Alcune prove mostrano un aumento del rischio di COVID-19 tra coloro che svapano. La ricerca mostra anche un tasso di mortalità COVID-19 più elevato negli uomini rispetto alle donne e gli uomini hanno maggiori probabilità di svapare rispetto alle donne. Tuttavia, non ci sono prove per collegare queste due osservazioni.
Una nuova ricerca di Jefferson fa luce su questo mostrando che l’esposizione al vapore della sigaretta elettronica aumenta i livelli del recettore del coronavirus nei polmoni dei topi maschi, in particolare quando la nicotina è presente nel vapore. Questo potrebbe rendere più facile l’infezione del virus. I risultati sono stati pubblicati sul Journal of Investigative Medicine il 29 aprile.
Usando la proteina a forma di picco sulla sua superficie come una chiave, il nuovo coronavirus si lega al recettore dell’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE-2) che si trova nel rivestimento delle nostre vie aeree e sblocca il suo percorso nelle nostre cellule polmonari.
” È stato dimostrato che i fumatori di sigarette hanno livelli più elevati di ACE-2 nei polmoni e che il fumo è un noto fattore di rischio per lo sviluppo di malattie polmonari e infezioni “, afferma Pawan Sharma, Ph.D. e co-autore senior dello studio. “Volevamo vedere se si osserva un effetto simile con le sigarette elettroniche o lo svapo e se gli effetti osservati sono diversi tra maschi e femmine”.
I ricercatori hanno alloggiato topi femmine o maschi in una scatola collegata a un sistema automatizzato che erogava quantità controllate con precisione di vapore di sigaretta elettronica, con o senza nicotina, per 30 minuti, due volte al giorno per 21 giorni. Rispetto ai topi di controllo che respiravano l’aria della stanza, i topi esposti al vapore della sigaretta elettronica avevano un’infiammazione del tessuto polmonare e una ridotta funzionalità polmonare, confermando i pericoli dello svapo.
Questi effetti sono stati osservati indipendentemente dal fatto che la nicotina sia stata aggiunta o meno al vapore, indicando la natura intrinsecamente dannosa delle sostanze chimiche presenti nel vapore delle sigarette elettroniche.
C’è stato anche un aumento dei livelli del recettore ACE-2 nei polmoni dei topi esposti al vapore, maschi e femmine. Sebbene questo non sia stato testato nell’attuale studio, livelli più elevati di recettore ACE-2 potrebbero rendere più facile l’ingresso del virus nelle vie aeree, aumentando la suscettibilità alle infezioni.
È interessante notare che la presenza di nicotina nel vapore ha ulteriormente migliorato l’aumento di ACE-2 in particolare nei topi maschi.
“I nostri risultati forniscono una motivazione per esaminare l’effetto dello svapo sui livelli di ACE-2 nei polmoni degli esseri umani”, afferma il dott. Sharma. “Se si osserva un’induzione simile di ACE-2, fornisce ulteriori prove del fatto che lo svapo è un fattore di rischio per COVID-19 e può aiutarci a capire come prevenire e mitigare l’infezione in questa popolazione”.
COVID-19 e fumo/svapo
Sebbene non vi siano prove dirette che suggeriscano l’aumentata suscettibilità dei fumatori/vapers all’infezione da COVID-19, vari studi indiretti dimostrano che questa popolazione ha un rischio maggiore di mostrare sintomi gravi e necessita di ventilazione meccanica rispetto ai non fumatori.
Durante l’analisi dei fattori associati agli esiti della malattia grave nei pazienti ricoverati in tre ospedali terziari nel distretto di Wuhan, Liu et al (2020), hanno mostrato che i pazienti con una storia di fumo erano significativamente più alti nel gruppo in progressione (con sintomi gravi) rispetto al miglioramento (pazienti che mostrano un recupero) gruppo (27,3% vs 3%) [4].
Ancora una volta, a Wuhan, l’epicentro della malattia in Cina, è stato riportato che i tassi di mortalità tra i maschi (2,8%) sono più alti delle femmine (1,7%). Tendenze simili sono state segnalate in altre regioni duramente colpite come l’Italia e la Spagna, dove su diversi casi di infezione da COVID-19, il 58% erano uomini.
Inoltre, gli uomini sono più inclini a soccombere alla malattia con decessi (72%) [7]. Si è ipotizzato che una delle ragioni principali di ciò sia il più alto tasso di fumo tra gli uomini (52,1%) rispetto alle donne (2,7%) [8, 9]. Inoltre, i fumatori sono più inclini a contrarre infezioni respiratorie con tassi più elevati di influenza, tubercolosi e polmonite rispetto ai non fumatori [9]; che supporta la logica di considerare questo gruppo di popolazione ad alto rischio.
Ruolo delle cellule epiteliali e risposta infiammatoria: ACE2 e TMPSSR2
Lo studio della patogenesi del COVID-19 indica i pericoli di contrarre una malattia e le eventuali complicazioni tra i fumatori/vapers a causa della ritardata eliminazione del virus.
SARS-CoV2 appartiene alla famiglia del Coronavirus che prende il nome dall’aspetto simile a una corona sull’imaging. Questa caratteristica è attribuita a una proteina spike (S) di superficie cellulare glicosilata con due domini funzionali: S1 e S2. ACE2 ha dimostrato di essere il sito di ingresso della cellula ospite per il virus SARS-CoV2.
Il dominio S2 dell’involucro addizionato virale ha un’elevata affinità con il recettore ACE2 sull’epitelio polmonare. È interessante notare che l’espressione di ACE2 è risultata elevata tra i fumatori (probabilmente inclusi i vaporizzatori di sigarette elettroniche) e gli individui che assumono ACE bloccanti (pazienti con ipertensione e diabete), rendendoli così suscettibili alla malattia [9].
Inoltre, ci sono più ACE2 circolanti negli uomini che forniscono prove di variazioni basate sul genere nella gravità della malattia [10]. ACE2 può essere altamente espresso nelle cellule germinali, cioè più negli uomini rispetto alle donne. È probabile che l’ACE2 sia correlato ai recettori nicotinici dell’acetilcolina (nAChR), in particolare al recettore alfa7nAChR, a ulteriore sostegno del fatto che lo stato di fumo/svapo (nicotina) potrebbe essere cruciale nella fisiopatologia di COVID-19 [11].
I recettori ACE2 (regolati nello sviluppo) sono abbondanti sull’epitelio polmonare, in particolare sui pneumociti di tipo II, sulle cellule caliciformi, epiteliali nasali/ciliate e sulla mucosa orale [12-14]. Uno studio recente ha suggerito un ruolo della risposta stimolata dall’interferone dell’ingresso di SARS-CoV-2 tramite la proteasi ACE2 e TMPSSR2 [15].
Gli studi suggeriscono che l’espressione di ACE2 è sovraregolata negli epiteli delle piccole vie aeree di fumatori e pazienti con patologie associate al fumo come BPCO e IPF [15, 16]. Sebbene non testato, lo svapo (nicotina) può avere effetti simili, rendendo così questo gruppo più incline a essere colpito dalla malattia.
Mentre ACE2 è importante per l’ingresso dell’ospite, le proteasi cellulari dell’ospite funzionano per attivare la particella virale facilitando così l’inghiottimento virale. A questo proposito, la proteasi TMPRSS2 è importante in quanto ACE2 impiega la serina proteasi cellulare TMPRSS2 per l’innesco della proteina S e l’ingresso nella cellula ospite [17].
Gli studi dimostrano che la proteasi associata all’ingresso di SARS-CoV-2, TMPRSS2, è altamente espressa nelle cellule ciliate nasali e caliciformi. Le analisi di sequenziamento dell’RNA di singole cellule di più tessuti hanno mostrato che solo un piccolo sottoinsieme di cellule ACE2+ esprime TMPRSS2, suggerendo così che altre proteasi potrebbero svolgere un ruolo simile. A questo proposito, anche la Catepsina B/L ha dimostrato di essere importante [14].
È interessante notare che i dati in vivo e clinici mostrano che il fumo di sigaretta determina una maggiore espressione di catepsina B, il che aumenta la possibilità di una maggiore suscettibilità all’infezione da COVID-19 tra i fumatori [16]. Un’altra proteasi cellulare, la furina, scinde il sito S1/S2 della proteina spike di SARS-CoV-2 che è essenziale per la trasmissione cellulare del virus [18]. Il fumo può ridurre l’efficacia degli inibitori della serina proteasi (serpine) che controllano l’attività della “furina” [19, 20]. Inoltre, le prove suggeriscono che la carenza di serpina è attribuita all’aumento della suscettibilità virale (Influenza A) nei topi C57BL/6 [21]. Presi insieme, questi risultati indicano una maggiore possibilità di contrazione del COVID-19 tra i fumatori/vapers.
Il fumo e lo svapo influiscono anche sulla stretta giunzione barriera che porta ad un aumento della permeabilità epiteliale (permeabilità polmonare). In effetti, i cambiamenti strutturali dovuti al fumo di sigaretta includono; aumento della permeabilità della mucosa, ridotta clearance muco-ciliare, infiammazione peribronchiolare e fibrosi (rimodellamento delle vie aeree); potrebbe rappresentare poca o nessuna resistenza all’ingresso del virus tra i fumatori, come mostrato in Fig. 1 [22].
Fattori responsabili di una maggiore suscettibilità dei fumatori/vapers contro il COVID-19. Negli individui normali, l’epitelio muco-ciliare e gli strati mucosi fungono da prima linea di difesa contro l’agente patogeno estraneo (in questo caso SARS-CoV2). Al fumo, questo strato viene danneggiato e così anche il flusso del fluido periciliare (mucoso; indicato dalle frecce) che li rende più inclini alle infezioni. È stato anche dimostrato che i fumatori hanno una maggiore espressione superficiale dei recettori ACE2 (siti di legame per SARS-CoV2) che consente l’ingresso di agenti patogeni nella cellula ospite e protegge il virus dalla sorveglianza dell’ospite. In individui normali, l’infezione virale potrebbe essere controllata da, (a) rilascio di citochine da pneumociti di tipo II, cellule caliciformi, epiteliali nasali/ciliate e della mucosa orale e (b) cellule immunitarie (macrofagi, neutrofili e linfociti) infiltrazione nel sito di infezione, per contenere un’ulteriore diffusione. Il fumo indebolisce il sistema immunitario consentendo un facile ingresso nella cellula ospite, una rapida moltiplicazione del virus seguita da una risposta iperinfiammatoria innescata dalla “tempesta di citochine” nel corpo ospite che alla fine porta a danni al tessuto polmonare
Fumare/svapare provoca stress ossidativo e risposte infiammatorie nei polmoni che rendono i fumatori/vapers più suscettibili alle infezioni batteriche/virali [23-25]. Lo stress ossidativo ha effetti negativi sulla permeabilità epiteliale e sull’espressione di ACE2, che possono avere gravi implicazioni nei fumatori/vapers [26, 27]. ACE2 esiste in più isoforme con predominanza di 90 kDa nei polmoni e 120 kDa nei reni [26].
Può essere modificato post-traduzionalmente da ossidanti/carbonili. Quindi la generazione di ROS dovuta al fumo o allo svapo potrebbe influenzare negativamente l’asse ACE2/Angiotensina (1-7)/Mas [28]. Allo stesso modo, lo stress ossidativo dovuto al fumo di sigaretta o agli aerosol di e-cig provoca una disfunzione della barriera epiteliale che aumenta la permeabilità della membrana e la suscettibilità alle infezioni virali/batteriche [28-30] (Fig. (Fig.1).1).
I geni correlati a Covid-19, come ACE2 e TMPRSS2 sono colpiti nei pazienti con asma e sono collegati ai corticosteroidi per via inalatoria [31]. Ciò suggerisce che la resistenza agli steroidi osservata dal fumo nei pazienti con BPCO può avere ramificazioni nella suscettibilità al COVID-19 tramite ACE2 e TMPRSS2.
La complicanza più comune dovuta all’infezione da SARS-CoV2 -Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) – è il risultato della “tempesta di citochine” causata dal rilascio incontrollato di citochine/chemochine proinfiammatorie da parte delle cellule immunitarie effettrici [32]. Questi mediatori pro-infiammatori includono IP-10, MCP-3, HGF, MIG, MIP-1α, IL-6, TNF-α, IFN-γ, IL-2, IL-7 e GM-CSF. Infatti, studiando la risposta trascrizionale all’infezione utilizzando un modello in vitro, Blanco-Melo et al. hanno scoperto che l’infezione da SARS-CoV-2 nelle normali cellule epiteliali bronchiali umane determina una riduzione delle risposte mediate da IFN insieme a una maggiore produzione di citochine/chemochine che consente una replicazione virale sostenuta [33].
Di interesse, l’espressione di IL-6, TNF-α e altre citochine pro-infiammatorie è sovraregolata nella condizione di fumo cronico, così come i bassi livelli di espressione di perforina e granzima B- le due principali proteine effettrici del natural killer (NK) e Cellule T CD8 [34]. Inoltre, l’autopsia polmonare dei pazienti COVID-19 ha dimostrato l’infiltrazione di neutrofili nei capillari polmonari con deposizione di fibrina e stravaso di neutrofili nello spazio alveolare [35].
Queste osservazioni puntano verso la formazione di trappole extracellulari di neutrofili (NET) che possono contribuire al danno d’organo, al rimodellamento polmonare e alla mortalità nei pazienti COVID-19. L’evidenza suggerisce che il fumo influisce sul traffico dei neutrofili, sulla formazione di NET, sulle risposte immunitarie umorali e cellulo-mediate, come mostrato in Fig. Fig.1.1. Ciò potrebbe eventualmente portare alla suscettibilità allo sviluppo dell’ARDS aumentando ulteriormente la patogenesi della malattia [35].
A questo proposito, è importante menzionare le suscettibilità dei vecchi fumatori/vapers con comorbidità come BPCO o IPF. È noto che i pazienti più anziani hanno maggiori probabilità di sviluppare polmonite e insufficienza respiratoria a causa dell’infezione da SARS-CoV-2, il che suggerisce che la senescenza cellulare potrebbe svolgere un ruolo importante nella patogenesi della malattia per COVID-19 [35].
È stato dimostrato che una ridotta espressione di proteine regolatrici come TRIB3 (regolatore negativo del segnale NF-kappaB) e SIRT1 (anti-invecchiamento e antinfiammatorio) tra gli individui anziani, rendendoli più inclini alle infezioni [36, 37] . È interessante notare che il nostro gruppo ha mostrato che l’espressione di SIRT1 è ridotta nei polmoni dei fumatori e dei pazienti con BPCO [37].
Ciò evidenzia il possibile coinvolgimento di SIRT1 e dei percorsi associati alla senescenza nella modulazione della patogenesi di SARS-CoV-2 negli esseri umani, esponendo così i fumatori/vapers a un rischio maggiore di contrarre un’infezione. Inoltre, il gene tribbles omolog 3 (TRIB3) è diminuito durante l’invecchiamento nel maschio e la sua proteina interagisce con la proteina nucleocapside e la polimerasi RNA dipendente del virus [36].
Lo stesso potrebbe essere il caso dei vapers che usano le sigarette elettroniche. Considerando i casi in rapido aumento di patologie polmonari indotte dallo svapo, CDC ha coniato il termine “danno polmonare associato all’uso di sigarette elettroniche o prodotti da svapo (EVALI)” per caratterizzare condizioni come danno polmonare acuto, polmonite fibrinosa acuta, danno alveolare diffuso o polmonite accompagnata da bronchiolite.
Tali insulti aumentano il possibile rischio tra i vapers. Al contrario, i costituenti dell’e-liquid interagiscono con i surfattanti polmonari, ad esempio la dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), che potrebbe portare all’induzione di risposte immunitarie innate negli utilizzatori di ENDS. La disregolazione lipidica nelle vie aeree degli utenti di ENDS potrebbe renderli più inclini all’infezione da COVID-19 [38]. Inoltre, è possibile che EVALI e COVID-19 abbiano somiglianze poiché entrambi sviluppano polmonite interstiziale che porta all’ARDS [38].
Infatti, sia EVALI che COVID-19 sono caratterizzati da ridotta saturazione arteriosa di ossigeno e polmonite bilaterale, rendendo così difficile l’individuazione delle due condizioni [39, 40] Inoltre, considerando che molte persone con infezione da COVID-19 non mostrano alcun sintomo della malattia, è probabile che i vapers con EVALI siano portatori asintomatici di COVID-19 [41]. Inoltre, è necessaria la ricerca per testare l’ipotesi che COVID-19 e lo svapo siano associati a EVALI grave. Simile a EVALI, i pazienti con COVID-19 hanno mostrato livelli elevati di diverse citochine (CCL2/MCP-1, CXCL10/IP-10, CCL3/MIP-1A e CCL4/MIP1B) nelle cellule mononucleate BALF e del sangue periferico [42].
È anche possibile che gli esosomi/vescicole extracellulari rilasciate dalle cellule epiteliali polmonari possano intrappolare SARS-CoV2 e i loro rispettivi miRNA/RNA, che innescherebbero una tempesta di citochine ad altre cellule vicine in risposta al fumo [43]. Le cellule ACE2 positive possono svolgere un ruolo nell’ingresso del virus [44]. Gli esosomi possono essere pro-infiammatori o possono essere sfruttati farmacologicamente nelle malattie polmonari [45, 46].
collegamento di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7284674/
Ulteriori informazioni: Vegi Naidu et al, Differenze sessuali nell’induzione dell’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE-2) nei polmoni di topo dopo l’esposizione al vapore di sigaretta elettronica e la sua rilevanza per COVID-19, Journal of Investigative Medicine (2021). DOI: 10.1136/jim-2020-001768
