Considerando le radiazioni come un agente di modulazione immunitaria, questo rapporto evidenzia i diversi modi in cui l’IR può influenzare il sistema immunitario innato, a seconda di fattori quali dose, rateo di dose, età, stato di salute, comorbilità, background genetico, stile di vita e co- fattori di stress come l’inquinamento atmosferico. Delle varie fonti di IR, la radiazione di fondo presenta il rischio più significativo per la salute pubblica, seguita da vicino dall’imaging medico.
I radionuclidi presenti in natura, quando inalati e depositati nei polmoni, continuano a disintegrarsi ed emettere radiazioni, collegando così l’infiammazione indotta dalle radiazioni ai problemi infiammatori associati all’infezione virale SARS-CoV-2. Questo articolo conduce un’ampia revisione, concentrandosi sui comuni biomarcatori antinfiammatori osservati nei pazienti anziani COVID-19 con sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) e in soggetti sani esposti a radiazioni ionizzanti naturali di basso livello in regioni con valori di fondo elevati a causa di fattori geografici caratteristiche.
Di conseguenza, ipotizziamo che la radioattività amplifichi i biomarcatori infiammatori, che si allineano notevolmente con quelli indotti dal virus, esacerbando così i suoi effetti dannosi. Se questa ipotesi è confermata da ulteriori studi clinici al di là dello scopo di questo documento, solleva la questione se le radiazioni artificiali provenienti dall’imaging medico a raggi X possano suscitare effetti simili sul sistema immunitario a basse dosi. Per indagare su questi argomenti, abbiamo utilizzato una strategia di ricerca completa utilizzando i database PubMed e vari termini pertinenti come dose-risposta, ormesi, a forma di J, inflammasoma NLRP3, radioattività naturale e modello LNT.
Lo studio
Il radon è un gas radioattivo che deriva dal decadimento naturale dell’uranio nel suolo, nelle rocce, nell’acqua e nei materiali da costruzione. La quantità di radiazione di fondo a cui è esposto un individuo dipende da molti fattori, come la ventilazione domestica e l’altitudine. La media standard è stimata in 3 milliSievert (mSv) all’anno, cifra che potrebbe variare a seconda delle coordinate geografiche.
La popolazione sana in luoghi sulla Terra con livelli più elevati di radioattività naturale mostra quantità più elevate di biomarcatori autoimmuni. Cina, Iran, Brasile e India sono tra i paesi con la più alta radioattività naturale di fondo [29]. È stato notevole, durante l’apice della pandemia di COVID-19 nel 2020, che questi luoghi abbiano registrato un chiaro eccesso nei tassi di mortalità (vedi Figura 1) a seguito di condizioni infiammatorie correlate alla sindrome da distress respiratorio acuto legato alla SARS-CoV-2. I biomarcatori guidati dalle radiazioni erano comuni a quelli esibiti dall’ARDS e quindi si poteva presumere un effetto sommativo.
L’uso della TC è in costante aumento negli ultimi decenni, rappresentando oggi uno strumento indispensabile nella diagnostica per immagini radiografiche [73]. Una conseguenza di questo aumento eccessivo, causato dalle cosiddette decisioni mediche difensive, soprattutto nei paesi sviluppati, è che gli studi radiografici sono in gran parte responsabili dell’esposizione a sorgenti artificiali di radiazioni ionizzanti, anche se mediate sull’intera popolazione di un dato paese.
In particolare, la tomografia computerizzata polmonare ad alta risoluzione (HRCT) è una tecnica consolidata per la diagnosi e il trattamento delle complicanze polmonari [71]. Esami ricorrenti hanno evidenziato che molti pazienti con COVID-19 sviluppano danni ai polmoni a causa di polmonite virale e ARDS [72]. Tuttavia, l’esposizione alle radiazioni ionizzanti dalle scansioni HRCT può anche avere effetti negativi sul tessuto polmonare e sulla funzione del sistema immunitario [74], peggiorando potenzialmente l’esito clinico dei pazienti COVID-19.
Pertanto, è importante valutare i rischi e i benefici dell’esposizione al radon in relazione a COVID-19. Mentre alcuni studi hanno suggerito che basse dosi di radiazioni possono avere effetti benefici sulla regolazione del sistema immunitario e sulla risposta antinfiammatoria [75], altri hanno avvertito che l’esposizione al radon può aumentare la suscettibilità e la gravità dell’infezione da COVID-19 danneggiando le cellule polmonari e compromettendo funzione respiratoria [76]. Inoltre, l’esposizione al radon può interagire con altri fattori ambientali, come l’inquinamento atmosferico e i driver climatici, che possono anche influenzare la trasmissione e la progressione di COVID-19 [77].
Biomarcatori infiammatori dovuti a livelli anormali di radiazioni a bassa dose
La radiazione di fondo naturale, influenzata dalla composizione geologica, varia a livello globale, con un limite ben stabilito di 20 mSv/anno. Tuttavia, alcune regioni sperimentano livelli significativamente più elevati di radiazione di fondo, fino a 10-15 volte il valore accettato. In aree come Taleshmahaleh e Chaparsar nel nord dell’Iran, dove le radiazioni di fondo superano i livelli normali, gli studi hanno mostrato un livello totale di antiossidanti sierici inferiore e un’alterata produzione di citochine negli individui esposti a dosi elevate di radiazioni ionizzanti. I principali elementi radioattivi che contribuiscono all’esposizione umana naturale includono potassio (K), uranio (U), torio (Th), radio (Ra) e radon (Rn). Il radon, rilasciato durante il decadimento dell’uranio, emette radiazioni alfa se inalato ed è stato associato a biomarcatori di infiammazione e disfunzione endoteliale.
Nelle regioni con alte concentrazioni indoor di radon, come le miniere di uranio, gli individui esposti a lungo termine hanno dimostrato una sovraregolazione delle citochine pro-infiammatorie. Le citochine svolgono un ruolo cruciale nella modulazione della funzione delle cellule immunitarie e la loro interazione con basse dosi di radiazioni influenza la risposta immunitaria. L’attivazione dell’inflammasoma NLRP3 mediante radiazioni ionizzanti induce la produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) e vari mediatori dell’infiammazione, tra cui NF-κB, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-33, TNF -α, TGF-β e IFN-γ.
Il piombo (Pb), un elemento altamente tossico, induce anche risposte infiammatorie e colpisce le cellule del sistema immunitario e la secrezione di immunoglobuline. Sebbene la benzina con piombo sia stata gradualmente eliminata in molti paesi, i suoi composti possono ancora essere trovati nel carburante per aviazione, portando alla presenza di forme radioattive instabili, come il piombo-214 (214Pb), nell’aria. Inoltre, il fumo di tabacco contiene radioattività α, derivata principalmente da radionuclidi come 226Ra, 210Pb, 228Ra e 137Cs dal disastro di Chernobyl. I fumatori sono esposti a dosi di radiazioni significativamente più elevate rispetto alle fonti naturali, con conseguente aumento dei livelli di citochine pro-infiammatorie e esacerbazione dell’infiammazione nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO).
Anche l’inquinamento atmosferico, che include particolato e biossido di azoto (NO2), può contribuire all’infiammazione e influenzare la risposta immunitaria. Alti livelli di inquinamento atmosferico, come osservato nel Nord Italia, sono stati associati a elevati tassi di mortalità SARS-CoV-2 a causa di una grave infiammazione polmonare. Gli studi hanno dimostrato una relazione tra l’inquinamento atmosferico, in particolare le concentrazioni di PM2,5, e l’aumento dei tassi di mortalità COVID-19. Inoltre, l’esposizione all’NO2 derivante dalla combustione di combustibili fossili è stata collegata all’infiammazione polmonare e alle potenziali complicazioni dovute alle infezioni virali.
Il ruolo dell’infiammazione e della risposta immunitaria nella lesione polmonare correlata a COVID-19
Il COVID-19, causato dal nuovo coronavirus SARS-CoV-2, può portare a gravi infiammazioni polmonari e complicazioni respiratorie, tra cui la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) e l’insufficienza respiratoria. Questa intensa reazione infiammatoria è caratterizzata dall’infiltrazione di cellule immunitarie, essudati di fibrina, cellule giganti multinucleate e alveoli ispessiti a causa della proliferazione di fibroblasti interstiziali. Modelli simili di iperinfiammazione polmonare sono stati osservati durante precedenti epidemie di coronavirus, come SARS-CoV nel 2002 e MERS-CoV nel 2012.
Mentre la maggior parte delle persone infette da SARS-CoV-2 presenta lievi sintomi simil-influenzali, circa il 5-10% sviluppa casi gravi con coinvolgimento del sistema respiratorio e polmonite potenzialmente letale. Questi casi gravi sono stati associati ad un aumento dei livelli di citochine pro-infiammatorie nel flusso sanguigno, portando a un fenomeno noto come tempesta di citochine. L’attivazione dell’inflammasoma NLRP3, un complesso di segnalazione intracellulare, svolge un ruolo cruciale in questa risposta infiammatoria. La sindrome da attivazione macrofagica (MAS), caratterizzata da livelli elevati di IL-1, TNF-α e IL-6 prodotti dai macrofagi di tipo M1, è stata identificata come una potenziale complicanza di COVID-19.
Attivazione cronica dell’inflammasoma NLRP3, osservata in varie malattie autoinfiammatorie come obesità, diabete di tipo 2, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, osteoartrite, aterosclerosi, morbo di Alzheimer, morbo di Parkinson, cancro, asma e broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), può portare a risposte dannose. Nel caso di COVID-19, quando il sistema immunitario incontra SARS-CoV-2, i monociti del sangue vengono reclutati negli alveoli, dove si differenziano in macrofagi M1 e rilasciano citochine per combattere l’infezione. In una risposta normale, i macrofagi M2 con proprietà antinfiammatorie finirebbero per sostituire i macrofagi M1 infiammatori. Tuttavia, nei casi di ARDS e di alcune malattie autoimmuni, lo stato infiammatorio persiste, portando a danni polmonari e insufficienza multiorgano.
L’infiltrazione persistente di neutrofili infiammatori negli alveoli, insieme all’aumento delle concentrazioni di specie reattive dell’ossigeno (ROS) e TNF, contribuiscono al danno polmonare nei pazienti con COVID-19. L’attivazione dell’inflammasoma innesca anche una grave fibrosi polmonare incontrollata, caratterizzata da una maggiore attività della caspasi-1 NLRP3 e livelli elevati di IL-1β e IL-18 maturi negli anziani. Inoltre, la presenza di aria inquinata e la sua induzione della produzione di specie reattive dell’ossigeno possono migliorare ulteriormente l’espressione dell’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE-2) nel tessuto polmonare. L’ACE-2 funge da punto di ingresso per SARS-CoV-2 nelle cellule umane e ne facilita la diffusione in tutto il corpo. Osservazioni simili sono state fatte durante l’epidemia di SARS-CoV nel 2003, in cui i recettori ACE-2 hanno svolto un ruolo cruciale nell’ingresso e nell’infezione virale.
Comprendere i meccanismi alla base dell’infiammazione e della risposta immunitaria nelle lesioni polmonari correlate a COVID-19 è essenziale per sviluppare strategie terapeutiche efficaci e mitigare le gravi complicanze associate alla malattia. Sono necessarie ulteriori ricerche per esplorare l’interazione tra infezione virale, attivazione dell’inflammasoma e danno polmonare per identificare potenziali bersagli e interventi terapeutici.
Conclusione
Le radiazioni a basse dosi (LDR) sono state principalmente associate a rischi correlati al cancro, in particolare sulla base di studi condotti tra sopravvissuti giapponesi. Tuttavia, recenti ricerche suggeriscono che gli effetti dose-risposta possono anche essere collegati a effetti secondari come l’infiammazione. Comprendere le potenziali conseguenze dell’esposizione a LDR, in particolare nella zona ormetica, è fondamentale. Poiché l’intervallo di dose inferiore rappresenta uno scenario di esposizione più rilevante per la popolazione generale, dato l’uso comune dell’imaging a raggi X nella diagnostica generale, è necessario considerare i potenziali pericoli di LDR e adottare misure per limitare l’esposizione non necessaria, a meno che non siano prescritti supplementi di antiossidanti .
La validità del modello accettato lineare senza soglia (LNT) nell’intervallo a basse dosi manca di dati sufficienti. Pertanto, l’uso della dose come surrogato del rischio nell’imaging a raggi X è inappropriato, rendendo obsoleto il classico concetto di “As Low As Reasonably Achievable” (ALARA). Sono state sollevate preoccupazioni riguardo all’uso eccessivo della tomografia computerizzata (TC) e alla selezione inappropriata degli esami del protocollo. Mentre la TC è essenziale per il follow-up della malattia ARDS, la stima delle dosi equivalenti negli organi a rischio, come delineato nella Direttiva 2013/59/Euratom del Consiglio dell’Unione Europea, è necessaria per garantire standard di sicurezza di base per la protezione contro i pericoli delle radiazioni ionizzanti.
La risposta adattativa nota come ormesi, innescata da eccessive scansioni TC su pazienti ricoverati in terapia intensiva con COVID-19, sembra migliorare notevolmente l’infiammazione virale. L’ormesi, sebbene protettiva contro il cancro, può anche svolgere un ruolo cruciale nei processi autoinfiammatori.
L’interrelazione tra il sistema immunitario e le radiazioni ionizzanti è complessa, multifattoriale e dipende dalla dose di radiazioni e dal tipo di cellula immunitaria. Livelli di radiazioni più elevati in genere provocano la soppressione immunitaria, mentre valori bassi modulano varie risposte immunitarie che mostrano proprietà ormetiche. Tuttavia, gli effetti infiammatori precoci possono essere difficili da isolare e studiare in modo indipendente, spesso oscurati o nascosti da comorbilità.
I neutrofili, oltre alla secrezione di citochine, producono anche specie reattive dell’ossigeno (ROS). L’integrazione con integratori dietetici come N-acetilcisteina (NAC), un potente scavenger di radicali idrossilici, può prevenire efficacemente le tempeste di citochine, l’edema polmonare indotto da ROS e l’insufficienza respiratoria.
In conclusione, l’uso eccessivo della tomografia computerizzata tra la popolazione anziana solleva preoccupazioni circa gli effetti immunitari delle radiazioni ionizzanti artificiali. Si ipotizza che gli effetti immunitari delle radiazioni artificiali dovrebbero essere simili a quelli delle radiazioni naturali, data la somiglianza delle singole dosi in entrambi gli scenari. Tuttavia, sono disponibili informazioni limitate sugli effetti delle radiazioni artificiali rispetto agli effetti ben studiati della radiazione di fondo naturale. Sono necessarie ulteriori ricerche per ottenere una comprensione completa della risposta immunitaria alle radiazioni a basse dosi e delle sue implicazioni per le pratiche di imaging medico, in particolare nel contesto di COVID-19.
link di riferimento: https://www.preprints.org/manuscript/202305.0829/v1
