Una singola dose di vaccino aumenta la protezione contro le varianti del coronavirus SARS-CoV-2, ma solo in quelle con precedente COVID-19, ha scoperto uno studio.
In coloro che non sono stati precedentemente infettati e hanno ricevuto finora solo una dose di vaccino, la risposta immunitaria alle varianti preoccupanti può essere insufficiente.
I risultati, pubblicati oggi sulla rivista Science e guidati dai ricercatori dell’Imperial College di Londra, della Queen Mary University of London e dell’University College di Londra, hanno esaminato le risposte immunitarie degli operatori sanitari britannici degli ospedali Barts e Royal Free dopo la loro prima dose di Pfizer / Vaccino BioNTech.
Hanno scoperto che le persone che avevano precedentemente avuto un’infezione lieve o asintomatica avevano una protezione significativamente migliorata contro le varianti del Kent e del Sud Africa, dopo una singola dose del vaccino mRNA.
In quelli senza precedente COVID-19, la risposta immunitaria era meno forte dopo una prima dose, lasciandoli potenzialmente a rischio di varianti.
La professoressa Rosemary Boyton, professoressa di immunologia e medicina respiratoria all’Imperial College di Londra, che ha guidato la ricerca, ha dichiarato: “I nostri risultati mostrano che le persone che hanno ricevuto la loro prima dose di vaccino e che non sono state precedentemente infettate con SARS-CoV-2 , non sono completamente protetti contro le varianti circolanti di preoccupazione. Questo studio evidenzia l’importanza di ottenere una seconda dose del vaccino per proteggere la popolazione “.
Campioni di sangue sono stati analizzati per la presenza e i livelli di immunità contro il ceppo originale di SARS-CoV-2 , così come le varianti del Kent (B.1.1.7) e del Sud Africa (B.1.351) preoccupanti.
Insieme agli anticorpi – le proteine a forma di Y che si attaccano al virus e aiutano a bloccare o neutralizzare la minaccia – i ricercatori si sono anche concentrati su due tipi di globuli bianchi: i globuli B, che “ricordano” il virus; e cellule T, che aiutano la memoria delle cellule B e riconoscono e distruggono le cellule infettate dal coronavirus.
Hanno scoperto che dopo una prima dose di vaccino, l’infezione precedente era associata a una risposta di cellule T potenziate, cellule B e anticorpi neutralizzanti, che potevano fornire una protezione efficace contro SARS-CoV-2 , così come le varianti Kent e Sud Africa.
Tuttavia, nelle persone senza precedente infezione da SARS-CoV-2, una singola dose di vaccino ha portato a livelli inferiori di anticorpi neutralizzanti contro SARS-CoV-2 e le varianti, lasciandoli potenzialmente vulnerabili alle infezioni e sottolineando l’importanza della seconda dose di vaccino.
Il team ha esaminato due varianti preoccupanti, tuttavia, ritengono possibile che i risultati si applichino ad altre varianti in circolazione, come le varianti Brasile (P.1) e India (B.1.617 e B.1.618).
Non è chiaro con precisione quanta protezione sia offerta dai linfociti T. È interessante notare che le mutazioni nelle varianti del Kent e del Sud Africa qui hanno portato a un’immunità delle cellule T che potrebbe essere ridotta, migliorata o invariata rispetto al ceppo originale, a seconda delle differenze genetiche tra le persone.
Il professor Boyton ha commentato: “I nostri dati mostrano che l’infezione naturale da sola potrebbe non fornire un’immunità sufficiente contro le varianti. Probabilmente lo fa aumentare con una singola dose di vaccino in persone con infezione precedente. Con l’emergere di nuove varianti, è importante accelerare l’implementazione globale dei vaccini per ridurre la trasmissione del virus e rimuovere le opportunità che si presentino nuove varianti “.
Il professor Danny Altmann, professore di immunologia presso l’Imperial, ha commentato: “In un momento di generale miglioramento delle prospettive in quei paesi con programmi di lancio di vaccini sostanziali, questo studio ci ricorda la necessità di essere vigili sulla minaccia delle varianti. La maggior parte delle persone vaccinate nel Regno Unito ha ricevuto solo una dose. Sebbene sappiamo che questo offra una protezione straordinaria contro il virus originale, i nostri dati suggeriscono che ciò lascia le persone suscettibili a varianti di preoccupazione “.
La professoressa Áine McKnight, della Queen Mary University di Londra, ha dichiarato: “Il nostro studio offre rassicurazione e avvertimento. Mostriamo che i vaccini attuali offrono una certa protezione contro le varianti che destano preoccupazione. Tuttavia, le persone che hanno ricevuto solo il primo ciclo di un vaccino a doppia dose mostrano una risposta immunitaria più attenuata. Dobbiamo garantire la piena attuazione del programma di vaccinazione globale. Gli eventi attuali in India rendono dolorosamente chiaro il costo dell’autocompiacimento “.
Il professor James Moon, dell’University College di Londra e Barts, ha dichiarato: “Questi risultati rappresentano la scienza collaborativa al suo meglio tra ospedali, università ed enti pubblici, fornendo importanti risultati tempestivi per informare la politica e la strategia”.
reference link : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7999234/
La sindrome respiratoria acuta grave coronavirus-2 (SARS-CoV-2) è l’agente eziologico della pandemia mondiale della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19), che sta causando gravi oneri sanitari, sociali ed economici con conseguenze senza precedenti. Le registrazioni mostrano 116 milioni di casi di infezione in tutto il mondo con una morte globale di 2,6 milioni di persone all’inizio di marzo 2021. All’inizio della pandemia SARS-CoV-2, c’erano solo livelli modesti di evoluzione genetica principalmente a causa di due fattori: (i) assenza di immunità contro questo nuovo patogeno; e (ii) i bassi tassi di mutazione dei coronavirus che codificano un enzima con funzione di correzione di bozze che aumenta la fedeltà del processo di replicazione [1]. All’inizio di marzo 2020, una nuova variante è stata rilevata con una singola mutazione D614G nella glicoproteina spike (S) di SARS-CoV-2 che si è diffusa al dominio globale nel mese successivo a causa dell’aumentata trasmissibilità e replicazione del virus [2,3]. Da dicembre 2020, in alcune regioni geografiche sono state rilevate nuove varianti SARS-CoV-2 che accumulano un numero elevato di mutazioni, principalmente nella proteina S. Queste varianti sono state considerate dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) come varianti problematiche (COV) a causa del loro potenziale rischio per la salute umana. I cambiamenti osservati nel tasso di mutazione virale durante il corso della pandemia indicano una tendenza verso una rapida variazione antigenica e, quindi, è importante rafforzare i sistemi di sorveglianza per controllare l’emergenza e la diffusione di nuove varianti,
La pandemia COVID-19 ha richiesto un’azione rapida e lo sviluppo di vaccini in un lasso di tempo senza precedenti. Secondo l’OMS (https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines (accesso 9 marzo 2021)), 76 candidati vaccini basati su diverse piattaforme sono attualmente in fase di valutazione in studi clinici sull’uomo, mentre 182 candidati sono allo studio in modelli preclinici. I quattro vaccini SARS-CoV-2 attualmente autorizzati dalle agenzie di regolamentazione si basano su piattaforme a vettori virali non replicanti o acido nucleico.
I due vaccini a base di acido ribonucleico messaggero (mRNA) sono stati sviluppati dalle aziende farmaceutiche Moderna (mRNA-1273) e Pfizer / BioNTech (BNT162b2) e contengono le informazioni genetiche per la sintesi della forma pre-fusione stabilizzata del SARS-CoV -2 proteina spike (S) incapsulata in un vettore di nanoparticelle lipidiche (LNP) che migliora l’assorbimento da parte delle cellule immunitarie dell’ospite. Questi vaccini hanno utilizzato la trascrizione della cellula ospite e il meccanismo di traduzione per produrre la proteina virale S, che viene successivamente elaborata e riconosciuta da specifiche cellule B e T che provocano risposte immunitarie adattative sia umorali che cellulari in grado di conferire protezione contro la malattia COVID-19, inclusa la malattia grave. L’efficacia riportata di un regime a due dosi del vaccino mRNA-1273 o BNT162b2 è rispettivamente del 94,1% [4] o del 95% [5].
Gli altri due vaccini autorizzati sono stati sviluppati dalle società farmaceutiche dell’Università di Oxford / AstraZeneca (AZD1222) e Janssen (Ad26.COV2.S) e si basano su due diversi adenovirus non replicanti modificati. Il candidato AstraZeneca è un vaccino monovalente composto da un singolo vettore ricombinante di adenovirus di scimpanzé carente di replicazione (ChAdOx1) che codifica per la glicoproteina S di SARS-CoV-2. La proteina S è espressa nella conformazione trimerica pre-fusione. Dopo la somministrazione, la glicoproteina S di SARS-CoV-2 viene espressa localmente, stimolando gli anticorpi neutralizzanti e le risposte immunitarie cellulari, che possono contribuire alla protezione contro COVID-19. Il vaccino AZD1222 ha un’efficacia del 63,09% contro l’infezione sintomatica da SARS-CoV-2. L’efficacia del vaccino era 62. 6% nei partecipanti che hanno ricevuto due dosi raccomandate con qualsiasi intervallo di dose (compreso tra 3 e 23 settimane) [6]. Il vaccino Janssen si basa sul sierotipo 26 dell’adenovirus (Ad26) che esprime la proteina SARS-CoV-2 S pre-fusione stabilizzata. A differenza dell’onnipresente sierotipo Ad5, pochissime persone sono state esposte al raro sierotipo Ad26; pertanto, l’immunità preesistente contro il vettore che riduce l’immunogenicità di questo candidato non dovrebbe essere una delle principali preoccupazioni. È attualmente in corso uno studio di fase 3 randomizzato e controllato con placebo sull’Ad26.COV2.S a dose singola in circa 40.000 partecipanti. L’analisi primaria di 39.321 partecipanti utilizzando una data di cut-off dei dati del 22 gennaio 2021 ha dimostrato un’efficacia del vaccino del 66,9%. Il vaccino Janssen si basa sul sierotipo 26 dell’adenovirus (Ad26) che esprime la proteina SARS-CoV-2 S pre-fusione stabilizzata. A differenza dell’onnipresente sierotipo Ad5, pochissime persone sono state esposte al raro sierotipo Ad26; pertanto, l’immunità preesistente contro il vettore che riduce l’immunogenicità di questo candidato non dovrebbe essere una delle principali preoccupazioni. È attualmente in corso uno studio di fase 3 randomizzato e controllato con placebo sull’Ad26.COV2.S a dose singola in circa 40.000 partecipanti. L’analisi primaria di 39.321 partecipanti utilizzando una data di cut-off dei dati del 22 gennaio 2021 ha dimostrato un’efficacia del vaccino del 66,9%. Il vaccino Janssen si basa sul sierotipo 26 dell’adenovirus (Ad26) che esprime la proteina SARS-CoV-2 S pre-fusione stabilizzata. A differenza dell’onnipresente sierotipo Ad5, pochissime persone sono state esposte al raro sierotipo Ad26; pertanto, l’immunità preesistente contro il vettore che riduce l’immunogenicità di questo candidato non dovrebbe essere una delle principali preoccupazioni. È attualmente in corso uno studio di fase 3 randomizzato e controllato con placebo sull’Ad26.COV2.S a dose singola in circa 40.000 partecipanti. L’analisi primaria di 39.321 partecipanti utilizzando una data di cut-off dei dati del 22 gennaio 2021 ha dimostrato un’efficacia del vaccino del 66,9%. l’immunità preesistente contro il vettore che riduce l’immunogenicità di questo candidato non dovrebbe essere una preoccupazione importante. È attualmente in corso uno studio di fase 3 randomizzato e controllato con placebo sull’Ad26.COV2.S a dose singola in circa 40.000 partecipanti. L’analisi primaria di 39.321 partecipanti utilizzando una data di cut-off dei dati del 22 gennaio 2021 ha dimostrato un’efficacia del vaccino del 66,9%. l’immunità preesistente contro il vettore che riduce l’immunogenicità di questo candidato non dovrebbe essere una preoccupazione importante. È attualmente in corso uno studio di fase 3 randomizzato e controllato con placebo sull’Ad26.COV2.S a dose singola in circa 40.000 partecipanti. L’analisi primaria di 39.321 partecipanti utilizzando una data di cut-off dei dati del 22 gennaio 2021 ha dimostrato un’efficacia del vaccino del 66,9%.
Il quinto vaccino in attesa di approvazione è stato sviluppato da Novavax Company (NVX-CoV2373). Si tratta di un vaccino a subunità proteica costituito dalla glicoproteina SARS-CoV-2 S stabilizzata a tutta lunghezza, pre-fusione, prodotta nel sistema di espressione cellulare degli insetti Sf9 e adiuvata dalla matrice M1 a base di saponina [7]. A gennaio, Novavax ha annunciato che, nella sperimentazione britannica, il vaccino aveva un tasso di efficacia dell’89%. Poiché tutti i vaccini che sono stati somministrati in tutto il mondo sono focalizzati sulla proteina spike, che accumula un alto tasso di mutazioni durante l’evoluzione virale, come evidenziato nelle sequenze del genoma dalle nuove varianti SARS-CoV-2 emergenti, è imperativo valutare l’impatto di queste mutazioni sull’effettiva efficacia dei vaccini COVID-19.
Varianti emergenti di SARS-CoV-2 che sollevano preoccupazioni globali
La selezione naturale di solito determina il destino di una nuova mutazione. Tuttavia, altri potenziali meccanismi come eventi casuali, spostamenti dell’ospite, infezione persistente nell’ospite immunocompromesso o mutazioni che influenzano la funzione di correzione potrebbero anche guidare l’evoluzione virale. Quelle mutazioni che conferiscono un vantaggio competitivo rispetto alla replicazione virale, alla trasmissione o alla fuga dall’immunità aumenteranno di frequenza, diventando la variante dominante. Attualmente, è in corso un monitoraggio di sorveglianza completo su tre varianti SARS-CoV-2: B.1.1.7 (VOC 202012/01 o 20B / 501Y.V1), B.1.351 (20H / 501Y.V2) e P. 1 (B.1.1.28.1).
B.1.1.7 (VOC 202012/01 o 20B / 501Y.V1) Variante
La variante B.1.1.7, nota anche come VOC 202012/01 o 20B / 501Y.V1, è stata svelata il 14 dicembre 2020 dalle autorità del Regno Unito (UK) che hanno dichiarato un aumento dell’incidenza delle infezioni da SARS-CoV-2 in l’Inghilterra orientale e sudorientale e l’area metropolitana di Londra associate all’emergere di una nuova variante SARS-CoV-2. Il primo campione clinico in cui potrebbe essere identificato risale a settembre 2020. Da allora, ha ampiamente sostituito i virus circolanti, diventando la variante predominante nel Regno Unito.
Questa variante è caratterizzata da una maggiore trasmissione, che ha contribuito a un aumento dell’incidenza, dei ricoveri e della pressione sul sistema sanitario dalla seconda metà di dicembre 2020. Studi epidemiologici e modelli matematici suggeriscono che si diffonde del 56% più velocemente di altri lignaggi e risultati in cariche virali nasofaringee superiori rispetto al ceppo wild-type [8]. Entro gennaio 2021, il Regno Unito ha riportato la più alta mortalità giornaliera da COVID-19 dall’inizio della pandemia [9]. Studi osservazionali retrospettivi stimano un aumento del rischio di morte del 35% (12-64%) associato alla variante B.1.1.7, indicando che non solo è più trasmissibile dei linages preesistenti, ma può anche causare una malattia più grave [10] . Tuttavia, non c’erano prove di malattie più gravi nei bambini e nei giovani [11].
Rispetto ai virus ancestrali contenenti la mutazione D614G, la variante B.1.1.7 ha accumulato 23 mutazioni e non è filogeneticamente correlata ai virus circolanti nel Regno Unito quando è stata rilevata. Di queste mutazioni, 14 non sono sinonimi: [[T1001I, A1708D e I2230T] in open reading frame (ORF) 1ab; [N501Y, A570D, P681H, T716I, S982A e D1118H] nella proteina spike (S); [Q27stop, R52I e Y73C] in ORF8; e [D3L e S235F] nella proteina nucleocapside (N)]; 6 sono sinonimi: [[C913T, C5986T, C14676T, C15279T e T16176C] in ORF1ab; e [T26801C] nel gene M (membrana)]; e 3 sono delezioni: [[SGF 3675-3677del] in ORF1ab; e [H69-V70del e Y144del] nella proteina S]. Non è chiaro come questa variante raggiunga la preminenza, sebbene l’insolita divergenza genetica del lignaggio B.1.1.7 possa aver provocato, almeno in parte,
Escludendo le mutazioni sinonime, il 47% dei cambiamenti riportati nella variante B.1.1.7 si verifica nel gene che codifica per la proteina spike che contiene il dominio di legame del recettore (RBD). La proteina SARS-CoV-2 S è l’obiettivo principale degli anticorpi neutralizzanti e, quindi, è stata utilizzata come antigene vaccinale nella maggior parte dei candidati SARS-CoV-2 in fase di sviluppo e nei vaccini autorizzati che vengono somministrati a livello globale.
L’alta frequenza di mutazioni in questa proteina ha causato preoccupazione globale perché queste mutazioni, individualmente o nel loro insieme, possono indurre cambiamenti strutturali che potrebbero: (i) alterare l’interazione con il recettore umano dell’enzima di conversione dell’angiotensina-2 (hACE2), modificare il tasso di infezione o anche l’interazione del virus con il recettore ACE2 di altre specie che supportano i cambiamenti dell’ospite; (ii) modificare l’efficacia sia degli anticorpi neutralizzanti che dei linfociti T specifici indotti durante l’infezione naturale o attraverso la vaccinazione; o (iii) alterare la sensibilità alla neutralizzazione da parte di anticorpi monoclonali o sieri di pazienti convalescenti, compromettendo l’efficacia dei trattamenti.
Le tre mutazioni di B.1.1.7 con il maggior potenziale di influenzare il comportamento biologico del virus sono: H69-V70del, N501Y e P681H. La delezione H69 / V70 è una delle mutazioni ricorrenti osservate nel dominio ammino terminale (NTD) della proteina S ed è emersa indipendentemente in almeno sei linee del virus SARS-CoV-2 prevalente in Europa. È presente in oltre 6000 sequenze in tutto il mondo e spesso si verifica in concomitanza con le sostituzioni di amminoacidi RBD N501Y, N439K e Y453F [13,14]. La stessa delezione H69 / V70 ha favorito un aumento di due volte dell’infettività mediata dalla proteina S in vitro utilizzando il lentivirus pseudotipato, indicando che questo effetto sulla fitness del virus sembra essere indipendente dai cambiamenti RBD [13].
La modellizzazione della struttura proteica mostra che la delezione di H69 / V70 potrebbe essere una mutazione “permissiva” che modifica gli epitopi immunodominanti situati a loop variabili all’interno della NTD, conferendo resistenza alla neutralizzazione da parte dei sieri sia di pazienti convalescenti che di individui vaccinati [14]. La mutazione N501Y è di grande preoccupazione perché coinvolge uno dei sei residui amminoacidici chiave che determinano una stretta interazione del SARS-CoV-2 RBD con il recettore ACE2. L’analisi dei modelli ha mostrato che la mutazione N501Y consentirebbe una potenziale interazione anello-anello aromatico e un legame idrogeno aggiuntivo tra RBD e ACE2 [15] e, quindi, un aumento dell’affinità di legame della proteina SARS-CoV-2 S per il recettore hACE2 [16].
Uno studio retrospettivo ha recentemente riportato una carica virale dedotta tre volte più alta in un gruppo di individui del Regno Unito infettati con la variante virale portatrice della mutazione N501Y, evidenziando l’alta efficienza di infezione e trasmissione associata alla variante B.1.1.7 [17]. La mutazione N501Y è stata anche associata ad una maggiore infettività e virulenza nei modelli di topo e furetto [18].
La funzione della mutazione P681H non è ancora chiara, ma si trova immediatamente adiacente agli amminoacidi 682-685, il sito di scissione della furina (FCS) identificato in S1 / S2 nella proteina spike. SARS-CoV-2 FCS non si trova nel coronavirus strettamente correlato e ha dimostrato di promuovere l’ingresso del virus nelle cellule epiteliali respiratorie [19]. Allo stesso modo, è stato dimostrato che l’inserimento generato da FCS nella proteina SARS-CoV-2 S migliora la capacità di scissione indotta dalla serina proteasi transmembrana (TMPRSS) e l’infettività virale [20]. Entrambe le mutazioni N501Y e P681H sono state riportate indipendentemente, ma finora non sono apparse in combinazione.
La mutazione Q27stop in ORF8 osservata nella variante B.1.1.7 tronca la proteina ORF8 o la rende inattiva, consentendo l’accumulo di mutazioni aggiuntive in altre regioni. All’inizio della pandemia, più virus con delezioni che hanno portato alla perdita dell’espressione di ORF8 sono stati isolati in tutto il mondo, incluso un grande gruppo a Singapore. Queste delezioni erano associate a un’infezione clinica più lieve e a una minore infiammazione post-infezione; tuttavia, questo gruppo è scomparso alla fine di marzo dopo che Singapore ha implementato con successo le misure di controllo. In rapporti successivi, è stato riscontrato che la delezione di ORF8 ha solo un effetto molto modesto sulla replicazione del virus nelle cellule respiratorie primarie umane rispetto ai virus senza la delezione [21].
La rapida trasmissione della variante B.1.1.7 dentro e fuori il Regno Unito suggerisce che questa variante potrebbe diventare il lignaggio dominante responsabile delle imminenti infezioni in Europa. Al 16 febbraio 2021, 71.413 sequenze del lignaggio B.1.1.7 sono state rilevate in 64 paesi, mentre 82 hanno segnalato casi correlati a questa variante [22]. Ciò sottolinea l’importanza di un approccio globale alla sorveglianza, al monitoraggio e alla distribuzione dei vaccini.
In che modo la diffusione di B.1.1.7 influisce sull’efficacia dei vaccini e dei trattamenti somministrati a livello globale? Ad oggi, è stato segnalato un impatto basso o nullo dell’efficacia dei vaccini contro la variante B.1.1.7. Xiu et al. mostrano piccoli effetti di alcune delle mutazioni presenti nella variante B.1.1.7 sulla neutralizzazione da parte dei sieri di individui vaccinati indotti dopo due dosi di BNT162b2 (Pfizer). Tuttavia, il virus modificato utilizzato nello studio mancava del set completo di mutazioni spike descritte nella variante B.1.1.7 [23].
Allo stesso modo, Collier et al. non ha osservato una riduzione significativa della capacità dei sieri di individui vaccinati (Pfizer) di inibire pseudovirus parentali o mutanti, incluse solo tre mutazioni S (H69 / V70del, N501Y e A570D); tuttavia, una riduzione dei titoli di neutralizzazione era evidente utilizzando pseudovirus con il set completo di mutazioni descritte per la variante B.1.1.7 [24]. Titoli neutralizzanti leggermente ridotti ma nel complesso ampiamente preservati contro lo pseudovirus della linea B.1.1.7 sono stati rilevati anche nei sieri di persone che ricevevano il vaccino Pfizer [25].
Di conseguenza, sono state descritte modeste riduzioni nell’attività neutralizzante sia del plasma di pazienti convalescenti (2,7-3,8 volte) che del siero di individui che hanno ricevuto vaccini Moderna o Pfizer (1,8-2 volte). [26]. Questo gruppo ha anche valutato un pannello di 30 anticorpi monoclonali (mAbs) diretti contro i domini NTD e RBD della proteina S e ha osservato che la variante B.1.1.7 è refrattaria alla neutralizzazione da parte della maggior parte degli mAb che hanno riconosciuto NTD ed è relativamente resistente a diversi mAb diretti da RBD, inclusi due che sono stati approvati per il trattamento di emergenza [26].
Infine, Wu et al. non ha rilevato un impatto significativo sulla capacità neutralizzante dei sieri di soggetti umani o primati non umani (NHP) che hanno ricevuto il vaccino mRNA-1273 (Moderna) contro la variante B.1.1.7 [27]. Nel complesso, sebbene questi studi in vitro abbiano i loro limiti sia per metodologia, per dimensione del campione, o considerando solo il braccio umorale della risposta immunitaria, ciò che indicano è che l’efficacia dei vaccini somministrati è simile o moderatamente inferiore contro la variante B.1.1.7.
Variante B.1.351 (20H / 501Y.V2)
La seconda variante che ha destato preoccupazione globale è la variante B.1.351, nota anche come 20H / 501Y.V2, identificata il 18 dicembre 2020 dalle autorità della Repubblica del Sud Africa. Il primo campione clinico in cui è stato possibile rilevare questa variante risale all’8 ottobre 2020 e un mese dopo ha sostituito i virus circolanti nella regione, diventando la variante dominante. Questo comportamento suggerisce tassi di trasmissione più elevati, sebbene ad oggi non sia stata riportata alcuna prova di maggiore virulenza o gravità della malattia. Al 16 febbraio 2021, 1383 sequenze del lignaggio B.1.351 sono state rilevate in 35 paesi, mentre 40 hanno segnalato casi correlati a questa variante [22].
Rispetto al ceppo di riferimento di Wuhan, la variante B.1.351 ha 12 mutazioni non sinonime e una delezione. Circa il 77% di queste mutazioni si trova nella proteina spike [L18F, D80A, D215G, LAL 242–244 del, R246I, K417N, E484K, N501Y, D614G e A701V] mentre le rimanenti si trovano in ORF1a [K1655N], proteine virali dell’involucro (E) [P71L] e N [T205I]. Simile alla variante B.1.1.7, potrebbe essere emerso attraverso l’evoluzione intra-ospite in uno o più individui con replicazione virale prolungata. Tuttavia, l’elevato numero di mutazioni accumulate all’interno di due delle regioni più immunodominanti della proteina S, come i domini NTD e RBD, suggerisce che potrebbe anche essere originata come variante di fuga alla neutralizzazione [28]. Pertanto, la preoccupazione per l’effetto che il B.1.
Le varianti B.1.351 e B.1.1.7 condividono la mutazione N501Y, situata nel dominio RBD della proteina spike. Come descritto sopra, questa mutazione conferisce una maggiore affinità di legame di S RBD per il recettore ACE2, aumentando la velocità di trasmissione virale. Tuttavia, oltre alla mutazione N501Y, questa variante accumula due ulteriori mutazioni nello stesso dominio RBD (K417N e E484K) che potrebbero svolgere un ruolo fondamentale sia nell’interazione con il recettore che nell’evasione immunitaria. La mutazione E484K è presente in <0,02% delle sequenze al di fuori del Sud Africa.
È stato dimostrato che questa mutazione può migliorare modestamente l’affinità di legame del virus al recettore. Allo stesso modo, sebbene il residuo K417 sia un residuo RBD SARS-CoV-2 S unico che interagisce con ACE2 contribuendo a una maggiore affinità del virus per il recettore, uno studio di scansione mutazionale suggerisce che il cambiamento dell’amminoacido di K da N influisce minimamente su questo legame [16]. Inoltre, uno studio di simulazione di dinamica molecolare rivela che entrambe le mutazioni E484K e N501Y aumentano l’affinità di S RBD per hACE2 ed E484K, in particolare, commuta la carica sulla regione del ciclo flessibile di S RBD, che porta alla formazione di nuovi contatti favorevoli. Inoltre, la combinazione delle mutazioni E484K, K417N e N501Y determina il più alto grado di alterazioni conformazionali di S RBD quando legato a hACE2, rispetto a E484K o N501Y da soli,
Va notato che il resto delle mutazioni che questa variante mantiene nella proteina spike si trova nella regione NTD (L18F, D80A, D215G, LAL 242-244 del e R246I), specialmente all’interno o vicino ad anelli variabili flessibili che accettano la sequenza cambia senza modificare la struttura dei domini funzionali della proteina S. La NTD è anche un bersaglio preferenziale di anticorpi isolati da pazienti convalescenti o individui vaccinati.
Studi preliminari evidenziano che una combinazione di mutazioni RBD e NTD nella proteina spike B.1.351 influisce in modo significativo sulla neutralizzazione di questa variante da parte di entrambi gli mAb che prendono di mira queste regioni e di sieri immunitari derivati da pazienti convalescenti o vaccinati [26,27,30,31,32 , 33]. Studi che valutano pannelli di potenti mAb che sono stati identificati contro la proteina spike indicano che la variante B.1.351 è refrattaria per essere neutralizzata da anticorpi che riconoscono S NTD mentre le mutazioni S RBD riducono o aboliscono la capacità di neutralizzazione di quasi l’80% degli mAb che riconoscere questa regione [26,30,31].
In linea con questi risultati, è stata segnalata una significativa riduzione della capacità di neutralizzazione degli anticorpi policlonali derivati da pazienti convalescenti contro la variante B.1.351, essendo i sieri di pazienti ospedalizzati con una malattia più grave quelli che hanno mostrato una maggiore efficacia di neutralizzazione [26,31 , 32,33]. Questi dati indicano una possibile diminuzione dell’efficacia dei trattamenti a base di anticorpi monoclonali o policlonali nonché un aumento del tasso di reinfezione nelle regioni in cui questa variante si diffonde in modo predominante.
In termini di efficacia del vaccino contro la variante B.1.351, i risultati sono più preoccupanti di quelli mostrati per B.1.1.7. Wang et al. mostrano che la variante B.1.351 è notevolmente più resistente alla neutralizzazione da parte di anticorpi policlonali derivati da individui vaccinati con vaccini Pfizer (6,5 volte) o Moderna (8,6 volte) [26]. Inoltre, Wu et al. ha riportato una diminuzione significativa nella neutralizzazione della variante B.1.351 da parte di sieri di esseri umani o NHP vaccinati con mRNA-1273 (Moderna); tuttavia, gli autori evidenziano che, nonostante le diminuzioni osservate, la media geometrica dei titoli di neutralizzazione nei sieri di individui vaccinati umani contro la variante B.1.351 è rimasta a ~ 1/300, un valore che considerano ancora accettabile per la protezione [27].
Infine, un nuovo studio che analizza le risposte anticorpali e le cellule B della memoria in volontari che hanno ricevuto vaccini Moderna (mRNA-1273) o Pfizer (BNT162b2) ha riportato un’attività ridotta contro le varianti SARS-CoV-2 che contengono le mutazioni E484K o N501Y o la combinazione K417N: E484K: N501Y [31]. Nel complesso, questi dati riflettono una diminuzione più pronunciata dell’efficacia dei vaccini e delle terapie a base di anticorpi contro questa variante.
Le statistiche più preoccupanti derivano dai risultati ad interim di efficacia di due studi clinici randomizzati controllati con placebo riportati nel comunicato stampa dalle società Novavax e Janssen in Sud Africa, la regione in cui prevale la variante B.1.351. La società di biotecnologie Novavax riferisce che il suo vaccino COVID-19 NVX-CoV2373, che include la proteina S del ceppo di riferimento SARS-CoV-2 Wuhan, ha mostrato un’efficacia dell’85,6% contro la variante B.1.1.7 (95,6% contro il ceppo originale ) nella sperimentazione clinica di fase 3 che ha coinvolto 15.000 partecipanti tra i 18 e gli 84 anni nel Regno Unito.
Tuttavia, nello studio di fase 2b sviluppato in Sud Africa, che ha coinvolto più di 4400 individui, l’efficacia nella popolazione complessiva è stata del 49,4% contro la variante B.1.351. Questo valore aumenta fino al 60% l’efficacia nella prevenzione della malattia COVID-19 lieve, moderata e grave se il gruppo positivo al virus dell’immunodeficienza umana (HIV) viene eliminato dal conteggio complessivo [34]. Questi dati provvisori evidenziano una diminuzione significativa dell’efficacia di un vaccino influenzata dal predominio di una variante virale come B.1.351. Inoltre, il vaccino contro il coronavirus di Janssen ha mostrato un’efficacia del 72% in una singola dose nello studio ENSEMBLE negli Stati Uniti per prevenire COVID-19 da moderato a grave 28 giorni dopo la vaccinazione. Tuttavia, questi valori sono stati ridotti al 66% in America Latina e al 57% in Sud Africa.
Nonostante la ridotta efficacia, il vaccino rAd26 è stato complessivamente efficace all’85% nella prevenzione del COVID-19 grave e la protezione è stata simile in tutte le regioni [35]. Infine, uno studio clinico che valuta il regime a due dosi di AZD1222 (vaccino AstraZeneca / Oxford) in Sud Africa non ha mostrato protezione contro COVID-19 da lieve a moderato a causa della variante B.1.351 [36]. Complessivamente, questi risultati confermano che è imperativo ridurre al minimo la circolazione del virus, prevenire le infezioni e ridurre le opportunità di evoluzione del SARS-CoV-2, con conseguenti mutazioni che potrebbero ridurre l’efficacia dei vaccini esistenti.
P.1 (B.1.1.28.1) Variante
La terza variante di SARS-CoV-2 che solleva preoccupazioni è la variante P.1, nota anche come B.1.1.28.1. È stato rilevato dall’Istituto nazionale giapponese di malattie infettive il 6 gennaio 2021 ed è stato isolato da quattro viaggiatori arrivati a Tokyo da Amazonas, Brasile, il 2 gennaio 2021 al controllo dell’aeroporto. La variante P.1 è stata successivamente identificata in Brasile, dove è diventata il virus circolante dominante [37]. Il rapido aumento del numero di ricoveri ospedalieri da parte del COVID-19 nel gennaio 2021 (sei volte superiore al numero riportato a dicembre) [38] è inaspettato e preoccupante considerando che questa città ha raggiunto il 76% di sieroprevalenza durante l’ondata estiva [39] .
La variante P.1 appartiene alla linea B.1.1.28 e contiene 17 mutazioni non sinonime: [L18F, T20N, P26S, D138Y, R190S, K417T, E484K, N501Y, D614G, H655Y, T1027I e V1176F] nella proteina S , [S1188L, K1795Q ed E5665D] in ORF1ab, [E92K] in ORF8 e [P80K] nella proteina N; 1 delezione: [SGF 3675-3677del] in ORF1ab; e 4 mutazioni sinonimi. P.1 è la variante SARS-CoV-2 che accumula il maggior numero di mutazioni nella proteina spike (12 mutazioni).
La mutazione N501Y è presente nelle tre varianti, mentre le mutazioni L18F, K417T, E484K e D614G sono condivise con la variante B1.351. Come descritto sopra, questo insieme di mutazioni spike ha importanti implicazioni per la trasmissione, i tassi di reinfezione e l’evasione dell’immunità mediata da anticorpi. Infatti, in questa regione è stato segnalato un caso clinico di reinfezione [40]. Al 16 febbraio 2021, 150 sequenze del lignaggio P.1 sono state rilevate in 14 paesi, mentre 18 hanno segnalato casi correlati a questa variante [22].
Una delle mutazioni più preoccupanti in termini di evasione immunitaria è l’E484K, che è condivisa dalle varianti P.1 e B.1.351. Recentemente, l’effetto di questa mutazione è stato valutato sulla capacità di neutralizzazione dei sieri di pazienti convalescenti o vaccinati considerando il titolo anticorpale dell’immunoglobulina G (IgG) con spike SARS-CoV-2. L’efficacia della neutralizzazione del siero contro il virus portatore della mutazione E484K è stata ridotta sia nei campioni di vaccinazione che nei sieri di convalescenza. Tuttavia, i sieri con titoli IgG anti-S elevati erano ancora in grado di neutralizzare il virus con la mutazione, indicando che è importante indurre i livelli più alti possibili di anticorpi specifici attraverso la vaccinazione per migliorare la protezione contro le varianti emergenti di SARS-CoV-2 [ 41].
Sebbene questo studio non utilizzi un virus contenente l’intero set di mutazioni presenti in combinazione con E484K nella proteina spike delle diverse varianti al fine di fornire una stima più realistica di questo effetto, chiarisce che è necessario ottimizzare i programmi di vaccinazione per aumentare la possibilità di contrastare l’espansione delle nuove varianti. I risultati di Planas et al. l’utilizzo di isolati virali clinici autentici per valutare l’idoneità virale intrinseca e il potenziale impatto di mutazioni aggiuntive al di fuori del picco sulla sensibilità agli anticorpi neutralizzanti ha anche dimostrato che bassi livelli globali di anticorpi o risposte anticorpali in calo sono associati a una perdita di reattività crociata contro nuove varianti emergenti [ 42].
Questi risultati indicano che è necessario seguire rigorosamente il regime di vaccinazione stabilito e approvato dalle autorità di regolamentazione per i diversi vaccini autorizzati. Inoltre, è importante studiare in ambito clinico come l’introduzione di protocolli di vaccinazione eterologa combinati o “prime / boost” potrebbe ottimizzare la forza delle risposte immunitarie sia umorali che cellulari [43].
C’è ancora molta strada da fare nello studio di questa e di altre varianti che circolano in Brasile; tuttavia, considerando l’elevato numero di mutazioni che P.1 accumula nella proteina spike, è probabile che si comporti come resistente o anche più resistente rispetto alla variante B.1.351 alla neutralizzazione da parte di anticorpi monoclonali e sieri vaccinati.
Scienziati in Brasile hanno riferito il 14 gennaio 2021 che il vaccino contro il coronavirus dell’azienda farmaceutica cinese Sinovac (CoronaVac) basato sul virus inattivato era efficace al 50,38% quando testato su 12.508 volontari, tutti professionisti della salute a diretto contatto con il coronavirus [44]. Resta da determinare se l’efficacia di questo vaccino (che è vicino alla soglia di approvazione per l’uso in emergenza) viene mantenuta rispetto alla nuova variante P.1 che è in forte espansione nel paese.
Nella Tabella 1 è illustrato un riepilogo delle caratteristiche chiave delle varianti emergenti di SARS-CoV-2.
Tabella 1
Principali caratteristiche delle varianti emergenti della sindrome respiratoria acuta grave del coronavirus-2 (SARS-CoV-2). Dati aggiornati il 16 febbraio 2021 ( https://outbreak.info (consultato il 9 marzo 2021)).
| Varianti | B.1.1.7 | B.1.351 | P.1 |
|---|---|---|---|
| 1 ° rilevamento | Settembre 2020 | 8 ottobre 2020 | 2 gennaio 2021 |
| Sito di rilevamento | Regno Unito | Sud Africa | Giappone / Brasile |
| Mutazioni nella proteina S. | 7 mutazioni: N501Y , A570D, D614G , P681H, T716I, S982A, D1118H 2 delezioni: H69-V70del, Y144del | 9 mutations: L18F, D80A, D215G, R246I, K417N, E484K, N501Y, D614G, A701V 1 deletion: LAL 242-244 del | 12 mutazioni: L18F, T20N, P26S, D138Y, R190S, K417T, E484K, N501Y , D614G , H655Y, T1027I, V1176F |
| Paesi segnalati casi | 82 | 40 | 19 |
| Paesi con sequenze | 64 | 35 | 14 |
| Potenziale rischio | -Massima trasmissione-Maggiore gravità della malattia-Modesta riduzione dell’efficacia di neutralizzazione dei sieri di pazienti convalescenti o vaccinati | – Trasmissione più elevata – Tassi di reinfezione più elevati – Riduzione significativa dell’efficacia di neutralizzazione dei sieri di pazienti convalescenti o vaccinati | – Trasmissione più elevata – Tassi di reinfezione più elevati – Riduzione significativa dell’efficacia di neutralizzazione dei sieri di pazienti convalescenti o vaccinati |
Altre varianti di interesse
Gli Stati Uniti sono il paese con i più alti tassi di incidenza di COVID-19 e diversi stati hanno segnalato la prevalenza di tutte le varianti emergenti di preoccupazione. Tuttavia, l’espansione di una nuova variante discendente dal cluster 20C e designata CAL.20C (20C / S: 452R o B.1.429) è stata segnalata nella California meridionale [45]. La variante CAL.20C è stata osservata per la prima volta nel luglio 2020 in uno dei 1247 campioni della contea di Los Angeles e non è stata rilevata nuovamente nella California meridionale fino a ottobre. Da allora, la prevalenza di questa variante è aumentata e, nel gennaio 2021, rappresentava il 35% e il 44% (37 su 85) di tutti i campioni raccolti rispettivamente nello stato della California e nella California meridionale. Tuttavia, sono stati sequenziati relativamente pochi campioni e il sequenziamento non viene eseguito in modo uniforme in tutto lo stato, rendendo difficile stabilire una stima più accurata dell’espansione di questa variante [46]. La variante CAL.20C è definita da cinque mutazioni (ORF1a: I4205V; ORF1b: D1183Y; S: S13I, W152C e L452R). In particolare, è stato riscontrato che la mutazione L452R nella proteina spike è resistente ad alcuni anticorpi monoclonali terapeutici [47]. Poiché i risultati clinici devono ancora essere stabiliti, l’effetto funzionale della variante CAL.20C per quanto riguarda l’infettività e la gravità della malattia rimane incerto.
Un’altra nuova variante del coronavirus, denominata A.23.1, è stata rilevata in Uganda ed è rapidamente diventata il coronavirus più comune nella capitale dell’Uganda, Kampala. L’insieme delle mutazioni spike in A.23.1 include R102I, F157L, V367F, Q613H e P681R. Ulteriori sostituzioni nelle regioni non spike includono la proteina non strutturale (nsp) 3: E95K; nsp6: M86I e L98F; ORF8: L84S ed E92K e N: S202N e Q418H. Al 16 febbraio 2021, 274 sequenze del lignaggio A.23.1 sono state rilevate in 17 paesi [48]. Inoltre, un lignaggio emergente (ora designato come B.1.526) di isolati virali nella regione di New York che condivide mutazioni con varianti precedentemente segnalate è stato recentemente rilevato da West et al. utilizzando uno strumento per interrogare il panorama mutazionale dei picchi. Le serie più comuni di mutazioni spike in B.1.526 sono L5F, T95I, D253G e E484K o S477N, D614G, e A701V. Questo lignaggio è apparso alla fine di novembre 2020 e rappresenta circa il 5% dei genomi del coronavirus sequenziati ed è stato depositato nella Global Initiative on Sharing Avian Influenza Data (GISAID) alla fine di gennaio 2021 [49]. Sebbene l’impatto clinico delle varianti A.23.1 e B.1.526 non sia ancora chiaro, è essenziale eseguire un attento monitoraggio di queste varianti nonché una rapida valutazione delle conseguenze dei cambiamenti proteici spike per l’efficacia del vaccino.
Il Regno Unito ha rafforzato la sorveglianza genomica per valutare l’evoluzione molecolare della variante prevalente B.1.1.7. Nuove varianti con differenti sostituzioni sono emerse come conseguenza sia degli alti tassi di replicazione del virus che della crescente pressione selettiva risultante dalla crescita della frazione sieroprevalente della popolazione dell’Inghilterra. Quelli che preoccupano di più sono L18F e E484K. L’introduzione della mutazione L18F conferisce un vantaggio replicativo al virus [50], mentre la mutazione E484K potrebbe conferire resistenza all’immunità. Inoltre, altre linee non B.1.1.7 con la mutazione E484K sono state identificate in alcune regioni del Regno Unito come la VUI 202102/01 (A.23.1 con E484K) o la B.1.525 (VUI 2021 02/03) con 4 mutazioni all’interno della proteina spike (Q52R, E484K, Q677H e F888L).
Vi è una sostanziale variabilità nel corso del COVID-19, che va dall’infezione asintomatica alla morte. Uno degli argomenti principali della ricerca in corso è il modo in cui l’emergere delle nuove varianti SARS-CoV-2 influisce sull’esito del paziente. Tuttavia, non ci sono ancora dati coerenti pubblicati, in parte a causa del fatto che la maggior parte delle sequenze genomiche condivise non sono collegate agli esiti clinici. Uno studio condotto da ricercatori dell’Università di Washington che confrontava due cladi virali dominanti in circolazione non ha mostrato differenze significative negli esiti di ospedalizzazione o morte tra cladi [52]. Allo stesso modo, i medici e gli scienziati che lavorano in prima linea in Sud Africa non hanno osservato alcuna differenza nei sintomi nelle persone infettate dalla nuova variante P.1.351, rispetto alle persone infettate con altre varianti [53]. Tuttavia,
Monitoraggio della popolazione della variante mediante sequenziamento genomico
L’espansione mondiale del sequenziamento genomico e dello scambio di dati è essenziale per rilevare l’emergere di nuove varianti o la loro introduzione in un determinato paese o regione. Ad oggi, più di 528.000 sequenze sono state sottoposte al GISAID che promuove la rapida condivisione dei dati dal coronavirus che causa COVID-19; tuttavia, la maggior parte di loro proviene solo da pochi paesi. È necessario che tutti i paesi condividano le informazioni sulla sequenza per comprendere la diffusione della SARS-CoV-2. Migliorare la copertura geografica del sequenziamento è essenziale affinché il mondo catturi adeguatamente i cambiamenti virali e stabilisca misure alternative, come precedentemente segnalato nei Paesi Bassi [54]. La maggiore capacità di sequenziamento è un’area di ricerca prioritaria per l’OMS. Per raggiungere questo obiettivo,
Ulteriori informazioni: “La precedente infezione da SARS-CoV-2 salva le risposte delle cellule B e T alle varianti dopo la prima dose di vaccino” di Reynolds, CJ. et al. Scienza . DOI: 10.1126 / science.abh1282
