La crescente incidenza globale di malattie maligne sottolinea l’importanza di sviluppare nuovi ed efficaci trattamenti contro il cancro. La natura multiforme del cancro è evidente sia a livello molecolare che clinico, evidenziandone la diversità e la resistenza al trattamento. Nonostante le sfide nello sviluppo di agenti chemiopreventivi contro il cancro da fonti naturali, prove promettenti supportano la valutazione di potenziali prodotti naturali attivi per ridurre o invertire i tessuti premaligni. Il concetto di chemioprevenzione del cancro è emerso da esperienze aneddotiche con pasti nutrienti e studi epidemiologici, in gran parte incentrati sul trattamento del cancro . Ad esempio, si ritiene che gli individui che consumano alimenti di origine vegetale abbiano un rischio inferiore di cancro, il che ha spinto a un crescente interesse per gli studi fitochimici dietetici.
Il caffè è una delle bevande più consumate al mondo e contiene potenti agenti chemiopreventivi e antineoplastici naturali. Derivato dalle bacche della specie Coffea, principalmente Coffea arabica (Arabica) e Coffea canephora (Robusta) , il caffè è rinomato per i suoi effetti stimolanti dovuti agli alti livelli di caffeina. Tuttavia, i composti bioattivi nel caffè sono stati sempre più esplorati per altre attività biologiche, tra cui proprietà antiossidanti, antinfiammatorie e anticancro. Queste scoperte hanno attirato l’attenzione degli esperti di salute, soprattutto perché il consumo di caffè è rapidamente aumentato negli ultimi decenni a causa della maggiore prosperità e dell’interesse economico.
I costituenti chimici delle bevande al caffè sono determinati principalmente dalle procedure di lavorazione (pre-tostatura e tostatura) utilizzate per preparare i chicchi di caffè verde . Inoltre, i metodi di raccolta e i processi industriali per il caffè verde, nonché i modi di consumo di preparare le bevande al caffè, contribuiscono tutti a variazioni nella concentrazione di particolari sostanze nel prodotto finale. Vari fattori come specie di caffè, circostanze di crescita, metodi di raccolta e procedure di lavorazione (come la tostatura ad alta temperatura) influenzano la quantità di sostanze chimiche bioattive nel caffè, come antiossidanti e ammine biogene. I chicchi di caffè comprendono un’abbondanza di caffeina a base di xantina, acidi clorogenici polifenolici e tannini, seguiti da altri polifenoli e flavonoidi che possiedono proprietà antiossidanti. Numerosi studi epidemiologici hanno dimostrato che il consumo di caffè è stato associato a potenziali vantaggi per la salute grazie alle sue attività antinfiammatorie e chemiopreventive. Le proprietà antiossidanti di diversi ingredienti del caffè sono proposte per ridurre l’infiammazione quando si consuma caffè.
Questo articolo si propone di esaminare i recenti progressi e le conoscenze sull’associazione dei principali fitochimici presenti nel caffè, in particolare caffeina e acido clorogenico, con i loro effetti preventivi o terapeutici mirati ai meccanismi cellulari e molecolari che portano alla progressione del cancro.
Il caffè verde essiccato contiene circa l’1,67% di caffeina (1,3,7-trimetilxantina) indipendentemente dalle origini geografiche, che influenzano le quantità di caffeina. Dopo il consumo orale di caffeina nelle bevande, la caffeina viene assorbita principalmente nel tratto gastrointestinale e nell’intestino tenue, con un trascurabile effetto di primo passaggio. Dopo l’assorbimento, la caffeina si diffonde rapidamente attraverso il legame plasmatico ed è stata trovata nella bile, nella saliva, nello sperma, nel latte materno e nel sangue del cordone ombelicale. La concentrazione di caffeina nel plasma raggiunge il picco tra 15 e 120 minuti dopo il consumo orale. In particolare, la caffeina passa rapidamente attraverso le membrane cellulari, con livelli rilevabili nel cervello già cinque minuti dopo l’ingestione.
Uno studio di Lin et al. ha dimostrato che l’assunzione giornaliera di caffeina ha influenzato concentrazioni più elevate di caffeina nella materia grigia e nel flusso sanguigno cerebrale, indicando un accumulo residuo di caffeina nel cervello. Il metabolismo primario della caffeina avviene nel fegato attraverso l’ossidazione di fase I da parte del citocromo P450 1A2, con conseguente paraxantina attiva come metabolita principale, seguita da teobromina e teofillina. Precedenti rapporti hanno scoperto la connessione tra il consumo giornaliero di caffè e il metabolismo della caffeina attraverso il polimorfismo di CYP1A2 e CYP2A6. Il metabolismo coniugato di seconda fase produce una miscela di xantina di- e tri-metilata, acido urico e derivati dell’uracile acetilato, tutti escreti attraverso l’urina.
Gli effetti biologici della caffeina sono strettamente associati a tre punti modulatori primari: un’azione antagonista sui recettori dell’adenosina, la mobilizzazione del calcio e l’inibizione della fosfodiesterasi. La capacità della caffeina di inibire i recettori dell’adenosina a causa della loro struttura purinica simile influenza significativamente l’energia cellulare e la risposta infiammatoria. Inoltre, la caffeina induce attività intracellulare sul calcio e sul percorso dell’adenosina monofosfato ciclico (cAMP) inibendo la fosfodiesterasi nel tessuto adiposo e nel muscolo scheletrico, con conseguenti azioni cardiostimolanti e antiasmatiche. La stimolazione del recettore dell’adenosina porta a un aumento della produzione di cAMP, riducendo potenzialmente la risposta infiammatoria in varie circostanze patofisiologiche. Nonostante la caffeina non sia un antagonista selettivo del recettore dell’adenosina, i suoi effetti modulatori sui recettori dell’adenosina possono esacerbare la risposta infiammatoria acuta, a seconda della sua concentrazione.
Inoltre, la caffeina stimola il rilascio di calcio attivando i recettori della rianodina nei muscoli scheletrici, aumentando il calcio intracellulare e accelerando il processo di accoppiamento eccitazione-contrazione, svolgendo un ruolo cruciale nel rilascio di neurotrasmettitori da parte dei neuroni. Studi recenti sulla caffeina hanno anche documentato diversi meccanismi che coinvolgono il metabolismo sistemico e la segnalazione ossidativo-infiammatoria, indicando che la caffeina influisce sulla segnalazione periferica e può avere effetti benefici sul corpo umano per quanto riguarda il processo di invecchiamento.
I chicchi di caffè verde contengono più acido clorogenico (CGA) della caffeina (5,43%), anche se molto viene perso durante la tostatura. La maggior parte della biotrasformazione dell’acido clorogenico negli esseri umani avviene nel colon, seguito dal fegato. Gli acidi clorogenici alimentari vengono assorbiti nell’intestino tenue, idrolizzati dalle esterasi della mucosa intestinale in acido chinico e acido caffeico, e quindi passano nel flusso sanguigno. Una quantità sostanziale di acido clorogenico inalterato entra nel colon, dove viene metabolizzato dalle esterasi prodotte dalla microflora del colon. Il colon svolge un ruolo cruciale nel trasformare sia l’acido caffeico che quello ferulico in acido diidroferulico e nel facilitarne l’assorbimento attraverso l’intestino. L’acido caffeico viene convertito dall’enzima catecol-O-metiltransferasi in un altro acido fenolico, l’acido ferulico. Entrambi i composti possono formare un legame estereo con l’acido chinico, dando origine a vari isomeri all’interno della famiglia dell’acido clorogenico. La maggior parte dei prodotti metabolizzati dall’acido clorogenico derivano dalla reazione con la transferasi e vengono escreti come un’altra forma di acido benzoico, chiamata acido ippurico.
I percorsi molecolari mirati per lo sviluppo e la valutazione di future tecniche di gestione del cancro sono la carcinogenesi e la chemioprevenzione. La chemioprevenzione si riferisce all’uso di metodi farmaceutici per fermare o invertire lo sviluppo del cancro prima dell’invasione e delle metastasi. La ricerca epidemiologica suggerisce che il consumo di caffè può essere associato a un rischio di cancro inferiore. Il potenziale ruolo del caffè nella chemioprevenzione del cancro è stato supportato da diversi modelli sperimentali, inclusi studi sull’uomo. La letteratura scientifica ha ipotizzato vari meccanismi dipendenti dal caffè, tra cui la soppressione dello stress ossidativo e del danno, l’attivazione degli enzimi epatici metabolizzanti coinvolti nei processi di detossificazione dei cancerogeni e la modulazione della risposta infiammatoria. È stato dimostrato che specifici ingredienti del caffè influenzano l’apoptosi, la proliferazione e le metastasi delle cellule tumorali e presentano proprietà anti-angiogeniche.
Tabella . Attività citotossiche dei costituenti chimici del chicco di caffè contro le cellule cancerose.
| Composto | Concentrazione | Modello in vitro | Meccanismo di azione |
|---|---|---|---|
| Acido clorogenico | 10 micron | Cellule endoteliali della vena ombelicale umana | Riduzione della migrazione delle cellule della ferita, dell’invasione cellulare e della formazione di tubi indotta dall’ipossia |
| 25 e 50 µM | Glioma, cancro ai polmoni, cancro al colon e linee cellulari di tumori solidi da epatoma | Induzione della differenziazione cellulare, inibizione della proliferazione cellulare, diminuzione dell’espressione dei geni associati a scarsa differenziazione, aumento dell’espressione dei geni chiave associati alla differenziazione | |
| 5 millimetri | Leucemia (cellule K562) | Induzione di complessi apoptotici topoisomerasi-DNA e generazione di perossido di idrogeno | |
| Da 1 a 1000 µM | Cancro al fegato (cellule HepG2) | Inibizione dell’invasione e della migrazione, inibizione della proliferazione cellulare e della formazione di colonie, induzione della morte cellulare, diminuzione di MMP2/TIMP-2, DNA metiltransferasi1, fosforilazione di ERK1/2 ed espressione di MMP-9, aumento di p53 e p21 | |
| da 1 a 5000 µM | Cancro al polmone (cellule A549) | Inibizione del forbolo-12-miristato-13-acetato Invasione stimolata delle cellule A549, induzione dell’apoptosi, inibizione della proliferazione cellulare, riduzione dei geni correlati al marcatore delle cellule staminali (CD44, NANOG, POU5F1 e SOX2), segnalazione MAPK e PI3K/Akt, inattivazione di NF-κB, proteina attivatrice 1 e STAT3, livello proteico HIF-1α indotto dall’ipossia, attività trascrizionale di HIF-1α, fattore di crescita endoteliale vascolare e Bcl-2, aumento di Bax, Bax/Bcl-2, p38, JUN e caspasi 3 | |
| 20–200 µM | Plasmidi irradiati | Riduzione delle rotture a singolo filamento del DNA | |
| Caffeina | 0,5, 1, 2 mM | Cancro alla prostata (cellule PC-3 e DU145) | Inibizione dell’adesione e della motilità cellulare e diminuzione della proliferazione cellulare |
| 0,1–5 mM | Cancro al seno (cellule MDA-MB-231, Tam-R, MCF-7) | Cellule MDA-MB-231: inibizione della proliferazione cellulare del 40% Cellule MCF-7: inibizione della proliferazione cellulare dell’80%, induzione della morte cellulare, diminuzione del recettore degli estrogeni, scissione della poli (ADP-ribosio) polimerasi, diminuzione della ciclina D1, Akt e Bcl-xL, aumento della caspasi 7, cellule Tam-R: inibizione della proliferazione cellulare | |
| da 50 a 400 µM | Plasmidi irradiati | Riduzione delle rotture a singolo filamento del DNA | |
| da 10 a 1000 mm | Infiammazione del fegato (cellule stellate epatiche umane) | Diminuzione del procollagene di tipo Ic, espressione dell’actina del muscolo liscio alfa e progressione dell’induzione intraepatica dell’apoptosi, aumento dell’actina F e dell’adenosina monofosfato ciclica, fibrosi | |
| 0,1–4 mM | Leucemia (cellule NB4) | Bax, aumento di p21 e caspasi 3, induzione dell’apoptosi, inibizione della proliferazione cellulare | |
| 2 micron | Cancro al polmone (cellule HTB182 e CRL5985) | Aumento di PUMA (CRL5985), inibizione della proliferazione cellulare | |
| Caffestolo | da 1 a 40 µM | Cancro renale (cellule di Caki) | Induzione dell’apoptosi, inibizione della proliferazione, aumento di Bim, Bax e FADD-like IL-1β-enzima di conversione)-proteina inibitrice, aumento delle caspasi 2 e 3, scissione della poli (ADP-ribosio) polimerasi, diminuzione della fosforilazione di Akt, Mcl-1, Bcl-xL, rilascio di citocromo c e Bcl-2 |
| 40, 80, 150 µM | Leucemia (cellule HL-60 e KG1) | Diminuzione della generazione di ROS e del potenziale clonogenico, aumento dei marcatori di differenziazione della caspasi 3, CD11b e CD15, induzione dell’apoptosi | |
| Kahweol | da 1 a 25 µM | Cellule endoteliali della vena ombelicale umana | Diminuzione dell’espressione di MMP-2, urochinasi, cicloossigenasi-2 e proteina chemioattrattiva dei monociti-1, inibizione della formazione dei tubuli, inibizione della proliferazione cellulare, inibizione della migrazione, inibizione dell’invasione |
| 40 micron | Infiammazione del fegato (cellule primarie di Kupffer ed epatociti primari) | Riduzione del fattore fosfonucleare kappa B stimolato dal lipopolisaccaride e dell’espressione del trasduttore del segnale e attivatore della trascrizione 3 e produzione indotta dal lipopolisaccaride di interleuchina 1 alfa, interleuchina 1 beta, interleuchina 6 e fattore di necrosi tumorale alfa | |
| 0,1–10 µM | Leucemia (cellule U937) | Diminuzione della fosforilazione di Bcl-2, Bcl-XL, Mcl-1, XIAP e Akt, aumento del pathway JNK, JNK, generazione di ROS e caspasi 2, 3, 8 e 9, rilascio di citocromo c, inibizione della proliferazione cellulare, induzione dell’apoptosi | |
| da 1 a 200 µM | Cancro colorettale (cellule HCT116, SW480, LoVo, HT-29) | Diminuzione della proteina da shock termico 70, Bcl2 e Akt fosforilato, aumento della trascrizione di ATF3 e della caspasi 3, scissione della poli (ADP-ribosio) polimerasi, induzione dell’apoptosi | |
| 10–90 µM | Cancro al polmone (cellule NCI-H358, NCI-H1299) | Inibizione della proliferazione cellulare, induzione dell’apoptosi, aumento di p21 e Bax, diminuzione della ciclina D1, fattore di trascrizione basico 3, via di segnalazione ERK e Bcl-2, Bcl-xL |
È interessante notare che un maggiore consumo di caffè decaffeinato ha ridotto significativamente il rischio di cancro del colon-retto, ma questo effetto non è stato osservato con il caffè con caffeina. Tuttavia, è noto che il caffè con caffeina riduce il rischio di tumori del retto. Un altro studio di coorte ha scoperto che sia il consumo di caffè con caffeina che decaffeinato ha migliorato la sopravvivenza complessiva (OS) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei pazienti con cancro del colon-retto metastatico. Inoltre, il consumo frequente di tutti i tipi di caffè ha ridotto il rischio di malattie epatiche e carcinoma, mentre l’assunzione giornaliera di caffè ha ridotto le dimensioni del tumore nei tumori mammari invasivi con recettori degli estrogeni positivi (ER) in modo più efficace rispetto ai tumori tripli negativi. Questi risultati suggeriscono che bere caffè con o senza caffeina fornisce benefici per la salute equivalenti, sebbene la caffeina possa comunque svolgere un ruolo in alcuni effetti indotti dal caffè, probabilmente a seconda del sottosito del tumore.
Oltre alle attività chemiopreventive dimostrate dalla caffeina e dall’acido clorogenico, studi hanno indicato che gli estratti di caffè e il kahweol possiedono anche proprietà anti-carcinogenesi in diverse linee cellulari tumorali. Il kahweol inibisce la crescita del cancro nelle cellule macrofagiche dei topi attivando il pathway NF-κB. Inoltre, il co-trattamento con kahweol e cafestolo ha dimostrato effetti anti-carcinogeni nei ratti maschi F344. È stato osservato che kahweol e cafestolo insieme forniscono chemioprevenzione contro le neoplasie causate dalle ammine eterocicliche. Dato che i costituenti del caffè hanno il potenziale per esibire proprietà antiossidanti, citotossiche, anti-mutagene e cancerogene, vengono quindi studiati per il trattamento di diversi tipi di cancro, con particolare attenzione al cafestolo e al kahweol, poiché questi composti possono fungere da preziosi integratori per la prevenzione o la terapia del cancro.
Viene riassunta una ricerca sostanziale relativa all’estratto di caffè e ai suoi costituenti metaboliti nelle cellule tumorali. La caffeina inibisce direttamente il complesso ciclina D/CDK 4/6, causando l’arresto della fase G1 indipendentemente da p53. Diversi rapporti hanno anche rivelato che la caffeina annulla l’arresto della fase G2 causato da sostanze chimiche che danneggiano il DNA, spingendo le cellule in una mitosi mortale. La capacità della caffeina di riavviare l’attività di Cdc25C e Cdc2 contribuisce a scongiurare l’arresto della fase G2. A causa della sua struttura planare xantinica, si ipotizza che la caffeina formi complessi π-π con le basi azotate nel DNA, simili ai farmaci antitumorali convenzionali. Oltre a innescare l’intercalazione del DNA, un rapporto ha scoperto che la caffeina aveva due possibili ruoli: proteggere il DNA dagli agenti che danneggiano il DNA e modulare i farmaci intercalanti utilizzati nei trattamenti chemioterapici.
Studi precedenti hanno documentato che la caffeina ha un effetto modulatorio sulle cascate di segnalazione della proteina chinasi attivata da AMP (AMPK), PI3K/Akt e del bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR) nelle cellule del melanoma. Inoltre, la caffeina riduce l’espressione di diverse proteine, tra cui la proteina del retinoblastoma (Rb), le chinasi regolate dal segnale extracellulare (ERK) 1/2, GSK3β, la piruvato deidrogenasi chinasi 1 (PDK1), la ciclina D1, la ciclina E, c-Myc, Akt e mTOR in varie linee cellulari tumorali. In un altro studio, la caffeina aumenta l’espressione di p300 nelle cellule del glioma. È stato osservato che la caffeina riduce la fosforilazione di ERK indotta da NF-κB negli osteoclasti. Un fenomeno simile si è verificato anche nel macrofago RAW 264.7 per sopprimere i geni pro-infiammatori a seguito di infiammazione indotta da lipopolisaccaride (LPS). Inoltre, il caffè ha dimostrato attività antitumorale in vivo e sono stati condotti diversi studi sugli esseri umani per valutare la correlazione tra consumo di caffè e rischio di cancro.
L’acido clorogenico nel caffè ha dimostrato un’azione antitumorale contro le linee cellulari cancerose riducendo la sopravvivenza cellulare e sopprimendo le specie reattive dell’ossigeno (ROS). Inoltre, è stato osservato che sopprime la produzione di molecole di adesione cellulare nelle cellule endoteliali umane innescate da TNF-α16. Il cafestolo possiede un’azione anti-angiogenesi nelle cellule endoteliali della vena ombelicale umana, inibendo la proliferazione, la migrazione e la capacità di formazione di tubi delle cellule. L’acido ferulico inibisce anche l’angiogenesi tramite il targeting di FGFR1 e l’attivazione delle vie di segnalazione PI3K/Akt, limitando la proliferazione cellulare tramite arresto del ciclo cellulare e morte, oltre a ridurre l’invasione, la migrazione e la formazione di colonie. È stato dimostrato che il kahweol nei chicchi di caffè verde ha un impatto anti-angiogenico nelle membrane corioallantoidee di pesce zebra e pollo, oltre a esibire altre attività significative, tra cui arresto del ciclo cellulare, anti-angiogenesi/proliferativo e fenomeni associati.
Attualmente, numerosi farmaci citotossici sono utilizzati clinicamente per il trattamento di vari tipi di cancro, nonostante i loro effetti collaterali sostanziali, il basso tasso di guarigione e lo sviluppo di resistenza. Il caffè, grazie alla sua ampia disponibilità, al basso costo e alla compatibilità razziale, potrebbe essere promettente come importante opzione di trattamento antitumorale. È stata valutata la combinazione di costituenti del caffè (caffeina o acido clorogenico) con farmaci chemioterapici esistenti nella terapia del cancro. La combinazione di caffeina con doxorubicina ha impedito l’effetto di efflusso della doxorubicina dalle cellule tumorali e ha aumentato l’attività citotossica. Un risultato simile è stato dimostrato nell’effetto sinergico della caffeina nei tumori del sarcoma trattati con cisplatino. Altri farmaci antitumorali sono stati riassunti anche in una revisione di Ialongo et al. Sono stati riportati studi clinici sulla caffeina in diverse pubblicazioni, principalmente combinati con agenti intercalanti del DNA, tra cui cisplatino, doxorubicina e l’inibitore della tirosina chinasi dovitinib.
Il caffè induce l’apoptosi alterando vari componenti della risposta apoptotica. Diversi composti del caffè possono colpire diversi meccanismi di segnalazione apoptotica, come l’aumento della scissione della poli ADP ribosio polimerasi, la downregulation del pathway di segnalazione del trasduttore del segnale e attivatore della trascrizione 3 (STAT3) e la upregulation del fattore di trascrizione ciclico AMP-dipendente ATF3. È stato dimostrato che l’acido caffeico produce morte cellulare apoptotica e riduce drasticamente la segnalazione Akt nelle cellule di cancro alla prostata umane PC-3, TW2.6 e nelle linee cellulari di cancro al colon HCT 15. Inoltre, è stato proposto che riduca la sopravvivenza congenica e la morte cellulare apoptotica nelle linee cellulari SCC25, CAL27 e FaDu. Numerosi studi suggeriscono che i costituenti chimici del caffè possono possedere potenziale apoptotico. La funzione antiossidante di queste sostanze è anche influenzata dal loro ambiente. I meccanismi d’azione includono l’inibizione della generazione di ROS e dell’espressione genica pro-sopravvivenza, cambiamenti conformazionali nelle proteine pro-apoptotiche, la perdita della membrana mitocondriale che attiva le caspasi e il fattore di trascrizione Sp1.
Nonostante la sua attività nell’innescare l’apoptosi, si è poi scoperto che l’assunzione di caffeina dovrebbe essere evitata nei tumori colorettali trattati con agenti modificatori del ciclo cellulare come il paclitaxel. Ciò è stato confermato da Xu et al., che hanno descritto che la caffeina interferisce con l’effetto anticancro del farmaco antimitotico paclitaxel impedendo l’acetilazione dell’α-tubulina, che potrebbe migliorare la progressione dei tumori polmonari e cervicali. È importante notare che l’effetto della caffeina nel prevenire la citotossicità della chemioterapia può essere associato al tipo di cancro, poiché la caffeina ha migliorato l’apoptosi nelle cellule del cancro al seno indotte da paclitaxel. Tuttavia, questi rapporti suggeriscono che i pazienti che ricevono farmaci antimitotici come parte del loro regime di terapia del cancro dovrebbero evitare di consumare cibi o bevande contenenti caffeina.
L’autofagia è un processo di degradazione intracellulare che coinvolge la formazione di un autofagosoma a doppia membrana. Questo meccanismo facilita la rimozione di corpi di inclusione e proteine citotossiche mal ripiegate in modo più efficace dell’apoptosi. Oltre alla morte cellulare programmata, il cancro indotto dall’autofagia può anche coinvolgere i percorsi della fosfatidilinositolo 3-chinasi (PI3K) e la risposta allo stress del reticolo endoplasmatico (ER). La disregolazione in questo percorso è stata collegata allo sviluppo del cancro e alla resistenza al trattamento del cancro, con un impatto potenziale sul livello di autofagia nelle cellule tumorali. Allo stesso modo, mTOR è stato anche identificato come un mediatore dell’autofagia che contribuisce alla crescita, sopravvivenza e proliferazione cellulare. La relazione anomala tra autofagia, infiammazione e stress ossidativo può aiutare nello sviluppo di approcci farmacoterapeutici innovativi per la gestione e il trattamento del cancro. Sviluppi recenti hanno proposto che l’autofagia indotta sia un nuovo bersaglio per il trattamento del cancro.
La caffeina può sopprimere mTORC1 sia nei topi che nei modelli in vitro, promuovere la generazione di autofagosomi nelle cellule HepG2, ridurre i grassi intracellulari, migliorare la β-ossidazione e controllare l’epatosteatosi. La caffeina nel caffè ha anche mostrato effetti citoprotettivi nelle cellule cutanee trasformate, prevenendo la senescenza cellulare e sopprimendo la generazione di ROS inducendo l’autofagia mediata da SIRT3/AMPK. Nonostante il suo approccio iniziale nei tessuti normali, molti studi hanno dimostrato che indurre l’autofagia nelle cellule tumorali può essere utile per gli agenti chemioterapici nell’eliminazione delle cellule tumorali. Uno studio di Erzurumlu et al. ha dimostrato che l’aggiunta di caffeina nelle cellule tumorali al seno trattate con docetaxel ha attivato il percorso associato alla risposta proteica non ripiegata (UPR) e ha accelerato la segnalazione dell’autofagia a causa dell’aumento della proteina Beclin-1; ciò ha portato all’apoptosi nelle cellule tumorali come rilevato dall’effettore scisso caspasi-3. I derivati delle metilxantine (teofillina e caffeina) hanno attivato la segnalazione dell’autofagia tramite l’attivazione di PTEN, seguita dalla soppressione di mTOR nelle cellule tumorali gastriche. Queste scoperte aprono nuove sfide nello sviluppo della caffeina per indurre l’autofagia per avviare l’apoptosi nelle cellule tumorali, rendendo necessari ulteriori studi sperimentali e clinici.
Questa ampia analisi del potenziale del caffè nella chemioprevenzione e nel trattamento del cancro sottolinea il suo ruolo significativo dovuto ai suoi composti bioattivi come la caffeina e l’acido clorogenico. La biochimica dettagliata e il metabolismo di questi composti rivelano le loro complesse interazioni all’interno del corpo umano, contribuendo alle loro attività antitumorali. Con la ricerca e gli studi clinici in corso, il caffè e i suoi costituenti potrebbero diventare fondamentali nello sviluppo di nuove terapie contro il cancro, offrendo un’opzione conveniente e accessibile per molti pazienti in tutto il mondo.
| Aspetto | Dettagli | Significato |
|---|---|---|
| Contenuto di caffeina nel caffè verde essiccato | 1,67% indipendentemente dall’origine geografica | Essenziale per i suoi effetti stimolanti |
| Assorbimento della caffeina | Principalmente nel tratto gastrointestinale e nell’intestino tenue | Distribuzione sistemica rapida |
| Concentrazione plasmatica massima della caffeina | Picchi tra 15 e 120 minuti dopo l’assunzione orale | Indica un rapido assorbimento e distribuzione nel corpo |
| Metabolismo della caffeina fase primaria | Si verifica nel fegato attraverso l’ossidazione di fase I da parte del citocromo P450 1A2, con conseguente produzione di paraxantina, teobromina e teofillina attive | Mette in evidenza il ruolo del fegato nel metabolismo della caffeina |
| Metabolismo della caffeina fase secondaria | Produce una miscela di xantina di- e tri-metilata, acido urico e derivati dell’uracile acetilato, escreti attraverso l’urina | Illustra l’ampia elaborazione metabolica della caffeina |
| Contenuto di acido clorogenico nel caffè verde | 5,43%, la maggior parte si perde durante la tostatura | Presenza e perdita di acido clorogenico durante la preparazione del caffè |
| Assorbimento dell’acido clorogenico | Assorbito nell’intestino tenue, idrolizzato dalle esterasi della mucosa intestinale in acido chinico e acido caffeico, quindi passa nel flusso sanguigno | Descrive in dettaglio i passaggi metabolici iniziali dell’acido clorogenico |
| Metabolismo dell’acido clorogenico | Metabolizzato nel colon dalle esterasi prodotte dalla microflora del colon, convertito in acido diidroferulico | Descrive gli ulteriori passaggi metabolici nel colon |
| Proprietà chemiopreventive del caffè | Soppressione dello stress ossidativo e del danno, attivazione degli enzimi epatici, modulazione della risposta infiammatoria, influenza sull’apoptosi, la proliferazione e le metastasi delle cellule tumorali | Sottolinea il ruolo del caffè nella prevenzione del cancro |
| Attività antitumorale della caffeina | Inibisce il complesso ciclina D/CDK 4/6, annulla l’arresto della fase G2, forma complessi π-π con le basi azotate del DNA, modula i farmaci intercalanti nella chemioterapia | Descrive in dettaglio i meccanismi della caffeina nella prevenzione e nel trattamento del cancro |
| Attività antitumorale dell’acido clorogenico | Riduce la sopravvivenza cellulare, sopprime le ROS, inibisce la produzione di molecole di adesione cellulare | Dimostra il ruolo dell’acido clorogenico nel ridurre la vitalità delle cellule cancerose |
| Attività antitumorale del cafestolo | Inibisce la crescita del cancro nelle cellule macrofagiche tramite il percorso NF-κB, fornisce chemioprevenzione contro le neoplasie maligne delle ammine eterocicliche | Mette in evidenza il contributo di cafestol alla prevenzione del cancro |
| Autofagia indotta dalla caffeina | Sopprime mTORC1, promuove la generazione di autofagosomi, previene la senescenza cellulare, induce l’autofagia mediata da SIRT3/AMPK | Mostra il ruolo della caffeina nell’autofagia e nel potenziale trattamento del cancro |
Questa tabella fornisce una panoramica dettagliata dei vari aspetti relativi al caffè e ai suoi componenti, insieme al loro significato e ai riferimenti pertinenti.
Lo studio approfondito….
Questo articolo esamina i recenti progressi e le conoscenze sull’associazione dei principali fitochimici presenti nel caffè, in particolare caffeina e acido clorogenico, con i loro effetti preventivi o terapeutici mirati ai meccanismi cellulari e molecolari che portano alla progressione del cancro.
Biochimica e metabolismo della caffeina dai chicchi di caffè
Il caffè verde essiccato contiene circa l’1,67% di caffeina (1,3,7-trimetilxantina) indipendentemente dalle origini geografiche, che influenzano le quantità di caffeina. Dopo il consumo orale di caffeina nelle bevande, la caffeina viene assorbita principalmente nel tratto gastrointestinale e nell’intestino tenue, con un trascurabile effetto di primo passaggio. Dopo l’assorbimento, la caffeina si diffonde rapidamente attraverso il legame plasmatico ed è stata trovata nella bile, nella saliva, nello sperma, nel latte materno e nel sangue del cordone ombelicale. La concentrazione di caffeina nel plasma raggiunge il picco tra 15 e 120 minuti dopo il consumo orale. In particolare, la caffeina passa rapidamente attraverso le membrane cellulari, con livelli rilevabili nel cervello già cinque minuti dopo l’ingestione.
Uno studio di Lin et al. ha dimostrato che l’assunzione giornaliera di caffeina ha influenzato concentrazioni più elevate di caffeina nella materia grigia e nel flusso sanguigno cerebrale, indicando un accumulo residuo di caffeina nel cervello. Il metabolismo primario della caffeina avviene nel fegato attraverso l’ossidazione di fase I da parte del citocromo P450 1A2, con conseguente paraxantina attiva come metabolita principale, seguita da teobromina e teofillina. Precedenti rapporti hanno scoperto la connessione tra il consumo giornaliero di caffè e il metabolismo della caffeina attraverso il polimorfismo di CYP1A2 e CYP2A6. Il metabolismo coniugato di seconda fase produce una miscela di xantina di- e tri-metilata, acido urico e derivati dell’uracile acetilato, tutti escreti attraverso l’urina.
Gli effetti biologici della caffeina sono strettamente associati a tre punti modulatori primari: un’azione antagonista sui recettori dell’adenosina, la mobilizzazione del calcio e l’inibizione della fosfodiesterasi. La capacità della caffeina di inibire i recettori dell’adenosina a causa della loro struttura purinica simile influenza significativamente l’energia cellulare e la risposta infiammatoria. Inoltre, la caffeina induce attività intracellulare sul calcio e sul percorso dell’adenosina monofosfato ciclico (cAMP) inibendo la fosfodiesterasi nel tessuto adiposo e nel muscolo scheletrico, con conseguenti azioni cardiostimolanti e antiasmatiche. La stimolazione del recettore dell’adenosina porta a un aumento della produzione di cAMP, riducendo potenzialmente la risposta infiammatoria in varie circostanze patofisiologiche. Nonostante la caffeina non sia un antagonista selettivo del recettore dell’adenosina, i suoi effetti modulatori sui recettori dell’adenosina possono esacerbare la risposta infiammatoria acuta, a seconda della sua concentrazione.
Inoltre, la caffeina stimola il rilascio di calcio attivando i recettori della rianodina nei muscoli scheletrici, aumentando il calcio intracellulare e accelerando il processo di accoppiamento eccitazione-contrazione, svolgendo un ruolo cruciale nel rilascio di neurotrasmettitori da parte dei neuroni. Studi recenti sulla caffeina hanno anche documentato diversi meccanismi che coinvolgono il metabolismo sistemico e la segnalazione ossidativo-infiammatoria, indicando che la caffeina influisce sulla segnalazione periferica e può avere effetti benefici sul corpo umano per quanto riguarda il processo di invecchiamento.
Biochimica e metabolismo dell’acido clorogenico dai chicchi di caffè
I chicchi di caffè verde contengono più acido clorogenico (CGA) della caffeina (5,43%), anche se molto viene perso durante la tostatura. La maggior parte della biotrasformazione dell’acido clorogenico negli esseri umani avviene nel colon, seguito dal fegato. Gli acidi clorogenici alimentari vengono assorbiti nell’intestino tenue, idrolizzati dalle esterasi della mucosa intestinale in acido chinico e acido caffeico, e quindi passano nel flusso sanguigno. Una quantità sostanziale di acido clorogenico inalterato entra nel colon, dove viene metabolizzato dalle esterasi prodotte dalla microflora del colon. Il colon svolge un ruolo cruciale nel trasformare sia l’acido caffeico che quello ferulico in acido diidroferulico e nel facilitarne l’assorbimento attraverso l’intestino. L’acido caffeico viene convertito dall’enzima catecol-O-metiltransferasi in un altro acido fenolico, l’acido ferulico. Entrambi i composti possono formare un legame estereo con l’acido chinico, dando origine a vari isomeri all’interno della famiglia dell’acido clorogenico. La maggior parte dei prodotti metabolizzati dall’acido clorogenico derivano dalla reazione con la transferasi e vengono escreti come un’altra forma di acido benzoico, chiamata acido ippurico.
Il ruolo del caffè nelle attività di chemioprevenzione sulla cancerogenesi
I percorsi molecolari mirati per lo sviluppo e la valutazione di future tecniche di gestione del cancro sono la carcinogenesi e la chemioprevenzione. La chemioprevenzione si riferisce all’uso di metodi farmaceutici per fermare o invertire lo sviluppo del cancro prima dell’invasione e delle metastasi. La ricerca epidemiologica suggerisce che il consumo di caffè può essere associato a un rischio di cancro inferiore. Il potenziale ruolo del caffè nella chemioprevenzione del cancro è stato supportato da diversi modelli sperimentali, inclusi studi sull’uomo. La letteratura scientifica ha ipotizzato vari meccanismi dipendenti dal caffè, tra cui la soppressione dello stress ossidativo e del danno, l’attivazione degli enzimi epatici metabolizzanti coinvolti nei processi di detossificazione dei cancerogeni e la modulazione della risposta infiammatoria. È stato dimostrato che specifici ingredienti del caffè influenzano l’apoptosi, la proliferazione e le metastasi delle cellule tumorali e presentano proprietà anti-angiogeniche.
È interessante notare che un maggiore consumo di caffè decaffeinato ha ridotto significativamente il rischio di cancro del colon-retto, ma questo effetto non è stato osservato con il caffè con caffeina. Tuttavia, è noto che il caffè con caffeina riduce il rischio di tumori del retto. Un altro studio di coorte ha scoperto che sia il consumo di caffè con caffeina che decaffeinato ha migliorato la sopravvivenza complessiva (OS) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei pazienti con cancro del colon-retto metastatico. Inoltre, il consumo frequente di tutti i tipi di caffè ha ridotto il rischio di malattie epatiche e carcinoma, mentre l’assunzione giornaliera di caffè ha ridotto le dimensioni del tumore nei tumori mammari invasivi con recettori degli estrogeni positivi (ER) in modo più efficace rispetto ai tumori tripli negativi. Questi risultati suggeriscono che bere caffè con o senza caffeina fornisce benefici per la salute equivalenti, sebbene la caffeina possa comunque svolgere un ruolo in alcuni effetti indotti dal caffè, probabilmente a seconda del sottosito del tumore.
Oltre alle attività chemiopreventive dimostrate dalla caffeina e dall’acido clorogenico, studi hanno indicato che gli estratti di caffè e il kahweol possiedono anche proprietà anti-carcinogenesi in diverse linee cellulari tumorali. Il kahweol inibisce la crescita del cancro nelle cellule macrofagiche dei topi attivando il pathway NF-κB. Inoltre, il co-trattamento con kahweol e cafestolo ha dimostrato effetti anti-carcinogeni nei ratti maschi F344. È stato osservato che kahweol e cafestolo insieme forniscono chemioprevenzione contro le neoplasie causate dalle ammine eterocicliche. Dato che i costituenti del caffè hanno il potenziale per esibire proprietà antiossidanti, citotossiche, anti-mutagene e cancerogene, vengono quindi studiati per il trattamento di diversi tipi di cancro, con particolare attenzione al cafestolo e al kahweol, poiché questi composti possono fungere da preziosi integratori per la prevenzione o la terapia del cancro.
Le attività antitumorali del caffè e dei suoi costituenti chimici
Viene riassunta una ricerca sostanziale relativa all’estratto di caffè e ai suoi costituenti metaboliti nelle cellule tumorali. La caffeina inibisce direttamente il complesso ciclina D/CDK 4/6, causando l’arresto della fase G1 indipendentemente da p53. Diversi rapporti hanno anche rivelato che la caffeina annulla l’arresto della fase G2 causato da sostanze chimiche che danneggiano il DNA, spingendo le cellule in una mitosi mortale. La capacità della caffeina di riavviare l’attività di Cdc25C e Cdc2 contribuisce a scongiurare l’arresto della fase G2. A causa della sua struttura planare xantinica, si ipotizza che la caffeina formi complessi π-π con le basi azotate nel DNA, simili ai farmaci antitumorali convenzionali. Oltre a innescare l’intercalazione del DNA, un rapporto ha scoperto che la caffeina aveva due possibili ruoli: proteggere il DNA dagli agenti che danneggiano il DNA e modulare i farmaci intercalanti utilizzati nei trattamenti chemioterapici.
Studi precedenti hanno documentato che la caffeina ha un effetto modulatorio sulle cascate di segnalazione della proteina chinasi attivata da AMP (AMPK), PI3K/Akt e del bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR) nelle cellule del melanoma. Inoltre, la caffeina riduce l’espressione di diverse proteine, tra cui la proteina del retinoblastoma (Rb), la chinasi regolata da segnali extracellulari ases (ERK) 1/2, GSK3β, piruvato deidrogenasi chinasi 1 (PDK1), ciclina D1, ciclina E, c-Myc, Akt e mTOR in varie linee cellulari tumorali. In un altro studio, la caffeina aumenta l’espressione di p300 nelle cellule di glioma. È stato osservato che la caffeina riduce la fosforilazione di ERK indotta da NF-κB negli osteoclasti. Un fenomeno simile si è verificato anche nel macrofago RAW 264.7 per sopprimere i geni pro-infiammatori a seguito di infiammazione indotta da lipopolisaccaride (LPS). Inoltre, il caffè ha dimostrato attività antitumorale in vivo e sono stati condotti diversi studi sugli esseri umani per valutare la correlazione tra consumo di caffè e rischio di cancro.
L’acido clorogenico nel caffè ha dimostrato un’azione antitumorale contro le linee cellulari cancerose riducendo la sopravvivenza cellulare e sopprimendo le specie reattive dell’ossigeno (ROS). Inoltre, è stato osservato che sopprime la produzione di molecole di adesione cellulare nelle cellule endoteliali umane innescate da TNF-α16. Il cafestolo possiede un’azione anti-angiogenesi nelle cellule endoteliali della vena ombelicale umana, inibendo la proliferazione, la migrazione e la capacità di formazione di tubi delle cellule. L’acido ferulico inibisce anche l’angiogenesi tramite il targeting di FGFR1 e l’attivazione delle vie di segnalazione PI3K/Akt, limitando la proliferazione cellulare tramite arresto del ciclo cellulare e morte, oltre a ridurre l’invasione, la migrazione e la formazione di colonie. È stato dimostrato che il kahweol nei chicchi di caffè verde ha un impatto anti-angiogenico nelle membrane corioallantoidee di pesce zebra e pollo, oltre a esibire altre attività significative, tra cui arresto del ciclo cellulare, anti-angiogenesi/proliferativo e fenomeni associati.
Attualmente, numerosi farmaci citotossici sono utilizzati clinicamente per il trattamento di vari tipi di cancro, nonostante i loro effetti collaterali sostanziali, il basso tasso di guarigione e lo sviluppo di resistenza. Il caffè, grazie alla sua ampia disponibilità, al basso costo e alla compatibilità razziale, potrebbe essere promettente come importante opzione di trattamento antitumorale. È stata valutata la combinazione di costituenti del caffè (caffeina o acido clorogenico) con farmaci chemioterapici esistenti nella terapia del cancro. La combinazione di caffeina con doxorubicina ha impedito l’effetto di efflusso della doxorubicina dalle cellule tumorali e ha aumentato l’attività citotossica. Un risultato simile è stato dimostrato nell’effetto sinergico della caffeina nei tumori del sarcoma trattati con cisplatino. Altri farmaci antitumorali sono stati riassunti anche in una revisione di Ialongo et al. Sono stati riportati studi clinici sulla caffeina in diverse pubblicazioni, principalmente combinati con agenti intercalanti del DNA, tra cui cisplatino, doxorubicina e l’inibitore della tirosina chinasi dovitinib.
Il ruolo del caffè nell’indurre l’apoptosi verso le cellule tumorali
Il caffè induce l’apoptosi alterando vari componenti della risposta apoptotica. Diversi composti del caffè possono colpire diversi meccanismi di segnalazione apoptotica, come l’aumento della scissione della poli ADP ribosio polimerasi, la downregulation del pathway di segnalazione del trasduttore del segnale e attivatore della trascrizione 3 (STAT3) e la upregulation del fattore di trascrizione ciclico AMP-dipendente ATF3. È stato dimostrato che l’acido caffeico produce morte cellulare apoptotica e riduce drasticamente la segnalazione Akt nelle cellule di cancro alla prostata umane PC-3, TW2.6 e nelle linee cellulari di cancro al colon HCT 15. Inoltre, è stato proposto che riduca la sopravvivenza congenica e la morte cellulare apoptotica nelle linee cellulari SCC25, CAL27 e FaDu. Numerosi studi suggeriscono che i costituenti chimici del caffè possono possedere potenziale apoptotico. La funzione antiossidante di queste sostanze è anche influenzata dal loro ambiente. I meccanismi d’azione includono l’inibizione della generazione di ROS e dell’espressione genica pro-sopravvivenza, cambiamenti conformazionali nelle proteine pro-apoptotiche, la perdita della membrana mitocondriale che attiva le caspasi e il fattore di trascrizione Sp1.
Nonostante la sua attività nell’innescare l’apoptosi, si è poi scoperto che l’assunzione di caffeina dovrebbe essere evitata nei tumori colorettali trattati con agenti modificatori del ciclo cellulare come il paclitaxel. Ciò è stato confermato da Xu et al., che hanno descritto che la caffeina interferisce con l’effetto anticancro del farmaco antimitotico paclitaxel impedendo l’acetilazione dell’α-tubulina, che potrebbe migliorare la progressione dei tumori polmonari e cervicali. È importante notare che l’effetto della caffeina nel prevenire la citotossicità della chemioterapia può essere associato al tipo di cancro, poiché la caffeina ha migliorato l’apoptosi nelle cellule del cancro al seno indotte da paclitaxel. Tuttavia, questi rapporti suggeriscono che i pazienti che ricevono farmaci antimitotici come parte del loro regime di terapia del cancro dovrebbero evitare di consumare cibi o bevande contenenti caffeina.
Il ruolo del caffè nel processo di autofagia nelle cellule tumorali
L’autofagia è un processo di degradazione intracellulare che coinvolge la formazione di un autofagosoma a doppia membrana. Questo meccanismo facilita la rimozione di corpi di inclusione e proteine citotossiche mal ripiegate in modo più efficace dell’apoptosi. Oltre alla morte cellulare programmata, il cancro indotto dall’autofagia può anche coinvolgere i percorsi della fosfatidilinositolo 3-chinasi (PI3K) e la risposta allo stress del reticolo endoplasmatico (ER). La disregolazione in questo percorso è stata collegata allo sviluppo del cancro e alla resistenza al trattamento del cancro, con un impatto potenziale sul livello di autofagia nelle cellule tumorali. Allo stesso modo, mTOR è stato anche identificato come un mediatore dell’autofagia che contribuisce alla crescita, sopravvivenza e proliferazione cellulare. La relazione anomala tra autofagia, infiammazione e stress ossidativo può aiutare nello sviluppo di approcci farmacoterapeutici innovativi per la gestione e il trattamento del cancro. Sviluppi recenti hanno proposto che l’autofagia indotta sia un nuovo bersaglio per il trattamento del cancro.
La caffeina può sopprimere mTORC1 sia nei topi che nei modelli in vitro, promuovere la generazione di autofagosomi nelle cellule HepG2, ridurre i grassi intracellulari, migliorare la β-ossidazione e controllare l’epatosteatosi. La caffeina nel caffè ha anche mostrato effetti citoprotettivi nelle cellule cutanee trasformate, prevenendo la senescenza cellulare e sopprimendo la generazione di ROS inducendo l’autofagia mediata da SIRT3/AMPK. Nonostante il suo approccio iniziale nei tessuti normali, molti studi hanno dimostrato che indurre l’autofagia nelle cellule tumorali può essere utile per gli agenti chemioterapici nell’eliminazione delle cellule tumorali. Uno studio di Erzurumlu et al. ha dimostrato che l’aggiunta di caffeina nelle cellule tumorali al seno trattate con docetaxel ha attivato il percorso associato alla risposta proteica non ripiegata (UPR) e ha accelerato la segnalazione dell’autofagia a causa dell’aumento della proteina Beclin-1; ciò ha portato all’apoptosi nelle cellule tumorali come rilevato dall’effettore scisso caspasi-3. I derivati delle metilxantine (teofillina e caffeina) hanno attivato la segnalazione dell’autofagia tramite l’attivazione di PTEN, seguita dalla soppressione di mTOR nelle cellule tumorali gastriche. Queste scoperte aprono nuove sfide nello sviluppo della caffeina per indurre l’autofagia per avviare l’apoptosi nelle cellule tumorali, rendendo necessari ulteriori studi sperimentali e clinici.
RIFERIMENTO: https://www.mdpi.com/1420-3049/29/14/3302
