Il farmaco diABZI è altamente efficace nella prevenzione del COVID-19 grave

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Secondo gli scienziati della Perelman School of Medicine dell’Università della Pennsylvania, il farmaco diABZI, che attiva la risposta immunitaria innata del corpo, è stato altamente efficace nel prevenire il COVID-19 grave nei topi infettati da SARS-CoV-2 .

I risultati, pubblicati questo mese su Science Immunology, suggeriscono che diABZI potrebbe trattare anche altri coronavirus respiratori.

“Pochi farmaci sono stati identificati come rivoluzionari nel bloccare l’infezione da SARS-CoV-2. Questo articolo è il primo a dimostrare che l’attivazione terapeutica di una risposta immunitaria precoce con una singola dose è una strategia promettente per il controllo del virus, inclusa la variante sudafricana B.1.351, che ha suscitato preoccupazione in tutto il mondo “, ha affermato l’autore senior Sara Cherry, Ph.D., professore di patologia e medicina di laboratorio e direttore scientifico dell’High-Throughput Screening (HTS) Core presso Penn Medicine.

“Lo sviluppo di antivirali efficaci è urgentemente necessario per controllare l’infezione e la malattia da SARS-CoV-2, soprattutto perché continuano a emergere varianti pericolose del virus”.

Il virus SARS-CoV-2 prende inizialmente di mira le cellule epiteliali delle vie respiratorie. Come prima linea di difesa contro le infezioni, il sistema immunitario innato del tratto respiratorio riconosce i patogeni virali rilevandone i modelli molecolari. Cherry e il suo team di ricerca hanno prima cercato di comprendere meglio questo effetto osservando al microscopio le linee cellulari polmonari umane infettate da SARS-CoV-2.

Hanno scoperto che il virus è in grado di nascondersi, ritardando il riconoscimento e la risposta precoce del sistema immunitario. I ricercatori hanno predetto che potrebbero essere in grado di identificare farmaci – o piccole molecole con proprietà simili a farmaci – che potrebbero innescare questa risposta immunitaria nelle cellule respiratorie prima e prevenire una grave infezione da SARS-CoV-2.

Per identificare gli agonisti antivirali che bloccherebbero l’infezione da SARS-CoV-2, i ricercatori hanno eseguito uno screening ad alto rendimento di 75 farmaci che prendono di mira le vie di rilevamento nelle cellule polmonari.

Hanno esaminato i loro effetti sull’infezione virale al microscopio e hanno identificato nove candidati – tra cui due dinucleotidi ciclici (CDN) – che hanno soppresso in modo significativo l’infezione attivando STING (la simulazione dei geni dell’interferone).

Poiché i CDN hanno una bassa potenza e producono farmaci scadenti, secondo Cherry, lei e il suo team hanno deciso di testare anche un agonista STING di piccole molecole di nuova concezione chiamato diABZI, che non è approvato dalla Food and Drug Administration ma è attualmente in fase di sperimentazione clinica. sperimentazioni per il trattamento di alcuni tipi di cancro.

I ricercatori hanno scoperto che diABZI inibisce potentemente l’infezione da SARS-CoV-2 di diversi ceppi, inclusa la variante di preoccupazione B.1.351, stimolando la segnalazione dell’interferone.

I ricercatori scoprono un farmaco che blocca più varianti di SARS-CoV-2 nei topi
Come visto qui con la microscopia, le cellule epiteliali polmonari infettate da SARS-CoV-2 (a sinistra, in giallo) sono state trattate con successo con l’agonista STING diABZI (a destra) dai ricercatori di Penn Medicine. Credito: Perelman School of Medicine presso l’Università della Pennsylvania

Infine, i ricercatori hanno testato l’efficacia di diABZI in topi transgenici infettati da SARS-CoV-2. Poiché il farmaco doveva raggiungere i polmoni, il diABZI è stato somministrato attraverso una somministrazione nasale.

I topi trattati con diABZI hanno mostrato una perdita di peso molto inferiore rispetto ai topi di controllo, avevano cariche virali significativamente ridotte nei polmoni e nelle narici e una maggiore produzione di citochine, il tutto a sostegno della scoperta che diABZI stimola l’interferone per l’immunità protettiva.

Cherry ha affermato che i risultati dello studio offrono la promessa che diABZI potrebbe essere un trattamento efficace per SARS-CoV-2 che potrebbe prevenire gravi sintomi di COVID-19 e la diffusione dell’infezione. Inoltre, poiché è stato dimostrato che diABZI inibisce la replicazione del virus parainfluenzale umano e del rinovirus nelle cellule in coltura, l’agonista STING può essere più ampiamente efficace contro altri virus respiratori.

“Stiamo ora testando questo agonista STING contro molti altri virus”, ha detto Cherry. “È davvero importante ricordare che SARS-CoV-2 non sarà l’ultimo coronavirus che vedremo e contro cui avremo bisogno di protezione”.


A partire da gennaio 2021, la sindrome respiratoria grave-acuta coronavirus 2 recentemente emersa ha portato a oltre 2 milioni di morti e oltre 100 milioni di infezioni a livello globale (1). SARS-CoV-2 è un membro della famiglia di virus Coronaviridae. Le infezioni respiratorie da SARS-CoV-2 possono provocare forme asintomatiche, lievi o gravi di una malattia nota come COVID-19.

Casi più gravi di COVID-19 provocano la morte a causa della sindrome da distress respiratorio acuto e danni al lume alveolare (2). Attualmente, ci sono poche opzioni di trattamento per i pazienti COVID-19. L’inibitore antivirale della polimerasi RNA-dipendente remdesivir riduce la durata del ricovero e dei decessi per COVID-19 (3).

Inoltre, lo steroide desametasone è stato approvato anche per l’uso in casi gravi di COVID-19 (4). Ad oggi sono stati sviluppati e lanciati numerosi vaccini efficaci (5, 6). Nonostante questi progressi saranno necessarie ulteriori terapie antivirali per il trattamento di future infezioni endemiche.

È ora in corso uno sforzo globale in corso per identificare e sviluppare nuove terapie antivirali e antinfiammatorie per ridurre i ricoveri e i decessi correlati al COVID-19.

Lo stimolatore della proteina adattatrice residente nell’ER dei geni dell’interferone è una molecola di segnalazione chiave che viene attivata dopo il rilevamento del DNA citosolico. La sintasi ciclica GMP-AMP è un sensore immunitario innato del DNA citosolico. Dopo il legame al DNA, cGAS converte ATP e GTP nel dinucleotide ciclico cGAMP, che a sua volta si lega e attiva STING (7).

I cambiamenti conformazionali in STING portano alla fosforilazione C-terminale di STING, dimerizzazione, oligomerizzazione e successiva attivazione di autofagia, NF-κB, IRF3 e trascrizione di citochine proinfiammatorie e IFN di tipo I (8-10). L’attivazione di STING può suscitare una potente risposta antitumorale e l’uso di agonisti STING in oncologia da soli o in combinazione con il blocco del checkpoint è un’area terapeutica emergente (11-13).

Uno studio recente ha identificato una nuova classe di agonisti STING con attività sistemica in vivo. I composti a base di diammidobenzimidazolo sono potenti attivatori specifici di STING e possiedono stabilità, penetranza tissutale e potenza superiori rispetto ai tradizionali dinucleotidi ciclici agonisti STING (14).

Sebbene le applicazioni terapeutiche degli agonisti STING siano state segnalate per l’uso in oncologia, il potenziale antivirale degli agonisti STING rimane poco esplorato. Data la potente risposta IFN di tipo I indotta dai composti diABZI, abbiamo ipotizzato che l’attivazione farmacologica di STING possa suscitare protezione dall’infezione da SARS-CoV-2.

DISCUSSIONE
Abbiamo identificato una terapia diretta dall’ospite che è efficace per il trattamento dell’infezione da SARS-CoV-2. L’attivazione farmacologica di STING nel polmone durante l’infezione da SARS-CoV-2 provoca una rapida risposta antivirale di breve durata tramite IFN di tipo I, produzione di citochine guidate da NF-κB e attivazione dei linfociti con conseguente inibizione della replicazione virale e prevenzione di gravi malattie respiratorie. L’uso di diABZI-4 rispetto ad altre immunoterapie come l’IFN ricombinante offre numerosi vantaggi significativi tra cui costo, maggiore stabilità, conservazione a temperatura ambiente e potenziale efficacia a trattamenti a basso dosaggio.

SARS-CoV-2 è un agente patogeno respiratorio che può infettare le cellule ACE2 positive nel tratto respiratorio superiore e inferiore. Le cellule alveolari di tipo II sono prontamente infettate da SARS-CoV-2 e rappresentano circa il 15% delle cellule alveolari. Le cellule alveolari di tipo II sono essenziali per produrre proteine ​​surfattanti e supportare l’integrità della barriera epiteliale, le risposte immunitarie innate e la rigenerazione delle vie aeree dopo l’insulto polmonare (26). Le colture 3D iAT2-ALI imitano le vie aeree umane e rispecchiano le risposte trascrizionali dell’ospite a SARS-CoV-2 (27). diABZI-4 ha mostrato una forte inibizione della replicazione di SARS-CoV-2 nelle cellule iAT2 e ha inibito la morte cellulare indotta da SARS-CoV-2 delle cellule alveolari positive per SP2. Pertanto, si prevede che l’uso di diABZI-4 nel polmone umano sia efficace contro SARS-CoV-2.

In vivo, diABZI-4 è stato efficace contro SARS-CoV-2 prima e dopo l’infezione. diABZI-4 somministrato 12 ore dopo l’infezione da SARS-CoV-2 ha fornito una protezione paragonabile a diABZI-4 somministrato come pre-trattamento. L’infezione di topi transgenici hACE2 con SARS-CoV-2 provoca una rapida perdita di peso e morbilità per un periodo di 6-8 giorni.

Pertanto, il tempo relativo tra l’infezione e il picco di carica virale è estremamente breve, il che fornisce limitazioni all’uso di diABZI-4 per la somministrazione terapeutica. In effetti, anche l’uso di altre immunoterapie come l’IFN intranasale o il poli(I:C) è limitato dalla rapida cinetica dell’infezione da SARS-CoV-2.

Anche l’utilità terapeutica di dosi multiple di IFN universale o poli(I:C) in un modello di criceto di SARS-CoV-2 è stata limitata a 24 ore dopo l’infezione (28). Sebbene gli IFN di tipo I svolgano un ruolo essenziale nell’iniziare la risposta immunitaria adattativa a SARS-CoV-2, da soli non sono sufficienti per controllare l’infezione da SARS-CoV-2 (29, 30). Tuttavia, altri rapporti in studi sull’uomo hanno dimostrato un ruolo essenziale per gli IFN di tipo I nella prevenzione di COVID-19 grave (31).

A sostegno di ciò, alcuni studi clinici hanno riportato risultati positivi per l’uso di IFN nelle prime fasi di COVID-19 (32). L’attivazione di STING innesca la produzione di IFN di tipo I che media l’attivazione delle risposte dei linfociti T CD8 +. Tuttavia, oltre alle risposte IFN di tipo I, vengono indotte anche NF-B e l’autofagia non canonica a valle di STING (10). In effetti, studi recenti hanno identificato ruoli indipendenti dall’IFN per STING nel controllo dell’infezione da virus del DNA e nell’immunità antitumorale (33-35). Oltre a SARS-CoV-2, diABZI-4 ha anche conferito protezione dall’infezione da IAV.

Pertanto, la risposta immunitaria diretta all’ospite attivata da diAZBI-4 può avere ampie applicazioni terapeutiche per altri patogeni respiratori. Come altre immunoterapie, sarà necessario un lavoro futuro per determinare la dose appropriata e le modalità di somministrazione per l’uso di diABZI-4 nell’uomo. Il nostro studio fornisce la caratterizzazione molecolare e cellulare di diABZI-4 nella prevenzione della replicazione di SARS-CoV-2, nel trattamento di COVID-19 e ne evidenzia il potenziale uso come trattamento per COVID-19 e il suo potenziale per il trattamento di future pandemie causate patogeni respiratori nell’uomo.

link di riferimento: https://immunology.sciencemag.org/content/6/59/eabi9002


Ulteriori informazioni:  Minghua Li et al, L’attivazione farmacologica dei blocchi STING dell’infezione da SARS-CoV-2,  Science Immunology  (2021). DOI: 10.1126/sciimmunol.abi9007

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