenti approvati dalla FDA per la NAFLD, sebbene siano in fase di sviluppo diversi farmaci. Mangiare una dieta sana, fare esercizio fisico e perdere peso può aiutare i pazienti con NAFLD a migliorare.

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Il triclosan (TCS) è un agente antimicrobico ad ampio spettro in alcuni prodotti per la cura personale come sapone, disinfettante e crema per la pelle (Kirk – Othmer 1993; MacIsaac et al. 2014; Perencevich et al. 2001; Schweizer 2001).

Il suo uso diffuso nelle case e nei centri sanitari potrebbe aver spiegato la sua versatilità come microinquinante dell’acqua (Helbing et al. 2011; Kolpin et al. 2002; Li et al. 2010; Loraine e Pettigrove 2006; Park e Yeo 2012; Reiss et al.2002).

Il TCS è stato menzionato (Foran et al. 2000) come un distruttore endocrino (ED), un gruppo di composti noti per interferire con le funzioni ormonali (Wingspread Consensus Statement 1991).
Strutturalmente, la molecola TCS possiede gruppi funzionali sia per il fenolo (5-cloro-2- (2,4-diclorofenossi) fenolo) che per l’etere (2,4,4-tricloro-2-idrossidifenil etere) (Fig.1).

La sua lipofilia (log Kow = 4,8 ottanolo – coefficiente di ripartizione acqua) suggerisce un bioaccumulo nei tessuti adiposi, il che solleva preoccupazioni sulla tossicità.

L’attività ormonale del TCS (Crofton et al.2007) è ampiamente riconosciuta in vitro (Huang et al.2014) e in vivo, in animali da laboratorio (Stoker et al.2010) e acquatici (Ishibashi et al.2004) che suscita paura per la salute umana.

La prova della tossicità umana è ancora oggetto di dibattito nei circoli scientifici, tuttavia alcune autorità statali come il Minnesota stanno prendendo in considerazione un divieto su tutti i prodotti contenenti TCS (Dhillon et al.2015) o una restrizione (TIME 2014), in parte a causa di i batteri resistenti al TCS segnalati o apparentemente cedenti alla pressione montata da alcuni organismi professionali (APUA 2011b) per gli effetti negativi percepiti sulla salute.

A parte i suoi effetti avversi ampiamente riportati sul metabolismo cellulare, la sua ecotossicità fa anche temere che le risorse economiche diminuiscano dalle risorse idriche. Il presente lavoro tenta di riesaminare i dati disponibili sull’impatto ambientale nonché le prove indicative di tossicità umana e di suggerire future direzioni di ricerca.

Esposizione al triclosan per l’uomo

TCS è approvato per la somministrazione topica alla concentrazione massima dello 0,3% (p / p) negli esseri umani (Commissione europea 2010; Larsson et al. 2014; MacIsaac et al. 2014) e 0,03% (p / p) nei farmaci orali in alcuni paesi (Canada 2007). Viene utilizzato come additivo in matrici polimeriche come poliolefine e polietilene che possono contenere dall’1% (p / p) al 10% (p / p) di TCS in alcune industrie della plastica (NICNAS 2009).

L’attuale produzione globale annuale di TCS non è nota a noi, ma molti quanti utilizzano gli oltre 200 prodotti contenenti TCS, nonché i lavoratori in cui questi prodotti sono fabbricati, rischiano l’esposizione a TCS. Rapporti precedenti stimavano oltre ‘1500 tonnellate’ di TCS all’anno che entrano nei mercati di consumo a livello globale (Singer et al.2002) e un valore stimato di ben oltre 1,1 × 105 kg / anno di TCS sono stati rilasciati nelle acque reflue negli Stati Uniti (Heidler e Halden 2007).

L’applicazione diretta di prodotti a base di TCS come saponi, deodoranti e dentifrici è la principale fonte di esposizione umana al TCS (Allmyr et al. 2006; Fang et al. 2014; MacIsaac et al. 2014). Le esposizioni professionali e ambientali sono state documentate anche negli esseri umani (Geens et al. 2009). Tra i lavoratori, la via dermica e l’inalazione sono le vie di esposizione.

Si ritiene che la biodisponibilità del TCS per inalazione sia del 100% (NICNAS 2009) ma mancano i dati tossicocinetici da questa via di esposizione.
La capacità di alcuni frutti di mare di accumulare il TCS è una via di esposizione del TCS all’uomo (Adolfsson-Erici et al. 2002). Rüdel et al. (2013) hanno registrato un TCS massimo di 11,7 nmol / kg nel pesce. Alcune piante possono anche accumulare TCS nei loro tessuti (Pannu et al.2012) compresi gli alimenti vegetali come la lattuga (Prosser e Sibley 2015) che possono verificarsi a seguito della loro coltivazione in terreni modificati con biosolidi, letame o irrigati con acque reflue.

Ad esempio Pannu et al. (2012) hanno riportato triclosan nel ravanello a 31,8 µmol / kg di peso secco (dw) quando le piante sono state coltivate in terreno con una concentrazione di TCS di 34,2 µmol / kg dw. Tuttavia, tale accumulo diventa qualcosa di tossicologico per gli esseri umani (quozienti di pericolo ≥ 0,1) (Health Canada and Environment Canada 2012; US FDA 2010) se l’accumulo è stato immagazzinato nelle parti commestibili della pianta (Aryal e Reinhold 2011; Wu et al. . 2012a) sebbene sia stato registrato che la traslocazione del TCS dalle radici delle piante può raggiungere le parti in superficie (Wu et al. 2010).

Nei neonati che allattano esclusivamente al seno, il latte materno rappresenta la principale via di esposizione al TCS (Tabella 1). In paesi altamente industrializzati come gli USA, è stata segnalata una concentrazione di TCS nel latte materno fino a 2,1 mol / kg di lipidi (Dayan 2007) che dovrebbe essere di preoccupazione per la salute dei giovani a causa delle loro vie di metabolizzazione dei farmaci immature che li rendono vulnerabili a l’impatto del TCS. In media, la concentrazione del TCS nell’acqua potabile è inferiore a parti per miliardo (Tabella 2), il che mostra che potrebbe non essere una fonte quantitativa di esposizione al TCS per l’uomo.

L’assunzione giornaliera accettabile stimata per TCS è di 0,17 nmol / kg / giorno (Blanset et al. 2007) e alcuni livelli di acqua potabile di TCS sono risultati superiori a questa stima (Tabella 2).

Il TCS dopo lo smaltimento, defluisce infine nel sottosuolo (Sorensen et al.2015) e nelle acque superficiali (Tabella 3) dove può finalmente raggiungere gli esseri umani bevendo acqua contaminata o attraverso la catena alimentare come il consumo di animali e vegetazione esposti a TCS (Park e Yeo 2012).

È stato segnalato uno scarico annuale di 18 tonnellate di TCS nelle acque superficiali negli Stati Uniti, con più della metà di questo volume proveniente dagli impianti di trattamento delle acque reflue (WWTP) (Halden e Paul 2005). È stato segnalato che l’acqua sotterranea di pozzi e pozzi poco profondi contiene TCS fino a 0,10 nM (Sorensen et al.2015).

È stato riportato che le concentrazioni di TCS in alcune acque superficiali non trattate variano da 7,9 a 39 nM (Kolpin et al. 2002; Perez et al. 2013). Un valore elevato di 297,7 nM è stato riportato negli influssi di alcuni impianti di trattamento delle acque reflue (Kumar et al.2010) mentre concentrazioni di effluenti comprese tra 0,41 e 3,5 nM sono state riportate negli effluenti di acque reflue trattate (Glassmeyer et al.2005; Snyder et al.2008) .

Assorbimento del triclosan nell’uomo

L’assorbimento del TCS nell’uomo e negli animali può avvenire per via cutanea (Fang et al.2014; Moss et al.2000; Queckenberg et al.2010), membrane mucose del cavo orale

Tabella 1 Esposizione del lattante al triclosan attraverso il latte materno (NIC- NAS 2009)

(Lin 2000) o il tratto gastrointestinale (Bagley e Lin 2000) percorrono la circolazione sistemica (Hovander et al. 2002). Penetra nella pelle meno rapidamente e in modo meno esteso negli esseri umani rispetto ai ratti (Chedgzoy et al. 2002; Moss et al. 2000), un fattore da considerare nella valutazione del rischio.

Esperimenti su animali avevano dimostrato che i livelli tissutali di TCS sono inferiori quando somministrato per via dermica rispetto a per via orale. L’assorbimento percutaneo è interferito dal veicolo di somministrazione. Il glicole propilenico aumenta l’assorbimento percutaneo del TCS nei topi, tuttavia non si osserva alcun cambiamento di questo tipo quando si utilizza etanolo al 95% (Fang et al.2014).

L’assorbimento e la distribuzione del TCS sono rapidi nell’uomo. L’assorbimento cutaneo è generalmente del 3-7% (Moss et al. 2000; NICNAS 2009; Queckenberg et al. 2010), il 6,3% è stato segnalato in vitro usando pelle umana (Moss et al. 2000). Lin (2000) ha riportato che il 7,33% di TCS è stato trattenuto dal collutorio contenente lo 0,03% di TCS, ma quando ingerito l’assorbimento era più alto a livello del tratto gastrointestinale (Bagley e Lin 2000) che è stato segnalato come quasi completo (NICNAS 2009).

È stato riportato che il livello ematico massimo è stato raggiunto quando esposto per via orale entro 3 ore mentre una quantità significativa della dose è stata escreta 24 ore dopo la dose (Sandborgh-Englund et al. 2006).

Studies carried out on human subjects using TCS- containing cosmetics showed variable but significant amounts of TCS in their body fluids (Table 4) when compared with the unexposed controls (Allmyr et al. 2006; Sandborgh-Englund et al. 2006).

A single oral dose of 13 µmol TCS to human subjects increased plasma TCS level to 0.84 µM 4 h after ingestion and when repeated thrice daily for 12 days increased the plasma level to 1.2 µM (Bagley and Lin 2000) but administration of
14 µmol TCS per oral increased the plasma level to 0.75 µM, 3 h post-dose (Sandborgh-Englund et al. 2006).

I risultati non sono confrontabili a causa di alcuni fattori di riequilibrio che includevano la dimensione del campione e la variazione tra i soggetti. Prima di entrare nel flusso sanguigno, il TCS viene coniugato dalla pelle (Moss et al. 2000). Sia l’assorbimento percutaneo che quello gastrointestinale sono suscettibili al metabolismo di primo passaggio in cui il TCS è coniugato con glucuronati e solfati (Moss et al. 2000), il processo noto per essere il mezzo cellulare di disintossicazione.

I dati tossicocinetici sulla somministrazione orale e cutanea del TCS nell’uomo sembrano limitati. In uno studio sull’esposizione controllata, circa il 70% del TCS plasmatico totale è in forma coniugata (Sandborgh-Englund et al. 2006) e verrebbe svuotato prevalentemente attraverso l’urina, l’equilibrio è in forma non coniugata che dovrebbe evocare risposte fisiologiche. Tuttavia, dai dati presentati da Allmyr et al. (2009), l’equilibrio del 30% pari a 0,03–0,08 µM TCS nel plasma non è riuscito ad attivare il recettore X del pregnano (hPXR) indipendentemente dall’elevato livello di esposizione.

Oltre al sangue, sono stati registrati livelli rilevabili di TCS nel latte materno (Dayan 2007) e nelle urine (Benny et al.2014; Tabella 4). Azzouz e colleghi (2016) hanno riportato 41,4, 7,3 e 7,3 nM rispettivamente nel sangue intero, nel latte materno e nelle urine come concentrazioni massime di TCS da esseri umani sani. In nazioni altamente industrializzate come gli Stati Uniti, circa due terzi di 90 ragazze, di età compresa tra 6 e 8 anni, sono stati segnalati per mostrare TCS urinaria rilevabile che va da 5,5 nM a 3,3 µM (Wolff et al. 2007).

Tra alcuni bambini in età scolare cinese di età compresa tra 3 e 24 anni, sono stati riportati livelli di TCS più elevati nelle urine (media geometrica di 13 nM) tra le femmine rispetto ai loro omologhi maschi, in modo significativo (93% di frequenza di rilevamento) tra quelli tra i 18 ei 24 anni (Li et al.2013).

Al momento non è chiaro se il genere giochi un ruolo definitivo nel metabolismo della TCS, come riportato da Clayton et al. (2011) dalla National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) tra la popolazione degli Stati Uniti di età compresa tra 50 anni aveva mostrato che i maschi avevano TCS urinario più alto rispetto alle femmine (472,34 contro 329,42 nM) mentre i dati di Yin et al. (2015) degli intervistati (<50 anni) contenenti lo stesso numero di entrambi i sessi hanno riportato una media geometrica più alta per TCS urinario tra le femmine rispetto ai maschi (1,83 nmol / g creatinina vs. 1,1 nmol / g creatinina). I dati del CDC statunitense (2014), tuttavia, non sono apparsi a sostegno di questa osservazione.

Metabolismo del triclosan

Il TCS è prontamente metabolizzato e può essere ampiamente distribuito nei tessuti compreso il cervello (Geens et al. 2012) mostrando la sua capacità di attraversare la barriera emato-encefalica. Induce il citocromo P450 nei microsomi epatici di ratto, gli enzimi responsabili del suo metabolismo (Hanioka et al.1997; Kanetoshi et al.1992).

Subisce glucuronidazione e solfatazione negli animali e nell’uomo (Sandborgo-Englund et al. 2006; Wang et al. 2004) indipendentemente dalla via di somministrazione. Nei topi, il TCS è metabolizzabile in solfato, glucuronide, 2,4-diclorofenolo e derivati ​​idrossilici. Una piccola quantità (0,36%) di TCS non coniugato è stata rilevata nel plasma sanguigno quando somministrato per via intraperitoneale (Cherednichenko et al.2012).

Sia nei ratti che nell’uomo, l’applicazione topica di TCS sulla pelle genera una frazione del prodotto di coniugazione del solfato del composto lasciandone una quantità maggiore non coniugata (Moss et al. 2000). In ratti e topi, il TCS libero viene escreto nella bile ed eliminato attraverso le feci (Fang et al.2014).

Il TCS può inibire le attività degli enzimi coniuganti, glucuroniltransferasi e sulfotransferasi, verso 3-idrossibenzo (α) pirene, acetaminofene e bisfenolo A nei microsomi epatici umani (Wang et al.2004) eventualmente bloccando l’eliminazione di questi composti e allo stesso tempo aumentando la loro tossicità quando co-somministrati. La coniugazione del glucuronato predomina negli esseri umani ed è secreta nelle urine insieme alla specie non coniugata (Arbuckle et al.2015; Benny et al.2014; Weiss et al.2015).

L’emivita di eliminazione per TCS è più alta negli esseri umani che negli animali da laboratorio come i ratti (ad esempio, 13-29 ore negli esseri umani, 25-32 ore nei criceti, 10-15 ore nei ratti e 8-12 ore nei topi) quando somministrato per via orale (NICNAS 2009). L’emivita di eliminazione è correlata alla tossicità del farmaco.

Sulla base di ciò, si prevede che il TCS dovrebbe essere più tossico se applicato in condizioni simili ai ratti rispetto agli esseri umani e questo deve essere preso in considerazione nella valutazione del rischio umano utilizzando dati sugli animali.

Attività di disturbo endocrino e tossicità del triclosan

Il meccanismo di distruzione endocrina da parte di agenti esogeni può assumere molte forme (Colborn et al.1993; Golden et al.1999; Hollander 1997; Solomon and Schettler 2000; Wingspread 1991), quella comunemente riscontrata è l’inibizione dell’ormone (agonista) dal legame i suoi recettori competendo per i siti di legame del recettore con l’antagonista.

Questo è un meccanismo attraverso il quale TCS mostra la sua attività di perturbazione endocrina (Ahn et al.2008; Gee et al.2008; Jung et al.2012). È noto che l’occupazione del sito recettoriale da parte di un ligando induce un cambiamento conformazionale nel recettore che porta alla generazione dei fattori di trascrizione necessari per l’espressione dei geni sensibili agli ormoni.

L’espressione di geni sensibili agli estrogeni attraverso l’antagonista porta a vari effetti fisiologici non controllati, come ipospadia, criochidismo e cancro (Meng 2005). Sono state dimostrate attività TCS estrogenica, antiestrogenica, androgenica e antitiroidea in vitro e in vivo in animali da laboratorio e acquatici (Arancibia et al.2009; Crofton et al.2007; Henry and Fair 2013; Jung et al.2012; Schiffer et al.2014; Wallet et al.2013) a concentrazioni rilevanti per l’ambiente. È stato anche dimostrato il suo effetto antiestrogenico negli ovini (James et al. 2010) e anti-androgenicità nei ratti albini (Kumara et al. 2009).

Gli effetti fisiologici osservati come la pubertà precoce (Stoker et al.2010) e la cancerogenicità (Lee et al. 2012b) potrebbero essere spiegati come conseguenza dell’eccessiva stimolazione dei recettori presumibilmente dall’alta concentrazione di TCS (Henry e Fair 2013) o come conseguenza della sua occupazione del dominio di legame del ligando del recettore (Ahn et al.2008; Gee et al.2008; Jung et al.2012; Meng 2005).

Sono necessari più dati che mettono in relazione la concentrazione di TCS rilevante per l’ambiente con gli effetti fisiologici riportati come gli effetti avversi sulla riproduzione negli animali (Kumara et al. 2009).

Sembra che i dati si stiano accumulando a sostegno del ruolo etiologico del TCS nella carcinogenesi (Lee et al. 2012b; Rodricks et al. 2010; Winitthana et al. 2014; Wu et al. 2014; Yueh et al. 2014). È stato riportato che la tumorigenesi epatica nei topi esposti a TCS è mediata dal recettore α attivato dal proliferatore del perossisoma (PPARα)

via di segnalazione (Rodricks et al.2010; Wu et al.2014). Ma il lavoro di Yueh et al. 2014 in cui il tumore è stato promosso in topi esposti a 0,1 mol / kg TCS nell’acqua potabile per 8 mesi dopo il pretrattamento con dietilnitrosamina (un pro-cancerogeno) non ha attivato PPARα nella promozione del cancro.

Sarebbero necessari dati aggiuntivi per negare o confermare questi rapporti contrastanti. PPARα è un fattore di trascrizione attivato da ligando appartenente alla superfamiglia dei recettori nucleari (Corton et al.2014). Svolge un ruolo chiave nella regolazione del metabolismo lipidico. La sua attivazione da parte dei proliferatori di perossisomi è una modalità d’azione ben caratterizzata dell’epatocarcinogenesi nei roditori (Corton 2010; Corton et al. 2014).

L’epatocarcinogenesi TCS tramite la via di segnalazione PPARα non è prevista negli esseri umani perché è nota che la via è molte volte meno attiva negli esseri umani rispetto ai topi (Health Canada 2012; US EPA 2008).

Il rapporto di Lu e Archer (2005) in cui il tumore mammario è stato inibito in ratti trattati con metilnitrosourea alimentati con diete contenenti TCS può apparire in contrasto con i precedenti rapporti sull’attività di promozione del tumore del TCS, ma in realtà dà credito all’effetto antiestrogenico del TCS poiché la presenza di estradiolo è un requisito per lo sviluppo del cancro al seno (Fernandez e Russo 2010; Gee et al. 2008; Henry e Fair 2013).

Ma il rapporto di studi più recenti (Lee et al.2014) ha mostrato che la progressione del cancro indotto da TCS nella cellula di cancro al seno umano MCF-7 si è verificata attraverso la via di segnalazione mediata dal recettore degli estrogeni, il che implica che il TCS partecipa attraverso molteplici meccanismi alla progressione del cancro al seno.

Il TCS altera l’omeostasi tiroidea (Kodavanti e Curras-Collazo 2010; Veldhoen et al. 2006). Riduce i livelli circolanti degli ormoni (ipotiroxinemia) negli animali esposti (Crofton et al. 2007; Petersen et al. 2013). Il composto interferisce con i processi di sviluppo mediati dalla tiroide dei girini nelle rane (Fort et al. 2010, 2011).

The effects are expected to be shared by all animals including humans whose cellular metabo- lism involves thyroid signalling pathway. Multiple mecha- nisms including induction of phases I and II enzymes through activation of pregnane X receptor are thought to be responsible for the anti-thyroid activity (Hanioka et al. 1996; Jacobs et al. 2005; Jinno et al. 1997; Paul et al. 2010). Sodium/iodide symporter is the protein normally responsible for iodide uptake but its role in this scenario has not been defined (Friesema et al. 2005; Paul et al. 2010).

TCS toxicity has been demonstrated in a number of cells including human live and cancer cells (Arancibia et al. 2009; Wallet et al. 2013) exhibiting different tox- icities in different cells (Table 5). It is pro-apoptotic at ≥1 nM and cytotoxic at ≥50 µM in human choriocarcinoma-derived placental JEG-3 cell line when exposed

for at least 24 h (Honkisz et al. 2012) but may not in certain cells (Weatherly et al. 2016). Its mitochondrial uncoupling activity resulting in the loss of oxidative phosphorylation and consequently reduced ATP generation has been documented in vitro (Ajao et al. 2015, Weatherly et al. 2016) and in vivo (Shim et al. 2016) at micromolar exposure levels. TCS is a pro-oxidant (Ma et al. 2013; Tamura et al. 2012; Yueh et al. 2014).

The pro- oxidant activity is thought to be related to the activity of 2,4-dichlorophenol (Gou et al. 2014), one of the TCS chlorinated by-products of photolysis. TCS oxidation of deoxyguanosine has been demonstrated to be inversely related to DNA methylation (Ma et al. 2013), a biomarker for tumour development and progression.

The generation of reactive oxygen species is significant in cells such as β cells known for low expression of antioxidant enzymes (Pi et al. 2007) which definitely impacts on insulin synthesis and function and ultimately diabetes pathogenesis. TCS generally demonstrates low acute toxicity in rodents with LD50 values in excess of g/kg body weight (US FDA 2008).

There are reports that rats showed pathologic changes in liver and blood when chroni- cally exposed for more than 13 weeks at doses higher than 150 ppm in the diet (US FDA 2008) or in excess of 300 ppm/day by oral gavage after 4 days (Bhargava and Leonard 1996; Crofton et al. 2007; DeSalva et al. 1989). Renal toxicity has also been reported in rats orally dosed 200 ppm/day for 6 weeks (Hassan et al. 2014).

The activity of TCS in muscle Ca2+ dysregulation in mouse has been investigated (Cherednichenko et al. 2012). Expo- sure to TCS at 25 ppm (≥0.09 mol/kg) for ≤60 min intraperitoneally was recorded to impair excitation–con- traction coupling showing that the compound may be myotoxic.

In vivo human toxicity of TCS has not been precisely demonstrated, but detectable levels of TCS reported in the body fluids such as blood, breast milk and urine of exposed humans (Table 4) as well as in human tissues such as adipose tissue, brain, liver and nails (Table 6) fuel the conception that the compound may possibly impact human physiology.

The high TCS concentrations in the tissues (Table 6) relative to the environmental concentra- tions (Tables 2, 3) may imply that TCS bio-accumulates and extensively distributed in human tissues.

There have been reported cases of TCS-induced aller- gic reactions in human subjects. Dermatitis following prolonged use of TCS-containing hand washes (Wong and Beck 2001) or when further exposed to sunlight after use (Schena et al. 2008) have been recorded. Similarly, blisters were known to have erupted in the mouth and on the lips of human subjects following prolonged use of TCS-containing toothpaste (Robertshaw and Lep- pard 2007).

Epidemiological report has associated the increased TCS levels in urine with immune dysfunction (Clayton et al. 2011), allergic reactions and production of asthma in the children (Bertelsen et al. 2013; Spanier et al. 2014). Laboratory demonstration has shown that TCS is able to interact with human serum albumin resulting in conformational change of the protein (Chen et al. 2012a).

Il legame di sostanze tossiche all’albumina sierica può impedire il trasporto di sostanze endogene e causare cambiamenti conformazionali nella molecola proteica, che possono influenzarne l’attività o addirittura modificarne la funzione fisiologica (Qin et al. 2010; Soares et al. 2007).

Uno studio retrospettivo (Vélez et al. 2015) ha rilevato che l’elevata TCS nell’urina materna era correlata positivamente con la ridotta fecondità. Se questo risultato sia correlato o meno all’estrogenicità del TCS (Jung et al. 2012) non è attualmente chiaro. Si ritiene che gli effetti avversi del TCS nell’uomo siano l’inibizione della sintasi dell’acido grasso di tipo 1 (FAS 1) (IC50 ≥ 10 µM) e l’inibizione parziale dell’enoil riduttasi delle reazioni FAS 1 (Liu et al. 2002).

Il meccanismo citotossico del TCS viene esplorato per il bersaglio dei farmaci nella terapia del cancro (Sadowski et al.2014).

Destino del triclosan nell’acqua ambientale

Gli impianti di trattamento delle acque reflue (WWTP) non sono progettati per rimuovere farmaci o ED; piuttosto le rimozioni si basano sulle proprietà fisiche e chimiche dei composti. L’efficienza degli impianti di depurazione viene misurata utilizzando parametri quali la domanda biochimica di ossigeno (BOD) e la domanda chimica di ossigeno (COD), che non tengono conto della rimozione dell’ED.

Durante il trattamento delle acque reflue, gli ED vengono rimossi solo parzialmente e sono quindi spesso rilevati negli effluenti del WWTP (Gomez et al. 2007; Svenson et al. 2003). Di conseguenza, il TCS non viene completamente rimosso dagli influssi dei WWTP, (Bock et al.2010; Snyder et al. 2007) o per niente durante il trattamento primario (Lozano et al.2013) e tutto ciò che rimane nella fase acquosa viene rilasciato. nel corpo idrico ricevente che può avere un impatto sugli ecosistemi acquatici.

TCS è stabile all’idrolisi; studi di laboratorio hanno dimostrato che era stabile a pH 4, 7 e 9 (US EPA 2008b). Non si prevede che TCS volatilizzi in modo significativo data la sua bassa pressione di vapore di 4 × 10-6 mm Hg a 20 ° C (Ciba Specialty Chemicals 2003), tuttavia subisce biodegradazione, fotolisi e reazioni fotochimiche, processi ritenuti responsabili per la sua riduzione in acque naturali.

Negli impianti di trattamento convenzionali, una quantità sostanziale di TCS viene rimossa dalle acque reflue (Tabella 7) ma processi di trattamento avanzati come l’ozonizzazione, la fotolisi e la microfiltrazione / nanofiltrazione con osmosi inversa (processo a membrana) hanno ottenuto una rimozione piuttosto totale dei farmaci (Watkinson et al. . 2007; Ziylan e Ince 2011) (Tabella 8).

Negli impianti di trattamento delle acque reflue che utilizzano un bioreattore a membrana, si prevede che una quantità stimata di oltre il 90% in massa di triclosan sia stata rimossa dall’acqua (Wijekoon et al.2013). L’elevata percentuale di TCS segnalata come rimossa negli impianti di trattamento delle acque reflue, in particolare negli impianti che impiegano il processo convenzionale a fanghi attivi, può essere attribuita alla biodegradazione in condizioni aerobiche (Bester 2003, 2005; Heidler e Halden 2007; Ying et al.2007 ). Gli impianti di trattamento dei fanghi con processo di trattamento biologico hanno mostrato la massima rimozione di TCS (Tohidi e Cai 2016).

È stata segnalata l’abbondanza di degradatori del TCS batterico, ovvero i batteri ossidanti l’ammoniaca (AOB) e il ceppo KCY1 di Sphingopyxis nei sistemi a fanghi attivi (Lee e Chu 2015). Si ritiene che l’ammoniaca monoossigenasi espressa da AOB sia responsabile della degradazione del TCS (Roh et al. 2009) mentre la diossigenasi nel ceppo KCY1 co-metabolizzi TCS (Lee et al. 2012b).

Sfingopyxis ceppo KCY1, un batterio delle acque reflue declorina TCS presumibilmente attraverso la via 2,3-diossigenasi (Lee et al. 2012b) producendo metaboliti androgeni (Lee et al. 2012a). Trametes versicolor e Pycnoporus cinnabarinus, specie di funghi marciume bianco che crescono naturalmente sul legno morto, possono degradare il TCS. Trametes versicolor converte il TCS in 2-O- (2,4,4′-triclorodifenil etere) -β-D-xilopiranoside, 2-O- (2,4,4′-triclorodifenil etere) -β-D-glicopiranoside,

e 2,4-diclorofenolo mentre Pycnoporus cinnabarinus converte TCS in 2,4,4′-tricloro-2′-metossidifeniletere e 2-O- (2,4,4′triclorodifenil etere) -β-D- glicopiranoside (Hundt et al. 2000). I metaboliti sono stati trovati meno tossici ma di attività microbiocida inferiore rispetto al TCS (NICNAS 2009).

Pseudomonas putida triRY e Alcaligenes xylosoxidans subsp. È stato riportato che i denitrificanti TR1 utilizzano il TCS come unica fonte di carbonio e il TCS in particelle chiare da agar (Hundt et al. 2000), questo può essere utilizzato nel biorisanamento.

Recenti prove di laboratorio hanno dimostrato che la degradazione massima a 2,4-diclorofenolo e Cl- da parte di Aspergillus versicolor si è verificata a pH 5 e 7, a seconda del substrato (Taştana e Dönmeza 2015). Recentemente sono stati segnalati prodotti di trasformazione minori (7%) della biodegradazione del TCS, vale a dire derivati ​​monoidrossi, diidrossitriclosan e triclosan-O-solfato nei fanghi attivi (Chen et al.2015).

I derivati ​​idrossilati sono stati segnalati in precedenza come prodotti della trasformazione del triclosan da Sphingomonas sp. PH-07 (Kim et al.2011). Il significato ecotossicologico di questi prodotti di trasformazione minore appare al momento oscuro. Tuttavia, la controversia circonda ancora l’impatto del TCS sulla biodegradazione di altri co-inquinanti in un dato mezzo (Stasinakis et al. 2007; Svenningsen et al. 2011).

Gli ossidanti chimici come il cloro libero (Canosa et al. 2005a), l’ozono (Chen et al. 2012b; Suarez et al. 2007), il permanganato (Zhang e Huang 2003) e la monoclorammina (Wu et al. 2012b) sono in grado di degradare TCS in ambiente acquatico. Di tutti questi ossidanti, il permanganato è stato segnalato come in grado di degradare tutto il TCS in acqua in condizioni naturali (pH 8.1) e a differenza di altri ossidanti non è influenzato dalla matrice (Wu et al. 2012b).

Il TCS che persiste negli effluenti dopo il trattamento a fanghi attivi può essere trasformato chimicamente dopo lo scarico. L’ossidante disinfettante dell’acqua, l’ipoclorito di sodio, una fonte di cloro libero viene generalmente utilizzato e potrebbe clorare il TCS, generando derivati ​​clorurati come 2,4-diclorofenolo e 2,4,6-triclorofenolo (Canosa et al. 2005a; Fiss et al. 2007 ). L’ozonolisi sembra essere il metodo più efficiente per rimuovere il TCS in mezzo acquoso (Tabella 8).

Genera, oltre ai derivati ​​clorurati cloro-catecolo, mono-idrossi-triclosan e di-idrossi-triclosan (Chen et al. 2012b) che sono noti per essere più dannosi del TCS per gli animali acquatici.

Il TCS è degradabile sotto irradiazione UV (fotolisi) (Durán-Álvarez, et al.2015; Lindstrom et al.2002; Tixier et al.2002). La suscettibilità ai raggi UV nel mezzo acquoso è correlata ai coefficienti di assorbimento dei grandi molari TCS (Carlson et al.2015). La fotolisi può essere una via significativa di trasformazione del TCS nelle acque superficiali durante l’estate.

Le prove di laboratorio hanno dimostrato che il TCS non è apprezzabilmente fotodegradato nei suoli rispetto ai campioni d’acqua (Durán-Álvarez, et al. 2015). Si ritiene che la fotolisi diretta del TCS sia ostacolata dalla presenza di sostanze organiche che riflettono i fotoni incidenti (Hoigné et al. 1989).

La fotolisi del TCS può essere migliorata in mezzo acquoso, da un pH (alcalino) elevato in presenza di un sensibilizzante come gli ioni Fe (III) (Martínez-Zapata et al. 2013) o in presenza di tensioattivo nell’acqua mezzo che svolge un ruolo di accelerazione (Qiao et al. 2014).

La fotolisi produce 2,4-diclorofenolo e 2,4,6-triclorofenolo come prodotti di degradazione TCS stabili (Canosa et al. 2005b; Chen et al. 2012b; Fiss et al. 2007; Sanchez-Prado et al. 2006) mentre piccole quantità di derivati ​​della diossina (2,8 diclorodibenzodiossina (DCDD) e furano (dicloroidrossidibenzofurano) nel mezzo acquoso sono prodotte come prodotti minori (Latch et al.2003, 2005; Sanchez-Prado et al.2006; Son et al. Questi fotoprodotti sono più tossici del composto originario (TCS) (Sanchez-Prado et al. 2006).

Secondo quanto riferito, circa il 5% del TCS è stato trasformato in metiltriclosano (MCS) dall’attività microbica (Bester 2003, 2005; Heidler e Halden 2007; Lozano et al.2013). La destinazione finale del TCS e dei suoi metaboliti idrofobici come MCS sono i fanghi di depurazione (fanghi attivi e biosolidi) attraverso l’assorbimento in cui si trovano in quantità maggiori rispetto al mezzo acquatico effluente (Chen et al.2011; Heidler e Halden 2007; Kinney et al.2008; McAvoy et al.2002; Ying e Kookana 2007).

Studi condotti su WWTP che includevano un impianto svizzero hanno mostrato che una frazione maggiore di TCS era adsorbita dai fanghi rispetto a quella presente nella fase acquosa (Bester 2003; Singer et al. 2002). Il lavoro di Heidler e Halden (2007) sembra averlo confermato, i quali hanno riportato una media dell’80% di TCS legati al particolato.

Rapporti successivi da studi sul bilancio di massa (Lozano et al.2013; Tohidi e Cai 2016) hanno confermato l’assorbimento di TCS sul particolato e quindi la sua rimozione dalla fase acquosa. Il rapporto degli studi di Lozano et al. Il 2013 sul WWTP ha mostrato che la maggior parte del TCS viene rimosso dalla fase acquosa durante il trattamento secondario e i processi di nitrificazione-denitrificazione e che non avviene alcuna rimozione durante il processo di trattamento primario.

Suggeriamo un approccio sistematico nell’interpretazione dei risultati degli studi di bilancio di massa sulla rimozione del TCS negli effluenti del WWTP in considerazione della sovrastima riportata quando confrontati con gli studi sul campo (Lozano et al.2013).

Il fango è la destinazione finale sia del TCS che del suo metabolita principale, MCS. Le concentrazioni di TCS riportate nei fanghi di diversi impianti in Germania erano comprese tra 1,4 µmol e 30,4 µmol / kg (Bester 2003) mentre l’intervallo negli Stati Uniti era 1,8-53,9 µmol / kg (McA- voy et al. 2002) e 69,1 µmol – 190 µmol / kg nei biosolidi riportati altrove negli USA (Heidler e Halden 2007) (Tabella 9).

Questi valori sono molto più alti se confrontati con i risultati presentati da Azzouz e Balesteros (2015) (Tabella 10) e possono essere correlati a un maggiore utilizzo di TCS. Sia il composto originario che il suo metabolite trovano la loro strada nel terreno quando viene modificato con biosolidi e vengono trattenuti a seconda dell’interazione di fattori biotici e abiotici (Butler et al. 2012).

Clay has the least sorption for TCS while loamy soil the highest (Wu et al. 2009) and was reportedly more pronounced at top 10 cm soil layer and markedly occurs in summer (Butler et al. 2012). TCS sorption to soil may reduce in alkaline environment (Wu et al. 2009) releasing TCS to the aqueous medium.

Soil samples from ten agricultural sites in Michigan previously amended with biosolids, collected over two years were shown to retain triclosan (0.55–3.5 nmol/kg) (Cha and Cupples 2009) while 0.31–24.4 µmol/kg triclosan was found in biosolids from three Michigan wastewater treatment plants. In certain dewatered municipal biosolids, 37.6 µmol/kg of TCS were reported (Gottschall et al. 2012) considered high when compared with previous values (Table 9).

The practice of adding biosolids to agricultural soil has been reported in developed and developing countries (Table 10). In South Africa, six WWTP viz; Northern, Driefontein, Goudkoppie, Bush- koppie, Olifantsvlei and Ennerdale had been reported to generate a total of 91,611 tons of dry sludge per annum (Johannesburg Water 2015) which is used in composting by interested private farmers.

The concern is that biosolids may be an important source of TCS release to the environment as some 50 % mass of the incoming TCS in WWTP persist and are sequestered in the biosolids (Heidler and Halden 2007). The work of Waria et al. (2011) showed that TCS could be persistent in biosolids longer in fine sand (half-life 421 days) than silty clay loam (half-life 78 days) with MCS as a primary degradation product. TCS has been detected in soils amended with biosolids 33 years after application (Xia et al. 2010).

A report (Gottschall et al. 2012) detected TCS in the soil about a year after applica- tion. This raises fear that the use of biosolids in farming even after treatment (Angin and Yaganoglu 2009) may recycle TCS and/its toxic metabolites, given its potential
to persist (high estimated partition coefficient Koc = 9200 and stability to hydrolysis) in soil, thereby exposing soil dwelling animals such as earthworms to TCS toxicity and at the same time surreptitiously increasing the human body burden of TCS via trophic levels.

In anaerobic digester, exposure to oft-high level TCS concentrations has been recorded as leading to the proliferation of TCS- resistant genes (McNamara et al. 2014).

L’applicazione di biosolidi da tale digestore al suolo potrebbe anche portare al rilascio di batteri resistenti nell’ambiente (Burch et al.2014; Fahrenfeld et al.2014).

Alcune autorità (NICNAS 2009; Ying e Kookana 2007) hanno tentato di determinare i quozienti di rischio associati all’utilizzo degli effluenti degli impianti di trattamento dei fanghi nell’irrigazione. Tuttavia, la cinetica del TCS nei fanghi di depurazione, in particolare i biosolidi, non è stata studiata intensamente, il che continua a lasciare un vuoto nella conoscenza della quantità di TCS presente nei fanghi e per quanto tempo.

È inoltre necessaria un’ulteriore ricerca intensiva per chiarire la cinetica dei prodotti di degradazione del TCS come i derivati ​​della diossina noti per la loro tossicità e persistenza.

Bioaccumulo di triclosan ed ecotossicità

Sebbene il TCS abbia il potenziale (log Kow = 4,76) di bioaccumularsi nei tessuti adiposi, non ci sono prove nei tessuti umani. Esistono prove che il TCS ei suoi metaboliti si bioaccumulano nei topi (Kanetoshi et al.1992) così come nella flora e nella fauna acquatiche comprese le alghe, gli invertebrati e i pesci (Adolfsson-Erici et al.2002; Buser et al.2006; Cap-devielle et al.2008; Coogan e La Point 2008). Nella bile dei pesci sono state riportate concentrazioni di TCS fino a 276,3 µmol / kg (Abramis brama) (Houtman et al. 2004).

Di conseguenza, gli endpoint tossici attribuibili al TCS sono stati registrati in questi organismi. IC25 di 0,55 µmol / kg ha influenzato la schiudibilità in Zebrafish Danio rerio dopo 9 giorni di esposizione (Tatarazako et al. 2004). La capacità di nuotare del pesciolino fathead (Pimephales promelas) è stata ridotta se esposto a TCS ≥0,52 μM per 7 giorni (Chered-nichenko et al.2012) ma il livello di esposizione utilizzato nello studio potrebbe essere discutibile in quanto irrilevante per l’ambiente perché i livelli di TCS in le acque superficiali si verificano normalmente a livelli nanomolari (Tabella 3).

Le microalghe e l’idra magnipapillata sono membri importanti di prisere nell’ecosistema acquatico. Le comunità di microalghe sono particolarmente sensibili al TCS a concentrazioni efficaci di circa 0,035 nM (Wilson et al. 2009).

È stato riportato che alla concentrazione (EC10) di 3,4 nM per 96 ore di esposizione, TCS ha interessato la biomassa di Anabaena flos-aquae, l’alga blu-verde (Orvos et al. 2002). Tra le comunità microbiche bentoniche, è stato riscontrato che il TCS agisce come un fattore selettivo che favorisce la crescita dei cianobatteri rispetto alle alghe (Drury et al.2013).

L’implicazione ecotossicologica è che i cianobatteri producono tossine che colpiscono gli zooplancton e che a loro volta minaccia la sopravvivenza dei membri più alti dei livelli trofici (Bláha et al. 2009). L’esposizione di Hydra magnipapillata a TCS (3,5 µM per 4 h), ha provocato danni al tessuto epidermico e alla nematocisti (Park e Yeo 2012). IC25 di 0,55 µmol / kg ha influenzato la capacità di schiusa in Zebrafish Danio rerio dopo 9 giorni di esposizione (Tatarazako et al. 2004). Si pensa a piante e batteri

condividere le stesse vie di sintesi degli acidi grassi; e gli esperimenti condotti con la famiglia Arabidopsis delle Brasicaceae hanno dimostrato che la riduzione della proteina veicolante enoil-acilica è un bersaglio comune del TCS (Serrano et al. 2007), probabilmente implicando che è tossico per le piante tanto quanto per i batteri.

Il metiltriclosano (MCS) è un metabolita del TCS formato dalla metilazione batterica (Bester 2003, 2005). La sua presenza negli animali acquatici è stata pronunciata per la prima volta da Miyazaki et al. (1984) è noto per accumularsi negli animali acquatici rispetto al TCS presumibilmente a causa del suo coefficiente di ripartizione più elevato (log Kow = 5; log Koc = 4.1); confrontare TCS (log Kow: 4.2–4.8; log Koc: 4.3) (Chen et al.2011). È stato riportato che le concentrazioni di MCS nei pesci di lago sono comprese tra 4 e 370 ng / g (Balmer et al. 2004). Concentrazioni più elevate di 520–596 μg / kg di peso umido sono state riportate in pesci d’acqua dolce come Cyprinus carpio (Leiker et al. 2009).

Si prevede che l’impatto negativo del TCS sull’ecosistema avrà conseguenze economiche. L’Organizzazione delle Nazioni Unite per l’alimentazione e l’agricoltura (FAO) riporta (FAO 2014) che circa 25 milioni di tonnellate di alghe e altre alghe sono state raccolte ogni anno per essere utilizzate come cibo, nei cosmetici e per i fertilizzanti e vengono trasformate in agenti addensanti o additivi per mangimi animali .

Dati gli effetti negativi del TCS sulla flora e la fauna acquatiche come alghe e pesci, tutti i vantaggi economici come l’approvvigionamento di proteine ​​dalle risorse idriche e l’occupazione, rischiano carenze se la circolazione del TCS non è adeguatamente regolamentata.

Attività antimicrobica del triclosan

L’attività antimicrobica del TCS si estende contro batteri Gram positivi e Gram negativi non sporulanti, alcuni funghi (Schweizer 2001), Plasmodium falciparum e Toxoplasma gondii (Al-Doori et al. 2003). A basse concentrazioni il TCS è batteriostatico, che si basa sul suo effetto inibitorio sulla proteina batterica enoil acil vettore reduttasi (Heath et al. 1999) della via di allungamento degli acidi grassi, mentre a concentrazioni più elevate (come si trova nei preparati dermatologici) ha effetto battericida intercalazione della membrana e perdita di K + indotta da triclosan (Escalada et al.2005; Russell 2004; Villalain
et al.2001 ).

Gli stafilococchi, alcuni streptococchi, alcuni micobatteri, Escherichia coli e Proteus spp, ceppi di Staphylococcus aureus resistenti alla meticillina (MRSA) sono tutti sensibili alla TCS (Al-Doori et al.2003; Suller e Russell 1999). È stata riportata una concentrazione inibitoria minima del TCS di 500 ppb come battericida efficace nei prodotti. La doccia o il bagno con il 2% (p / p) di TCS ha dimostrato di essere una concentrazione efficace per la decolonizzazione dei pazienti la cui pelle è portatrice di MRSA (Tuffnell et al. 1987).

I prodotti a base di TCS sono stati utilizzati con successo per controllare l’MRSA (Brady et al.1990; Zafar et al.1995). Gli enterococchi sono molto meno suscettibili degli stafilococchi al TCS, mentre lo Pseudomonas aeruginosa è altamente resistente (Russell 2003) ad esso.
È stata segnalata resistenza microbica al TCS (McMurry et al.1998; Sanchez et al.2005) in cui si ritiene che l’impermeabilità della membrana e la pompa di efflusso giochino un ruolo meccanicistico importante (Gomez-Escalda et al.2001; Sanchez et al.2005) . Studi condotti in concentrazioni di TCS rilevanti per l’ambiente hanno prodotto resistenza al TCS (Nietch e Quinlan 2013).

Allo stesso modo, è stato segnalato che l’urbanizzazione con scarico regolare di TCS nelle acque superficiali favorisce la resistenza del TCS tra le comunità microbiche bentoniche (Drury et al. 2013). Il rapporto di McNamara e collaboratori (2014) sui digestori anaerobici ha mostrato che la struttura della comunità microbica e la concentrazione del TCS sono fondamentali per la selezione dei ceppi di resistenza.

Un recente rapporto (Gantzhorn et al.2015) ha dimostrato che la mutazione di uno dei fattori sigma (fattore di inizio della trascrizione richiesto per il riconoscimento della RNA polimerasi del suo promotore) in combinazione con quella del fab I (codifica per la proteina trasportatrice enoilacilica reduttasi ), conferisce al TCS una resistenza microbica di alto livello. Resta comunque da chiarire il ruolo preciso dei fattori sigma, in particolare quale dei fattori, ad esempio rpoS o rpoD, sia responsabile della mutazione.

La resistenza microbica al TCS può portare allo scenario peggiore di comparsa dei batteri insensibili agli antibiotici, i cosiddetti super insetti, così come la resistenza crociata ad altri antibiotici come l’isoniazide e l’etionamide (un pro-farmaci anti-tubercolosi), che target Mycobacterium tuberculosis enoyl acyl carrier protein reduttase (InhA) (Freundlich et al. 2009) sottolineando la necessità di regolare il TCS al fine di prevenire un uso eccessivo.

È necessario determinare il ruolo preciso del TCS nella selezione dei geni di resistenza agli antibiotici e di geni di resistenza multidita nell’ambiente. Anche la concentrazione di TCS necessaria per la selezione della resistenza nelle comunità ambientali deve essere elaborata.

Riferimenti

References
Adolfsson-Erici M, Petterson M, Parkkonen J, Sturve J (2002) Triclosan, a commonly used bactericide found in human milk and in the aquatic environment in Sweden. Chemosphere 46:1485–1489
Agüera A, Fernández-Alba AR, Piedra L, Mézcua M, Gómez MJ (2003) Evalu- ation of triclosan and biphenylol in marine sediments and urban wastewaters by pressurized liquid extraction and solid phase extraction followed by gas chromatography mass spectrometry and liquid chro- matography mass spectrometry. Anal Chim Acta 480:193–205
Ahn KC, Zhao B, Chen J, Cherednichenko G, Sanmarti E, Denison MS, Lasley B, Pessah IN, Kultz D, Chang DP, Gee SJ, Hammock BD (2008) In vitro biologic activities of the antimicrobials triclocarban, its analogs, and
triclosan in bioassay screens: Receptor-based bioassay screens. Environ Health Perspect 116:1203–1210
Ajao C, Andersson MA, Teplova VV, Nagy S, Gahmberg CG, Andersson LC, Haut- aniemi M, Kakasi B, Roivainen M, Salkinoja-Salonen M (2015) Mitochon- drial toxicity of triclosan on mammalian cells. Toxicol Rep 2:624–637
Al-Doori Z, Morrison D, Edwards G, Gemmell C (2003) Susceptibility of MRSA to triclosan. J Antimicrob Chemother 51:185–186
Allmyr M, Adolfsson-Erici M, McLachlan MS, Sandborgh-Englund G (2006) Triclosan in plasma and milk from Swedish nursing mothers and their exposure via personal care products. Sci Total Environ 372:87–93
Allmyr M, Harden F, Toms LM, Mueller JF, McLachlan MS, Adolfsson-Erici M, Sandborgh-Englund G (2008) The influence of age and gender on triclosan concentrations in Australian human blood serum. Sci Total Environ 393:162–167
Allmyr M, Panagiotidis G, Sparve E, Diczfalusy U, Sandborgh-Englund G (2009) Human exposure to triclosan via toothpaste does not change CYP3A4 activity or plasma concentrations of thy- roid hormones. Basic Clin Pharmacol Toxicol 105(5):339–344. doi:10.1111/j.1742-7843.2009.00455.x
Angin I, Yaganoglu AV (2009) Application of sewage sludge as a soil physical and chemical amendment. Ecoloji 19(73):39–47
Anumol T, Snyder SA (2015) Rapid analysis of trace organic compounds in water by automated online solid-phase extraction coupled to liquid chromatography–tandem mass spectrometry. Talanta 132:77–86
APUA (2011b) White paper prepared by The Alliance for the Prudent Use of Antibiotics (APUA), January 2011. http://www.tufts.edu/med/apua/con- sumers/personal_home_21_4240495089.pdf. Accessed 1 May 2015
Arancibia R, Caceres M, Martinez J, Smith PC (2009) Triclosan inhibits tumor necrosis factor-stimulated urikinase production in human gingival fibroblasts. J Periodontol 44:726–735
Arbuckle TE, Marro L, Davis K, Fisher M, Ayotte P, Bélanger P, Dumas P, LeBlanc A, Bérubé R, Gaudreau E, Provencher G, Faustman EM, Vigoren E, Ettinger AS, Dellarco AM, MacPherson S, Fraser WD (2015) Exposure to free and conjugated forms of bisphenol A and triclosan among preg- nant women in the MIREC cohort. Environ Health Perspect 123:277–284
Aryal N, Reinhold DM (2011) Phytoaccumulation of antimicrobials from biosol- ids: impacts on environmental fate and relevance to human exposure. Water Res 45:5545–5552
Azzouz A, Ballesteros E (2015) Determination of 13 endocrine disrupting chemicals in environmental solid samples using microwave-assisted solvent extraction and continuous solid-phase extraction followed by gas chromatography–mass spectrometry. Anal Bioanal Chem 1–11. http://0-link.springer.com.wam.seals.ac.za/article/10.1007/s00216-015- 9096-1/fulltext.html. Accessed 2 Dec 2015
Azzouz A, Rascón AJ, Ballesteros E (2016) Simultaneous determination of para- bens, alkylphenols, phenylphenols, bisphenol A and triclosan in human urine, blood and breast milk by continuous solid-phase extraction
and gas chromatography–mass spectrometry. J Pharm Biomed Anal 119:16–26. doi:10.1016/j.jpba.2015.11.024. Accessed 2 Dec 2015
Bagley DM, Lin YJ (2000) Clinical evidence for the lack of triclosan accumula- tion from daily use in dentifrices. Am J Dent 13:148–152
Balmer ME, Poiger T, Droz C, Romanin K, Bergqvist PA, Müller MD, Buser HR (2004) Occurrence of methyl triclosan, a transformation product of the bactericide triclosan, in fish from various lakes in Switzerland. Environ Sci Technol 38:390–395
Benny FG, Pycke LA, Geer MD, Ovadia A, Alizee MJ, Rolf UH (2014) Human fetal exposure to triclosan and triclocarban in an urban population from Brooklyn, New York. Environ Sci Technol 48(15):8831–8838
Bertelsen RJ, Longnecker MP, Løvik M, Calafat AM, Carlsen KH, London SJ, Carlsen KCL (2013) Triclosan exposure and allergic sensitization in Norwegian children. Allergy 68:84–91
Bester K (2003) Triclosan in a sewage treatment process—balances and moni- toring data. Water Res 37(16):3891–3896
Bester K (2005) Fate of triclosan and triclosan-methyl in sewage treatment plants and surface waters. Arch Environ Contam Toxicol 49(1):9–17
Bhargava HN, Leonard PA (1996) Triclosan: applications and safety. Am J Infect Control 24:209–218
Bláha L, Babica P, Maršálek B (2009) Toxins produced in cyanobacterial water blooms—toxicity and risks. Interdiscip Toxicol 2(2):36–41
Blanset DL, Zhang J, Robson MG (2007) Probabilistic estimates of lifetime daily doses from consumption of drinking water containing trace levels of N,N-diethyl-meta-toluamide (DEET), triclosan, or acetaminophen and the associated risks to human health. Hum Ecol Risk Assess 13:615–631
Bock M, Lyndall J, Barber T, Fuchsman P, Perruchon E, Capdevielle M (2010) Probabilistic application of a fugacity model to predict triclosan fate during wastewater treatment. Integr Environ Assess Manag 6:393–404
Brady L, Thomson M, Palmer M, Harkness J (1990) Successful control of endemic MRSA in a cardiothoracic surgical unit. Med J Aust 152:240–245
Burch TR, Sadowsky MJ, LaPara TM (2014) Fate of antibiotic resistance genes and class 1 integrons in soil microcosms following the application
of treated residual municipal wastewater solids. Environ Sci Technol. doi:10.1021/es501098g
Buser HR, Balmer ME, Schmid P, Kohler M (2006) Occurrence of UV filters
4-methylbenzylidene camphor and octocrylene in fish from various Swiss rivers with inputs from wastewater treatment plants. Environ Sci Technol 40(5):1427–1431
Butler E, Whelan MJ, Sakrabani R, van Egmond R (2012) Fate of triclosan in field soils receiving sewage sludge. Environ Pollut 167:101–109
Calafat AM, Ye X, Wong LY, Reidy JA, Needham LL (2008) Urinary concentra- tions of triclosan in the U.S. Population: 2003–2004. Environ Health Perspect 116:303–307
Canada (2007) Food and drugs regulations: cosmetic regulations, C.R.C., c. 869. http://lawslois.justice.gc.ca/eng/regulations/C.R.C.,_c._869/FullText. html. Accessed 7 Sept 2015
Canosa P, Morales S, Rodríguez I, Rubí E, Cela R, Gómez M (2005a) Aquatic degradation of triclosan and formation of toxic chlorophenols in presence of low concentrations of free chlorine. Anal Bioanal Chem 383:1119–1126
Canosa P, Rodriguez I, Rubi E, Cela R (2005b) Optimization of solid-phase microextraction conditions for the determination of triclosan and possible related compounds in water samples. J Chromatogr A 1072(1):107–115
Capdevielle M, Egmond RV, Whelan M, Versteeg D, Hofmann-Kamensky M, Inauen J, Cunningham V, Voltering D (2008) Consideration of exposure and species sensitivity of triclosan in the freshwater environment.
Integr Environ Assess Manag 4(1):15–23
Carlson JC, Stefan MI, Parnis JM, Metcalfe CD (2015) Direct UV photolysis of selected pharmaceuticals, personal care products and endocrine disruptors in aqueous solution. Water Res 84:350–361
Cha J, Cupples AM (2009) Detection of the antimicrobials triclocarban and triclosan in agricultural soils following land application of municipal biosolids. Water Res 43:2522–2530
Chedgzoy P, Winckle G, Heard CM (2002) Triclosan: release from transdermal adhesive formulations and in vitro permeation across human epider- mal membranes. Int J Pharm 235:229–236
Chen X, Nielsen JL, Furgal K, Liu Y, Lolas IB, Bester K (2011) Biodegradation of triclosan and formation of methyl-triclosan in activated sludge under aerobic conditions. Chemosphere 84:452–456
Chen J, Zhou X, Zhang Y, Zi Y, Qian Y, Lin S (2012a) Binding of triclosan to human serum albumin: insight into the molecular toxicity of emerging contaminant. Environ Sci Pollut Res 19(7):2528–2536
Chen XJ, Richard J, Liu YL, Dopp E, Tuerk J, Bester K (2012b) Ozonation products of triclosan in advanced wastewater treatment. Water Res 46(7):2247–2256

Chen X, Casas ME, Nielsen JL, Wimmer R, Bester K (2015) Identification of triclosan-O-sulfate and other transformation products of triclosan formed by activated sludge. Sci Total Environ 505:39–46
Cherednichenko G, Zhang R, Bannister RA, Timofeyev V, Li N, Fritsch EB, Feng W, Barrientos GC, Schebb NH, Hammock BD, Beam KG, Chiamvimonvat N, Pessah IN (2012) Triclosan impairs excitation-contraction cou-
pling and Ca2+ dynamics in striated muscle. Proc Natl Acad Sci USA 109(35):14158–14163. doi:10.1073/pnas.1211314109
Chi GT, Churchley J, Huddersman KD (2013) Pilot-scale removal of trace steroid hormones and pharmaceuticals and personal care products from municipal wastewater using a heterogeneous fenton’s catalytic process. Int J Chem Eng Article ID 760915. doi:10.1155/2013/760915
Chu S, Metcalfe CD (2007) Simultaneous determination of triclocarban and triclosan in municipal biosolids by liquid chromatography tandem mass spectrometry. J Chromatogr 1164:212–218
Ciba Speciality Chemicals (2003) Ciba Irgasan DP 300, Irgacare MP—Toxico- logical and ecological data. Pub. No. PC.PH.TOX.0301.e.02
Clayton EMR, Todd M, Dowd JB, Aiello AE (2011) The impact of bisphenol A and triclosan on immune parameters in the U.S. population, NHANES 2003–2006. Environ Health Perspect 119:390–396
Colborn T, vom Saal FS, Soto AM (1993) Developmental effects of endocrine- disrupting chemicals in wildlife and humans. Environ Health Perspect 101(5):378–384
Coogan MA, La Point TW (2008) Snail bioaccumulation of triclocarban, triclosan, and methyltriclosan in a North Texas, USA, stream affected by wastewater treatment plant runoff. Environ Toxicol Chem 27(8):1788–1793
Corton JC (2010) Mode of action analysis and human relevance of liver tumors induced by PPARa activation. In: Hsu CH, Stedeford T (eds) Cancer
risk assessment: chemical carcinogenesis, hazard evaluation, and risk quantification. Wiley, Hobokon, pp 438–481
Corton JL, Cunningham ML, Hummer BT, Lau CB, Meek JM, Peters JM, Popp JA, Rhomberg L, Seed J, Klaunig JE (2014) Mode of action framework analy- sis for receptor-mediated toxicity: the peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARalpha) as a case study. Crit Rev Toxicol 44:1–49
Crofton KM, Paul KB, DeVito MJ, Joan M, Hedge JM (2007) Short-term in vivo exposure to the water contaminant triclosan: evidence for disruption of thyroxine. Environ Toxicol Pharmacol 24:194–197
Dann AB, Hontela A (2011) Triclosan: environmental exposure, toxicity and mechanisms of action. J Appl Toxicol 31(4):285–311
Dayan AD (2007) Risk assessment of triclosan (Irgasan R) in human breast milk.
Food Chem Toxicol 45:125–129
DeSalva SJ, Kong BM, Lin YJ (1989) Triclosan: a safety profile. Am J Dent 2:185–196
Dhillon GS, Kaur S, Pulicharla A, Brar SK, Cledón M, Verma M, Surampalli RY (2015) Triclosan: current status, occurrence, environmental risks and bioaccumulation potential. Int J Environ Res Public Health 12(5):5657–5684
Drury B, Scott J, Rosi-Marshall EJ, Kelly JJ (2013) Triclosan exposure increases triclosan resistance and influences taxonomic composition of benthic bacterial communities. Environ Sci Technol 47:8923–8930
Durán-Álvarez JC, Prado B, González D, Sánchez Y, Jiménez-Cisneros B (2015) Environmental fate of naproxen, carbamazepine and triclosan in wastewater, surface water and wastewater irrigated soil—results of laboratory scale experiments. Sci Total Environ 538:350–362
Escalada MG, Russell AD, Maillard JY, Ochs D (2005) Triclosan-bacteria interac- tions: single or multiple target sites? Lett Appl Microbiol 41:476–481
European Commission (2010) Council directive 76/768/EEC of 27 July 1976 on the approximation of the laws of the Member States relating to cos- metic products. Annex VI: List of preservatives which cosmetic products may contain. http://eurlex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri CO NSLEG:1976L0768:20100301:en.pdf
Fahrenfeld N, Knowlton K, Krometis LA, Hession WC, Xia K, Lipscomb E, Libuit K, Green BL, Pruden A (2014) Effect of manure application on abun- dance of antibiotic resistance genes and their attenuation rates in soil: field-scale mass balance approach. Environ Sci Technol 48(5):2643–2650
Fair PA, Lee HB, Adams J, Darling C, Pacepavicius G, Alaee M, Bossart GD, Henry N, Muir D (2009) Occurrence of triclosan in plasma of wild Atlantic bot- tlenose dolphins (Tursiops truncatus) and in their environment. Environ Pollut 157(8–9):2248–2254

Fang JL, Vanlandingham M, da Costa GG, Beland FA (2014) Absorption and metabolism of triclosan after application to the skin of B6C3F1 mice. Environ Toxicol (Epub ahead of print). www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed. Accessed 29 Aug 2015
FAO (2014) The state of world fisheries and aquaculture 2014 Rome. www.fao. org/3/a-i3720e.pdf. Accessed 1 Nov 2015
Fernandez SV, Russo J (2010) Estrogen and xenoestrogens in breast cancer.
Toxicol Pathol 38:110–122
Fiss EM, Rule KL, Vikesland PJ (2007) Formation of chloroform and other chlo- rinated by-products by chlorination of triclosan-containing antibacte- rial products. Environ Sci Technol 41(7):2387–2394
Foran CM, Bennett ER, Benson WH (2000) Developmental evaluation of a potential non-steroidal estrogen: triclosan. Mar Environ Res 50:153–156
Fort DJ, Rogers RL, Gorsuch JW, Navarro LT, Peter R, Plautz JR (2010) Triclosan and anuran metamorphosis: no effect on thyroid-mediated metamor- phosis in Xenopus laevis. Toxicol Sci 113(2):392–400
Fort DJ, Mathis MB, Hanson W, Fort CE, Navarro LT, Peter R, Buche C, Unger S, Pawlowski S, Plautz JR (2011) Triclosan and thyroid-mediated metamor- phosis in anurans: differentiating growth effects from thyroid-driven metamorphosis in Xenopus laevis. Toxicol Sci 121(2):292–302
Freundlich JS, Wang F, Vilchèze C, Gulten G, Langley R, Schiehser GA, Jacobus DP, Jacobs WR Jr, Sacchettini JC (2009) Triclosan derivatives: towards potent inhibitors of drug sensitive and drug-resistant Mycobac- terium tuberculosis. ChemMedChem 4(2):241–248. doi:10.1002/ cmdc.200800261
Friesema EC, Jansen J, Milici C, Visser TJ (2005) Thyroid hormone transporters.
Vitam Horm 70:137–167
Gantzhorn MR, Olsen JE, Thomsen LE (2015) Importance of sigma factor muta- tions in increased triclosan resistance in Salmonella Typhimurium. BMC Microbiol 15:105. http://www.biomedcentral.com/1471-2180/15/105.
Accessed 29 Oct 2015
Gao L, Yuan T, Cheng P, Bai Q, Zhou C, Ao J, Wang W, Zhang H (2015) Effects of triclosan and triclocarban on the growth inhibition, cell viability, genotoxicity and multixenobiotic resistance responses of
Tetrahymena thermophila. Chemosphere 139:434–440. doi:10.1016/j. chemosphere.2015.07.059
Gee RH, Charles A, Taylor N, Darbre PD (2008) Oestrogenic and androgenic activity of triclosan in breast cancer cells. J Appl Toxicol 28(1):78–91
Geens T, Roosens L, Neels H, Covaci A (2009) Assessment of human exposure to bisphenol-A, triclosan and tetrabromobisphenol-A through indoor dust intake in Belgium. Chemosphere 76(6):755–760
Geens T, Neels H, Covaci A (2012) Distribution of bisphenol-A, triclosan and
n-nonylphenol in human adipose tissue, liver and brain. Chemosphere 87(7):796–802
Glassmeyer ST, Furlong ET, Kolpin DW, Cahill JD, Zaugg SD, Werner SL, Meyer MT, Kryak DD (2005) Transport of chemical and microbial compounds from known wastewater discharges: potential for use as indicators of human fecal contamination. Environ Sci Technol 39:5157–5169
Golden RJ, Noller KL, Titus-Ernstoff L, Kaufman RH, Mittendorf R, Reese EA (1999) Environmental endocrine modulators and human health: an assessment of the biological evidence. Crit Rev Toxicol 28:109–227
Gomez E, Wang X, Dagnino S, Leclercq M, Escande A, Casellas C, Picot B, Fenet H (2007) Fate of endocrine disrupters in waste stabilization pond systems. Water Sci Technol 55(11):157–163
Gomez-Escalda M, Maillard JY, Russell AD (2001) Effects of triclosan-sensitive and resistant strains of Gram-negative bacteria. Soc Appl Microbiol 30:9–12
Gottschall N, Topp E, Metcalfe C, Edwards M, Payne M, Kleywegt S, Russell P, Lapen DR (2012) Pharmaceutical and personal care products in
groundwater, subsurface drainage, soil, and wheat grain, following a high single application of municipal biosolids to a field. Chemosphere 87:194–203
Gou N, Yuan S, Lan J, Gao C, Alshawabkeh AN, Gu AZ (2014) A quantitative toxicogenomics assay reveals the evolution and nature of toxicity dur- ing the transformation of environmental pollutants. Environ Sci Technol 48(15):8855–8863
Halden RU, Paul DH (2005) Co-occurence of triclocarban and triclosan in U.S. water resources. Environ Sci Technol 39:1420–1426

Hanioka N, Omae E, Nishimura T, Jinno H, Onodera S, Yoda R, Ando M (1996) Interaction of 2,4,4-trichloro-2-hydroxydiphenyl ether with microsomal cytochrome P450-dependent monooxygenases in rat liver. Chemos- phere 33:265–276
Hanioka N, Jinno H, Nishimura T, Ando M (1997) Effect of 2,4,41-trichloro-21- hydroxydiphenyl ether on cytochrome P450 enzymes in the rat liver. Chemosphere 34:719–730
Hassan ZA, Abd El-Haleem MR, Mansour GN (2014) Effect of triclosan on the renal cortex of adult male albino rats and the possible protective role of ellagic acid: histological and biochemical study. J Cytol Histol 5:6
Health Canada and Environment Canada (2012) Preliminary assessment–tri- closan. http://www.ec.gc.ca/ese-ees/6EF68BEC-5620-4435-8729- 9B91C57A9FD2/Triclosan_EN.pdf. Accessed 29 May 2016
Heath RJ, Rubin JR, Holland DR, Zhang E, Snow ME, Rock CO (1999) Mecha- nism of triclosan inhibition of bacterial fatty acid synthesis. J Biol Chem 274:11110–11114
Heidler J, Halden RU (2007) Mass balance assessment of triclosan removal dur- ing conventional sewage treatment. Chemosphere 66(2):362–369
Helbing CC, van Aggelen G, Veldhoen N (2011) Triclosan affects thyroid hor- mone dependent metamorphosis in anurans. Toxicol Sci 119:417–418
Henry ND, Fair PA (2013) Comparison of in vitro cytotoxicity, estrogenicity and anti-estrogenicity of triclosan, perfluorooctane sulfonate and perfluo- rooctanoic acid. J Appl Toxicol 33:265–272. doi:10.1002/jat.1736
Higgins CP, Paesani ZJ, Chalew TEA, Halden RU, Hundal LS (2011) Persistence of triclocarban and triclosan in soils after land application of biosolids and bioaccumulation in Eisenia foetida. Environ Toxicol Chem 30(3):556–563
Hoigné J, Faust BC, Haag WR, Zepp RG (1989) Aquatic humic substances.
American Chemical Society, Washington, DC
Hollander D (1997) Environmental effects on reproductive health: the endo- crine disruption hypothesis. Fam Plann Perspect 29(2):82–89
Honkisz E, Zieba-Przybylska D, Wojtowicz AK (2012) The effect of triclosan on hormone secretion and viability of human choriocarcinoma JEG-3 cells. Reprod Toxicol 34:385–392
Houtman CJ, Van Oostveen AM, Brouwer A, Lamoree MH, Legler J (2004) Iden- tification of estrogenic compounds in fish bile using bioassay directed fractionation. Environ Sci Technol 38(23):6415–6423
Hovander L, Malmberg T, Athanasiadou M, Athanassiadis I, Rahm S, Bergman A, Wehler EK (2002) Identification of hydroxylated PCB metabolites and other phenolic halogenated pollutants in human blood plasma. Arch Environ Contam Toxicol 42:105–117
Huang H, Du G, Zhang W, Hu J, Wu DI, Song L, Xia Y, Wang X (2014) The
in vitro estrogenic activities of triclosan and triclocarban. J Appl Toxicol. doi:10.1002/jat.30012
Hundt K, Martin D, Hammer E, Jonas U, Kinderman MK, Schauer F (2000) Transformation of triclosan by Trametes versicolor and Pycnoporus cin- nabarinus. Appl Environ Microbiol 66(9):4157–4160
Ishibashi H, Matsumura N, Hirano M, Matsuoka M, Shiratsuchi H, Ishibashi Y, Takao Y, Arizono K (2004) Effects of triclosan on the early life stages and reproduction of medaka Oryzias latipes and induction of hepatic vitel- logenin. Aquat Toxicol 67:167–179
Jacobs MN, Nolan GT, Hood SR (2005) Lignans, bacteriocides and organochlo- rine compounds activate the human pregnane X receptor (PXR). Toxicol Appl Pharmacol 209:123–133
James MO, Li W, Summerlot DP, Rowland-Faux L, Wood CE (2010) Triclosan is a potent inhibitor of estradiol and estrone sulfonation in sheep placenta. Environ Int 36:942–949
Jinno H, Hanioka N, Onodera S, Nishimura T, Ando M (1997) Irgasan DP 300
(5-chloro-2-(2,4-dichlorophenoxy)-phenol) induces cytochrome P450s and inhibits haem biosynthesis in rat hepatocytes cultured on Matrigel. Xenobiotica 27:681–692
Johannesburg Water (2015) Corporate profile, Johannesburg Water (Pty) Lim- ited. http://www.johannesburgwater.co.za. Accessed 7 Nov 2015
Jung EM, An BS, Choi KC, Jeung EB (2012) Potential estrogenic activity of tri- closan in the uterus of immature rats and rat pituitary GH3 cells. Toxicol Lett 208:142–148
Kanetoshi A, Katsura E, Ogawa H, Ohyama T, Kaneshima H, Miura T (1992) Acute toxicity, percutaneous absorption and effects on hepatic mixed function oxidase activities of 2,4,4i-trichloro-2i-hydroxydiphenyl ether (Irgasan DP300) and its chlorinated derivatives. Arch Environ Contam Toxicol 23:91–98

Kantiani L, Farré M, Asperger D, Fernando Rubio F, González S, López de Alda M, Shelver WL, Barcelo D (2008) Triclosan and methyl-
triclosan monitoring studyin the northeast of Spain using a magnetic particle enzyme immunoassay and confirmatory analysis by gas chromatography–mass spectrometry. J Hydrol 361:1–9
Karnjanapiboonwong A, Suski JG, Shah AA, Cai Q, Morse AN, Anderson TA (2011) Occurrence of PPCPs at a wastewater treatment plant and in soil and groundwater at a land application site. Water Air Soil Pollut 216:257–273
Kim YM, Murugesan K, Schmidt S, Bokare V, Jeon JR, Kim EJ, Chang YS (2011) Triclosan susceptibility and co-metabolism—a comparison for three aerobic pollutant-degrading bacteria. Bioresour Technol 102:2206–2212
Kinney CA, Furlong ET, Kolpin DW, Burkhardt MR, Steven D, Zaugg SD, Werner SL, Bossio JP, Benotti MJ (2008) Bioaccumulation of pharmaceuticals and other anthropogenic waste indicators in earthworms from agricul- tural soil amended with biosolid or swine manure. Environ Sci Technol 42(6):8
Kirk–Othmer Encyclopedia of Chemical Technology (1993) 4th ed. vol 1. Wiley, New York, V7, 1026
Kodavanti PRS, Curras-Collazo MC (2010) Neuroendocrine actions of organo- halogens: thyroid hormones, arginine vasopressin, and neuroplasticity. Front Neuroendocrinol 31(4):479–496
Kolpin DW, Furlong ET, Meyer MT, Thurman EM, Zaugg SD, Barber LB, Buxton HT (2002) Pharmaceuticals, hormones, and other organic wastewater contaminants in U.S. streams, 1999–2000: a national reconnaissance. Environ Sci Technol 36:1202–1211
Kumar KS, Priya SM, Peck AM, Sajwan KS (2010) Mass loadings of triclosan and triclocarban from four wastewater treatment plants to three rivers and landfill in Savannah, Georgia, USA. Arch Environ Contam Toxicol 58:275–285
Kumara V, Chakrabortya A, Kural MR, Roy P (2009) Alteration of testicular ster- oidogenesis and histopathology of reproductive system in male rats treated with triclosan. Reprod Toxicol 27(2):177–185
Kwon JT, Seo GB, Kim HM, Shim I, Lee B, Jung JY, Kim P, Choi K (2013) Evalu- ation of comparative cytotoxicity of spray-type chemicals used in household products. Mol Cell Toxicol 9:51–56
Larsson K, Björklund KL, Palm B, Wennberg M, Kaj L, Lindh CH, Jönsson BAG, Berglund M (2014) Exposure determinants of phthalates, parabens, bis- phenol A and triclosan in Swedish mothers and their children. Environ Int 73:323–333
Latch DE, Packer JL, Arnold WA, McNeill K (2003) Photochemical conversion of triclosan to 2,8-dichlorodibenzo-p-dioxin in aqueous solution. J Photochem Photobiol A 158:63–66
Latch DE, Packer JL, Stender BL, VanOverbeke J, Arnold WA, McNeill K (2005) Aqueous photochemistry of triclosan: formation of 2,4-dichlorophenol, 2,8-dichlorodibenzo-p-dioxin, and oligomerization products. Environ Toxicol Chem 24(3):517–525
Lee DG, Chu KH (2015) Abundances of triclosan-degrading microorganisms in activated sludge systems. Environ Eng Res 20(1):105–109
Lee HB, Peart TE (2002) Organic contaminants in Canadian municipal sewage sludge. Part I. Toxic or endocrine-disrupting phenolic compounds.
Water Qual Res J Can 37:681–696
Lee DG, Zhao F, Rezenom YH, Russell DH, Chu KH (2012a) Biodegradation of triclosan by a wastewater microorganism. Water Res 46(13):4226–4234
Lee H, Park M, Yi B, Choi K (2012b) Octylphenol and triclosan induced prolifera- tion of human breast cancer cells via an estrogen receptor-mediated signaling in vitro. Endocrine Abstracts 29, P749 http://www.endocrine- abstracts.org/ea/0029/ea0029p749.htm. Accessed Aug 11 2015
Lee HR, Hwang KA, Nam KH, Kim HC, Choi KC (2014) Progression of breast cancer cells was enhanced by endocrine disrupting chemicals, triclosan and octylphenol, via an estrogen receptor-dependent signaling pathway in cellular and mouse xenograft models. Chem Res Toxicol 27:834–842. doi:10.1021/tx5000156
Leiker TJ, Abney SR, Goodbred SL, Rosen MR (2009) Identification of methyl triclosan and halogenated analogues in male common carp (Cyprinus carpio) from Las Vegas Bay and semipermeable membrane devices from Las Vegas Wash, Nevada. Sci Total Environ 407(6):2102–2114
Li X, Ying GG, Su HC, Yang XB, Wang L (2010) Simultaneous determination and assessment of 4-nonylphenol, bisphenol A and triclosan in tap water, bottled water and baby bottles. Environ Int 36:557–562

Li X, Ying GG, Zhao JL, Chen ZF, Lai HJ, Su HC (2013) 4-Nonylphenol, bisphenol- A and triclosan levels in human urine of children and students in
China, and the effects of drinking these bottled materials on the levels. Environ Int 52:81–86
Lin YJ (2000) Buccal absorption of triclosan following topical mouth rinse application. Am J Dent 13(4):215–217
Lindstrom A, Buerge IJ, Poiger T, Bergovist PA, Muller MD, Buser HR (2002) Occurrence and environmental behaviour of the bactericide triclosan and its methyl derivative in surface waters and in wastewater. Environ Sci Technol 36:2322–2329
Liu B, Wang Y, Fillgrove KL, Anderson VE (2002) Triclosan inhibits enoyl-reduc- tase of type I fatty acid synthase in vitro and is cytotoxic to MCF-7 and SKBr-3 breast cancer cells. Cancer Chemother Pharmacol 49:187–193. doi:10.1007/s00280-001-0399-x
Loraine GA, Pettigrove ME (2006) Seasonal variations in concentrations of pharmaceuticals and personal care products in drinking water and reclaimed wastewater in southern California. Environ Sci Technol 40:687–695
Lozano N, Rice CP, Ramirez M, Torrents A (2013) Fate of triclocarban, triclosan and methyltriclosan during wastewater and biosolids treatment pro- cesses. Water Res 47(13):4519–4527
Lu S, Archer MC (2005) Fatty acid synthase is a potential molecular target for the chemoprevention of breast cancer. Carcinogenesis 26:153–157
Ma H, Zheng L, Li Y, Pan S, Hu J, Yu Z, Zhang G, Sheng G, Fu J (2013) Triclosan reduces the levels of global DNA methylation in HepG2 cells. Chemos- phere 90:1023–1029
MacIsaac JK, Gerona RR, Blanc PD, Apatira L, Friesen MW, Cop-polino M, Jans- sen S (2014) Health care worker exposures to the antibacterial agent triclosan. J Occup Environ Med 56:834–839
Martínez-Paz P, Morales M, Martínez-Guitarte JL, Morcillo G (2013) Genotoxic effects of environmental endocrine disruptors on the aquatic insect Chironomus riparius evaluated using the comet assay. Mutat Res 758:41–47
Martínez-Zapata M, Aristizábal C, Peñuela G (2013) Photodegradation of the endocrine-disrupting chemicals 4n-nonylphenol and triclosan by simu- lated solar UV irradiation in aqueous solutions with Fe(III) and in the absence/presence of humic acids. J Photochem Photobiol A 251:41–49
McAvoy DC, Schatowitz B, Jacob M, Hauk A, Eckhoff WS (2002) Measurement of triclosan in wastewater treatment systems. Environ Toxicol Chem 21(7):1323–1329
McClellan K, Halden RU (2010) Pharmaceuticals and personal care products in archived U.S. biosolids from the 2001 EPA national sewage sludge survey. Water Res 44(2):658–668
McMurry LM, Oethinger M, Levy SB (1998) Overexpression of marA, soxS, or acrAB produces resistance to triclosan in laboratory and clinical strains of Escherichia coli. FEMS Microbiol Lett 166:305–309
McNamara PJ, LaPara TM, Novak PJ (2014) The impacts of triclosan on anaero- bic community structures, function, and antimicrobial resistance.
Environ Sci Technol 48:7393–7400
Meng Z (2005) Removal of estrogenic pollutants from contaminated water.
Environ Sci Technol 39:8958–8962
Miller TR, Heidler J, Chillrud SN, Delaquil A, Ritchie JC, Mihalic JN, Bopp R, Halden RU (2008) Fate of triclosan and evidence for reductive dechlo- rination of triclocarban in estuarine sediments. Environ Sci Technol 42(12):4570–4576
Miyazaki T, Yamagishi T, Matsumoto M (1984) Residues of 4-chloro-1-(2,4- dichlorophenoxy)-2-methoxybenzene(triclosanmethyl) in aquatic biota. Bull Environ Contam Toxicol 32(2):227–232
Morales S, Canosa P, Rodriguez I, Rubi E, Cela R (2005) Microwave assisted extraction followed by gas chromatography with tandem mass spec- trometry for the determination of triclosan and two related chlorophe- nols in sludge and sediments. J Chromatogr A 1082(2):128–135
Moss T, Howes D, Williams F (2000) Percutaneous penetration and dermal metabolism of triclosan (2,4,4′-trichloro-2′-hydroxydiphenyl ether). Food Chem Toxicol 38:361–370
NICNAS (2009) National industrial chemicals notification and assessment scheme. Triclosan. Priority Existing Chemical Assessment Report No. 30 Australian Government Department of Health and Aging. http://www. nicnas.gov.au/communications/publications/chemical-assessments and www.nicnas.gov.au/chemical-information/pec-assessments, Janu- ary 2009. Accessed 11 May 2016

Nietch C, Quinlan E (2013) Effects of a chronic lower range of triclosan exposure on a stream mesocosm community. Environ Toxicol Chem 32:2874–2887
NWRI (2010) Source, fate, and transport of endocrine disruptors, pharmaceuti- cals, and personal care products in drinking water sources in California. In: Guo YC, Krasner SW, Fitzsimmons S, Woodside G, Yamachika N (eds) National Water Research Institute Fountain Valley, California. http:// www.nwri-usa.org/epublications.htm. Accessed 16 May 2016
Orvos DR, Versteeg DJ, Inauen J, Capdevielle M, Rothenstein A, Cunning- ham V (2002) Aquatic toxicity of triclosan. Environ Toxicol Chem 21(7):1338–1349
Padhye LP, Yao H, Francis T, Kung’u FT, Huang CH (2014) Year-long evaluation on the occurrence and fate of pharmaceuticals, personal care products, and endocrine disrupting chemicals in an urban drinking water treat- ment plant. Water Res 51(15):266–276
Pannu MW, Toor GS, O’Connor GA, Wilson PC (2012) Toxicity and bioaccumula- tion of biosolids-borne triclosan in food crops. Environ Toxicol Chem 31:2130–2137
Park HG, Yeo MK (2012) The toxicity of triclosan, bisphenol A, bisphenol A diglycidyl ether to the regeneration of cnidarian, Hydra magnipapillata. Mol Cell Toxicol 8:209–216
Paul KB, Hedge JM, Devito MJ, Crofton K (2010) Developmental triclosan expo- sure decreases maternal and neonatal thyroxine in rats. Environ Toxicol Chem 29(12):2840–2844
Perencevich EN, Wong MT, Harris AD (2001) National and regional assessment of the antibacterial soap market: a step toward determining the impact of prevalent antibacterial soaps. Am J Infect Control 29:281–283
Perez AL, De Sylor MA, Slocombe AJ, Lew MG, Unice KM, Donovan EP (2013) Triclosan occurrence in freshwater systems in the United States (1999–2012): a meta-analysis. Environ Toxicol Chem 32(7):1479–1487
Petersen MA, Boberg J, Vinggaard AM, Christiansen S, Hass U (2013) Triclosan exposure reduces thyroxine levels in pregnant and lactating rat dams and in directly exposed offspring. Food Chem Toxicol 59:534–540
Pi J, Bai Y, Zhang Q, Wong V, Floering LM, Daniel K, Reece JM, Deeney JT, Andersen ME, Corkey BE, Collins S (2007) Reactive oxygen species as a signal in glucose-stimulated insulin secretion. Diabetes 56:1783–1791
Pintado-Herrera MG, González-Mazo E, Lara-Martín PA (2014) Atmospheric pressure gas chromatography–time-of-flight–mass spectrometry (APGC–ToF–MS) for the determination of regulated and emerging con- taminants in aqueous samples after stir bar sorptive extraction (SBSE). Anal Chim Acta 851:1–13
Prosser RS, Sibley PK (2015) Human health risk assessment of pharmaceuticals and personal care products in plant tissue due to biosolids and manure amendments, and wastewater irrigation. Environ Int 75:223–233
Qiao X, Zheng X, Xie Q, Yang X, Xiao J, Xue W, Chen J (2014) Faster photodeg- radation rate and higher dioxin yield of triclosan induced by cationic surfactant CTAB. J Hazard Mater 275:210–214
Qin PF, Liu RT, Pan XR, Fang XY, Mou Y (2010) Impact of carbon chain length on binding of perfluoroalkyl acids to bovine serum albumin determined by spectroscopic methods. J Agric Food Chem 58:5561–5567
Queckenberg C, Meins J, Wachall B, Doroshyenko O, Tomalik-Scharte D, Bastian B, Abdel-Tawab M, Fuhr U (2010) Absorption, pharmacokinetics, and safety of triclosan after dermal administration. Antimicrob Agents Chemother 54(1):570–572
Reiss R, Mackay N, Habig C, Griffin J (2002) An ecological risk assessment for tri- closan in lotic systems following discharge from wastewater treatment plants in the United States. Environ Toxicol Chem 21(11):2483–2492
Robertshaw H, Leppard B (2007) Contact dermatitis to triclosan in toothpaste.
Contact Dermat 57:383–384
Rodricks JV, Swenberg JA, Borzelleca JF, Maronpot RR, Shipp AM (2010) Triclosan: a critical review of the experimental data and development of margins of safety for consumer products. Crit Rev Toxicol 40:422–484
Roh H, Subramanya N, Zhao F, Yu CP, Sandt J, Chu KH (2009) Biodegradation potential of wastewater micropollutants by ammonia-oxidizing bacte- ria. Chemosphere 77:1084–1089
Rüdel H, Böhmer W, Müller M, Fliedner A, Ricking M, Teubner D, Schröter- Kermani C (2013) Retrospective study of triclosan and methyl-triclosan residues in fish and suspended particulate matter: results from the Ger- man Environmental Specimen Bank. Chemosphere 91(11):1517–1524
Russell AD (2003) Similarities and differences in the responses of microorgan- isms to biocides. J Antimicrob Chemother 52:750–763

Russell AD (2004) Whither triclosan? J Antimicrob Chemother 53:693–695 Sadowski MC, Pouwer RH, Gunter JH, Lubik AA, Quinn RJ, Nelson CC (2014) The
fatty acid synthase inhibitor triclosan: repurposing an anti-microbial agent for targeting prostate cancer. Oncotarget 5(19):9362–9381. doi:10.18632/oncotarget.2433
Sanchez P, Moreno E, Martinez JL (2005) The biocide triclosan selects Steno- trophomonas maltophilia mutants that overproduce the SmeDEF multidrug efflux pump. Antimicrob Agents Chemother 49:781–782
Sanchez-Prado L, Llompart M, Lores M, García-Jares C, Bayona JM, Cela R (2006) Monitoring the photochemical degradation of triclosan in wastewater by UV light and sunlight using solid-phase microextraction. Chemos- phere 65:1338–1347
Sandborgh-Englund G, Adolfsson-Erici M, Odham G, Ekstrand J (2006) Phar- macokinetics of triclosan following oral ingestion in humans. J Toxicol Environ Health Part A 69(20):1861–1873
Schena D, Papagrigoraki A, Girolomoni G (2008) Sensitizing potential of tri- closan and triclosan-based skin care products in patients with chronic eczema. Dermatol Ther 2:S35–S38
Schiffer C, Muller A, Egeberg CL, Alvarez L, Brenker CA, Frederiksen H, Waschle B, Kaupp UB, Balbach M, Wachten D, Skakkebaek NE, Almstrup K, Strunker T (2014) Direct action of endocrine disrupting chemicals on human sperm. EMBO Rep 15(7):758–765
Schweizer HP (2001) Triclosan: a widely used biocide and its link to antibiotics.
FEMS Microbiol Lett 202:1–7
Serrano M, Robatzek S, Torres M, Kombrink E, Somssich IE, Robinson E, Schulze-Lefert P (2007) Chemical interference of pathogen-associated molecular pattern-triggered immune responses in Arabidopsis reveals a potential role for fatty-acid synthase type II complex-derived lipid signals. J Biol Chem 282(9):6803–6811
Shen JY, Chang MS, Yang SH, Wu GJ (2012) Simultaneous and rapid determina- tion of triclosan, triclocarban and their four related transformation products in water samples using SPME–HPLC–DAD. J Liq Chromatogr Relat Technol 35(16):2280–2293
Shim J, Weatherly LM, Luc RH, Dorman MT, Neilson A, Ng R, Kim CH, Millard PJ, Gosse JA (2016) Triclosan is a mitochondrial uncoupler in live zebrafish. J Appl Toxicol. doi:10.1002/jat.3311. Accessed 1 June 2016
Singer H, Muller S, Tixier C, Pillonel L (2002) Triclosan: occurrence and fate of a widely used biocide in the aquatic environment: field measurements in wastewater treatment plants, surface waters, and lake sediments. Environ Sci Technol 36(23):4998–5004
Snyder SA, Wert EC, Lei H, Westerhoff P, Yoon Y (2007) Removal of EDCs and pharmaceuticals in drinking and reuse treatment processes. Awwa Research Foundation, Denver
Snyder SA, Vanderford BJ, Drewes J, Dickenson E, Snyder EM, Bruce GM, Pleus RC (2008) State of knowledge of endocrine disruptors and pharmaceu- ticals in drinking water. Awwa Research Foundation, Denver
Soares S, Mateus N, Freitas V (2007) Interaction of different polyphenols with bovine serum albumin (BSA) and human salivary R-amylase (HSA) by fluorescence quenching. J Agric Food Chem 55:6726–6735
Solomon GM, Schettler T (2000) Environment and health: endocrine disruption and potential human health implications. CMAJ 163(11):1471–1476
Son HS, Ko G, Zoh KD (2009) Kinetics and mechanism of photolysis and TiO2 photocatalysis of triclosan. J Hazard Mater 166:954–960
Sorensen JPR, Lapworth DJ, Nkhuwa DCW, Stuart ME, Gooddy DC, Bell RA, Chirwa M, Kabika J, Liemisa M, Chibesa M, Pedley S (2015) Emerg- ing contaminants in urban groundwater sources in Africa. Water Res 72:51–63
Spanier AJ, Fausnight T, Camacho TF, Braun JM (2014) The associations of triclosan and paraben exposure with allergen sensitization and wheeze in children. Allergy Asthma Proc 35(6):475–481
Sporik R, Kemp AS (1997) Topical triclosan treatment of atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 99:861
Stasinakis AS, Petalas AV, Mamais D, Thomaidis NS, Gatidou G, Lekkas TD (2007) Investigation of triclosan fate and toxicity in continuous-flow activated sludge systems. Chemosphere 68:375–381
Stoker TE, Gibson EK, Zorrilla LM (2010) Triclosan exposure modulates estrogen-dependent responses in the female Wistar rat. Toxicol Sci 117(1):45–53
Suarez S, Dodd MC, Omil F, von Gunten U (2007) Kinetics of triclosan oxida- tion by aqueous ozone and consequent loss of antibacterial activity: relevance to municipal wastewater ozonation. Water Res 41:2481–2490

Suller MTE, Russell AD (1999) Antibiotic and biocide resistance in methicillin- resistant Staphylococcus aureus and vancomycin-resistant enterococ- cus. J Hosp Infect 43:281–291
Svenningsen H, Henriksen T, Priemé A, Johnsen AR (2011) Triclosan affects the microbial community in simulated sewage-drain-field soil and slows down xenobiotic degradation. Environ Pollut 159:1599–1605
Svenson A, Allard AS, Ek M (2003) Removal of estrogenicity in Swedish munici- pal sewage treatment plants. Water Res 37:4433–4443
Tamura I, Kanbara Y, Saito M, Horimoto K, Satoh M, Yamamoto H, Oyama Y (2012) Triclosan, an antibacterial agent, increases intracellular Zn2+ concentration in rat thymocytes: its relation to oxidative stress. Chem- osphere 86:70–75
Tan WP, Suresh S, Tey HL, Chiam LY, Goon AT (2010) A randomized double-blind controlled trial to compare a triclosan-containing emollient with vehicle for the treatment of atopic dermatitis. Clin Exp Dermatol 35:109–112
Taştana BE, Dönmeza G (2015) Biodegradation of pesticide triclosan by A. versicolor in simulated wastewater and semi-synthetic media. Pestic Biochem Physiol 118:33–37
Tatarazako N, Ishibashi H, Teshima K, Kishi K, Arizono K (2004) Effects of tri- closan on various organisms. Environ Sci 11(2):133–140
TIME (2014) Minnesota bans antibacterial triclosan. TIME Newspaper U.S. May 19, 2014
Tixier C, Singer HP, Canonica S, Muller SR (2002) Phototransformation of triclosan in surface waters: a relevant elimination process for this widely used biocide—laboratory studies, field measurements, and modelling. Environ Sci Technol 36:3482–3489
Tohidi F, Cai Z (2016) Fate and mass balance of triclosan and its degradation products: comparison of three different types of wastewater treatments and aerobic/anaerobic sludge digestion. J Hazard Mater. doi:10.1016/j. jhazmat.2016.04.034. Accessed 16 May 2016
Tuffnell DJ, Croton RS, Hemingway DM, Hartley MN, Wake PN, Garvey RJ (1987) Methicillin resistant Staphylococcus aureus; the role of antisepsis in the control of an outbreak. J Hosp Infect 10(3):255–259
US FDA (2008) Triclosan; supporting information for toxicological evaluation by the national toxicology program, July 2008. U S Food and Drug Administration. Department of Health and Human Services
US EPA (2008c) US Environmental Protection Agency. Cancer assessment doc- ument: evaluation of the carcinogenic potential of triclosan. Final, Janu- ary 4, 2008. Washington (DC): US Environmental Protection Agency, Office of Prevention, Pesticides and Toxic Substances. www.regulations. gov/#!searchResults;rpp 10;po 10;s EPA-HQ-OPP-2007-0513
US FDA (2010) Chapter 1—food and drug administration, Department of Health and Human Services, sub-chapter E—animal drugs, feeds, and related products, part 556—tolerances for residues of new animal drugs in food—Sub-part B—specific tolerance for residues of new animal drugs—section 556.286—Flunixin. In: Administration U.S.F.a.D. (ed) United States Food and Drug Administration, Washington, DC, USA (21 CF 556286)
US CDC (2014) Fourth national report on human exposure to environmental chemicals updated tables, July 2014. US Department of Health and Human Services Centres for Disease Control. http://www.cdc.gov/expo- surereport/pdf/FourthReport_UpdatedTables_Jul2014.pdf. Accessed
22 May 2016
US EPA US Environmental Protection Agency (2008e) Revised environmental fate science chapter for the triclosan reregistration eligibility decision (RED) document. Reregistration Case No.: 2340. Washington (DC): US Environmental Protection Agency, Office of Prevention, Pesticides and Toxic Substances, p 42
Veldhoen N, Skirrow RC, Osachoff H, Wigmore H, Clapson DJ, Gunderson MP, Van Aggelen G, Helbing CC (2006) The bactericidal agent triclosan modulates thyroid hormone-associated gene expression and disrupts postembryonic anuran development. Aquat Toxicol 80:217–227
Vélez MP, Arbuckle TE, Fraser WD (2015) Female exposure to phenols and phthalates and time to pregnancy: the Maternal-Infant Research on Environmental Chemicals (MIREC) Study. Fertil Steril 103(4):1011–1020
Villalain J, Mateo CR, Aranda FJ, Shapiro S, Micol V (2001) Membranotropic effects of the antibacterial agent triclosan. Arch Biochem Biophys 390(1):128–136
Wallet MA, Calderon NL, Alonso TR, Choe CS, Catalfamo DL, Lalane CJ, Neiva KG, Panagakos F, Wallet SM (2013) Triclosan alters antimicrobial and inflammatory responses of epithelial cells. Oral Dis 19:296–302

Wang LQ, Falany CN, James MO (2004) Triclosan as a substrate and inhibitor of 3’-phosphoadenosine 5’-phosphosulfate-sulfotransferase and UDP- glucuronosyl transferase in human liver fractions. Drug Metab Dispos 32(10):1162–1169
Wang L, Asimakopoulos AG, Kannan K (2015) Accumulation of 19 environ- mental phenolic and xenobiotic heterocyclic aromatic compounds in human adipose tissue. Environ Int 78:45–50
Waria M, O’Connor GA, Toor GS (2011) Biodegradation of triclosan in biosolids- amended soils. Environ Toxicol Chem 30(11):2488–2496. doi:10.1002/ etc.666
Watkinson AJ, Murby EJ, Costanzo SD (2007) Removal of antibiotics in conventional and advanced wastewater treatment: implications for environmental discharge and wastewater recycling. Water Res 41(18):4164–4176
Weatherly LM, Shim J, Hashmi HN, Kennedy RH, Hess ST, Gosse JA (2016) Antimicrobial agent triclosan is a proton ionophore uncoupler of mitochondria in living rat and human mast cells and in primary human keratinocytes. J Appl Toxicol 36:777–789. doi:10.1002/jat.3209
Weiss L, Arbuckle TE, Fisher M, Ramsay T, Mallick R, Hauser R, LeBlanc A, Walker M, Dumas P, Lang C (2015) Temporal variability and sources of triclosan exposure in pregnancy. Int J Hyg Env Health 218(6):507–513
Wijekoon KC, Hai FI, William JK, Price E, Guo W, Ngo HH, Nghiem LD (2013) The fate of pharmaceuticals, steroid hormones, phytoestrogens, UV-filters and pesticides during MBR treatment. Bioresour Technol 144:247–254
Wilson B, Chen RF, Cantwell M, Gontz A, Zhu J, Olsen CR (2009) The partition- ing of triclosan between aqueous and particulate bound phases in the Hudson River Estuary. Mar Pollut Bull 59:207–212
Wingspread Consensus Statement (1991) Statement from the work session on chemically-induced alterations in sexual development: the wildlife/ human connection. http://www.ourstolenfuture.org/Consensus/wing- spread1.htm. Accessed 16 Feb 2015
Winitthana T, Lawanprasert S, Chanvorachote P (2014) Triclosan potenti- ates epithelial-to-mesenchymal transition in anoikis-resistant human lung cancer cells. PLoS One 9(10):e110851. doi:10.1371/journal. pone.0110851
Wolff MS, Teitelbaum SL, Windham G, Pinney SM, Britton JA, Chelimo C, Godbold J, Biro F, Kushi LH, Pfeiffer CM, Calafat AM (2007) Pilot study of urinary biomarkers of phytoestrogens, phthalates, and phenols in girls. Environ Health Perspect 115:116–121
Wong CSM, Beck MH (2001) Allergic contact dermatitis from triclosan in anti- bacterial handwashes. Contact Dermat 45:307
Wu C, Spongberg AL, Witter JD (2009) Adsorption and degradation of triclosan and triclocarban in soils and biosolids-amended soils. J Agric Food Chem 57(11):4900–4905. doi:10.1021/jf900376c
Wu C, Spongberg AL, Witter JD, Fang M, Czajkowski KP (2010) Uptake of phar- maceutical and personal care products by soybean plants from soils applied with biosolids and irrigated with contaminated water. Environ Sci Technol 44(16):6157–6161

Wu C, Spongberg AL, Witter JD, Sridhar BBM (2012a) Transfer of wastewater associated pharmaceuticals and personal care products to crop plants from biosolids treated soil. Ecotoxicol Environ Saf 85:104–109
Wu Q, Shi H, Adams CD, Timmons T, Ma Y (2012b) Oxidative removal of selected endocrine-disruptors and pharmaceuticals in drinking water treatment systems, and identification of degradation products of triclosan. Sci Total Environ 439:18–25
Wu Y, Wu Q, Belanda FA, Gea P, Manjanathab MG, Fanga JL (2014) Differential effects of triclosan on the activation of mouse and human peroxisome proliferator-activated receptor alpha. Toxicol Lett 231(1):17–28
Wu Y, Beland FA, Chen S, Fang JL (2015) Extracellular signal-regulated kinases 1/2 and Akt contribute to triclosan-stimulated proliferation of JB6 Cl 41-5a cells. Arch Toxicol 89:1297–1311
Xia K, Hundal LS, Kumar K, Armbrust K, Cox AE, Granato TC (2010) Triclocarban, triclosan, polybrominated diphenyl ethers, and 4-nonylphenol in bio- solids and in soil receiving 33-year biosolids application. Environ Toxicol Chem 29:597–605
Xue J, Wu Q, Sakthivel S, Pavithran PV, Vasukutty JR, Kannan K (2015) Urinary levels of endocrine-disrupting chemicals, including bisphenols, bisphenol A diglycidyl ethers, benzophenones, parabens, and triclosan in obese and non-obese Indian children. Environ Res 137:120–128. doi:10.1016/j.envres.2014.12.007
Yang GCC, Yena CH, Wang CL (2014) Monitoring and removal of residual phthalate esters and pharmaceuticals in the drinking water of Kaohsi- ung City, Taiwan. J Hazard Mater 277:53–61
Yin J, Wei L, Shi Y, Zhang J, Wu Q, Shao B (2015) Chinese population exposure to triclosan and triclocarban as measured via human urine and nails. Environ Geochem Health. doi:10.1007/s10653-015-9777-x. Accessed 31 May 2016
Ying GG, Kookana RS (2007) Triclosan in effluents and biosolids from Australian wastewater treatment plants. Environ Int 33:199–205
Ying GG, Yu XY, Kookana RS (2007) Biological degradation of triclocarban and triclosan in a soil under aerobic and anaerobic conditions and compari- son with environmental fate modelling. Environ Pollut 150(3):300–305
Yueh MF, Taniguchi K, Chen S, Evans RM, Hammock BD, Karin M, Tukey RH (2014) The commonly used antimicrobial additive triclosan is a liver tumor promoter. Proc Natl Acad Sci USA 111(48):17200–17205
Zafar A, Butler R, Reese D, Gaydos L, Mennonna P (1995) Use of 0.3% triclosan (Bacti-Stat) to eradicate an outbreak of methicillin-resistant Staphylo- coccus aureus in a neonatal nursery. Am J Infect Control 23:200–208
Zhang H, Huang C (2003) Oxidative transformation of triclosan and chloro- phene by manganese oxides. Environ Sci Technol 37:2421–2430
Ziylan A, Ince NH (2011) The occurrence and fate of anti-inflammatory and analgesic pharmaceuticals in sewage and fresh water: treatability by conventional and non-conventional processes. J Hazard Mater 187(1–3):24–36

---

More information: Mei-Fei Yueh et al, Triclosan leads to dysregulation of the metabolic regulator FGF21 exacerbating high fat diet-induced nonalcoholic fatty liver disease, Proceedings of the National Academy of Sciences (2020). DOI: 10.1073/pnas.2017129117